1

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

2

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 1 ml yra 25 mg bevacizumabo. Kiekviename buteliuke atitinkamai yra 100 mg/4 ml ir 400 mg/16 ml bevacizumabo. Bevacizumabas yra rekombinacinis humanizuotas monokloninis antikūnas, pagamintas pagal rekombinacinės DNR technologiją kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėse. Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. VAISTO FORMA Koncentratas infuziniam tirpalui. Skaidrus ar šiek tiek opalescuojantis, bespalvis ar rusvas skystis. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Avastin (bevacizumabas) derinant su intraveniniais 5-fluorouracilu/folio rūgštimi arba intraveniniais 5-fluorouracilu/folio rūgštimi/irinotekanu skiriama kaip pirmojo pasirinkimo vaisto pacientams, sergantiems metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, gydyti. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Avastin privalu vartoti prižiūrint priešnavikinių vaistinių preparatų vartojimo patirties turinčiam gydytojui. Rekomenduojama gydyti tol, kol esanti liga pradeda progresuoti. Rekomenduojama Avastin dozė – po 5 mg/kg kūno svorio, kuri lašinama į veną kas 14 dienų. Dėl atsiradusių nepageidaujamų reiškinių Avastin dozės mažinti nerekomenduojama. Jeigu yra indikacijų, Avastin reikia išvis arba laikinai liautis vartoti taip, kaip aprašyta 4.4 skyriuje. Pradinę Avastin dozę reikia sulašinti į veną per 90 minučių. Jeigu pirmasis lašinimas yra gerai toleruojamas, antrąją dozę galima sulašinti per 60 minučių. Jeigu 60 minučių infuzija gerai toleruojama, visas sekančias dozes galima sulašinti per 30 minučių. Pradinę Avastin dozę reikia sulašinti po chemoterapijos, visas sekančias dozes galima lašinti prieš chemoterapiją arba po jos. Vaisto į veną negalima sušvirkšti staiga arba boliuso būdu. Avastin infuzinių tirpalų negalima vartoti kartu su gliukozės tirpalais arba su jais maišyti (žr. 6.2 skyrių). Specialios pacientų grupės Vaikai ir paaugliai. Ar saugu ir efektyvu Avastin vartoti vaikams ir paaugliams, netirta. Avastin pediatrijoje nevartotinas tol, kol bus gauta papildomų duomenų (žr. 5.3 skyrių). Pagyvenę pacientai. Pagyvenusiems pacientams dozės keisti nereikia.

3

Kai susilpnėjusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, vaisto saugumas ir efektyvumas netirtas. Kai susilpnėjusi kepenų funkcija. Pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, vaisto saugumas ir efektyvumas netirtas. 4.3 Kontraindikacijos • Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. • Padidėjęs jautrumas kininio žiurkėno kiaušidžių (angl. Chinese hamster ovary, CHO) ląstelių

produktams arba kitiems rekombinaciniams žmogaus, arba humanizuotiems antikūnams. • Nėštumas (žr. 4.6 skyrių). • Avastin negalima skirti pacientams, turintiems negydytų CNS metastazių (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Skrandžio ir žarnų perforacijos (žr. 4.8 skyrių) Kai Avastin ir chemoterapiniais vaistais gydomi pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, ir jiems dar yra uždegiminis procesas pilve, gali padidėti skrandžio ir žarnų perforacijos rizika. Dėl to šiems pacientams vaisto skirtina atsargiai. Pacientams, kuriems perforavo skrandis ar žarnos, vaisto reikia išvis nebeskirti. Žaizdos gijimo komplikacijos (žr. 4.8 skyrių) Avastin gali nepalankiai veikti žaizdos gijimą. Gydyti Avastin negalima pradėti mažiausiai 28 dienas po sunkesnės operacijos arba kol operacinė žaizda visiškai užgyja. Pacientams, kuriems gydymo laikotarpiu atsiranda žaizdos gijimo komplikacijų, vaisto reikia nebeskirti tol, kol žaizda visiškai užgis. Gydymą preparatu reikia nutraukti, kai planuojama operacija. Hipertenzija (žr. 4.8 skyrių) Pastebėta, kad Avastin gydytiems pacientams dažniau buvo hipertenzija. Klinikiniai saugumo tyrimo duomenys leidžia manyti, kad hipertenzijos dažnis turbūt priklauso nuo dozės. Apie Avastin poveikį pacientams, sirgusiems nekontroliuojama hipertenzija prieš gydymo pradžią, informacijos nėra. Dėl to prieš pradedant gydyti šiuos pacientus reikia elgtis atsargiai. Paprastai gydymo laikotarpiu rekomenduojamas kraujospūdžio monitoringas. Pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, kurią reikia gydyti vaistais, rekomenduojama, kol hipertenzija taps tinkamai kontroliuojama, Avastin laikinai nebeskirti. Jeigu hipertenzijos nepavyksta kontroliuoti vaistais, gydymą preparatu reikia išvis nutraukti. Pacientams, kuriems kilo hipertenzinė krizė, gydymą reikia išvis nutraukti. Proteinurija (žr. 4.8 skyrių) Avastin gydomiems pacientams, kuriems buvo hipertenzija, gali būti didesnė proteinurijos rizika. Yra duomenų, leidžiančių manyti, kad 1 laipsnio [pagal JAV nacionalinio vėžio instituto – bendruosius toksiškumo kriterijus (NVI-BTK) 2,0 variantą] proteinurija gali būti susijusi su doze. Prieš skiriant vaisto ir gydymo juo metu rekomenduojamas proteinurijos monitoringas, atliekant šlapimo analizę. Pacientams, kuriems atsiranda 4 laipsnio proteinurija (nefrozinis sindromas), gydymą reikia nutraukti. Arterijų tromboembolizacija (žr. 4.8 skyrių) Penkių randomizuotų klinikinių bandymų metu arterinės tromboembolijos reiškinių, įskaitant smegenų kraujotakos sutrikimus (SKS), tranzitorines išemines atakas (TIA) ir miokardo infarktus (MI), dažniau pasitaikė pacientams, vartojantiems Avastin kartu su chemoterapiniais vaistais negu tiems, kurie buvo gydomi vien chemoterapiniais vaistais.

4

Pacientams, kuriems jau buvo arterinės tromboembolijos reiškinių, taip pat vyresniems nei 65 metų pacientams gydymo metu gresia didesnė tromboembolinių reiškinių rizika. Šiuos pacientus gydyti Avastin preparatu reikėtų atsargiai. Pacientams, kuriems atsirado arterinės tromboembolijos reiškinių, gydymą preparatu reikia išvis nutraukti. Kraujavimas Kraujavimo į CNS rizikos pacientams, turintiems metastazių CNS ir vartojantiems Avastin, negalima iki galo įvertinti, nes šie pacientai iš klinikinių bandymų buvo pašalinti. Todėl šiems pacientams Avastin vartoti negalima (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pacientams, sergantiems metastazavusiu gaubtinės arba tiesiosios žarnos vėžiu, gali būti padidėjusi su naviku susijusio kraujavimo rizika. Pacientams, kuriuos gydant Avastin preparatu atsiranda 3 arba 4 laipsnio kraujavimas, Avastin reikia išvis nebeskirti (žr. 4.8 skyrių). Apie Avastin saugumo pobūdį pacientams, sergantiems įgimta hemoragine diateze, įgyta koagulopatija, arba pacientams, prieš Avastin paskyrimą gaunantiems visą antikoaguliantų dozę tromboembolizacijai gydyti, informacijos nėra, nes šie pacientai nebuvo įtraukti į klinikinius bandymus. Dėl to šiems pacientams prieš skiriant vaisto reikalingas atsargumas. Tačiau atrodo, kad pacientams, kuriems gydymo metu atsirado venų trombozė, ir kurie gydyti visa varfarino doze kartu su Avastin, sunkus kraujavimas nepadažnėjo. Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN)/Kardiomiopatija (žr. 4.8 skyrių) SŠN rizikos veiksniais gali būti ankstesnė ekspozicija antraciklinui ir (arba) ankstesnė krūtinės ląstos radiacija. Šių rizikos veiksnių turintiems pacientams Avastin skirtina atsargiai. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Jokių oficialių vaisto sąveikos su kitais priešnavikiniais preparatais tyrimų neatlikta. Tačiau turimi duomenys leidžia manyti, kad bevacizumabas 5-fluorouracilo (5-FU), karboplatinos, paklitakselio ir doksorubicino farmakokinetikos kliniškai reikšmingai neveikia. Vieno tyrimo metu, pacientams vartojant vien irinotekano/5-FU/folio rūgšties (IFL), irinotekano koncentracijos buvo panašios, kaip vartojant šių vaistų kartu su bevacizumabu. Buvo tiriama pacientų pogrupio (maždaug 30 gydomųjų) SN38 − aktyvaus irinotekano metabolito− koncentracija. Kai pacientai vartojo IFL kartu su bevacizumabu, SN38 koncentracija buvo vidutiniškai 33% didesnė negu vartojant vien IFL. Dėl didelio atskirų pacientų duomenų įvairumo ir mažo bandinių skaičiaus lieka neaišku, ar padidėjusi SN38 koncentracija buvo susijusi su bevacizumabu. Kaip pranešama, gydant pacientus IFL+bevacizumabas, šiek tiek padažnėjo nepageidaujamų reakcijų – viduriavimo ir leukopenijos (žinomų irinotekano sukeliamų nepageidaujamų reakcijų) − ir reikėjo labiau sumažinti irinotekano dozę. Pacientams, kuriems bevacizumabo ir irinotekano derinys sukelia sunkų viduriavimą, leukopeniją arba neutropeniją, reikia pakeisti irinotekano dozę taip, kaip nurodyta vaistinio preparato, kuriame yra irinotekano, charakteristikų santraukoje. 4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas Avastin vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį jo poveikį dauginimosi funkcijai, įskaitant ir apsigimimus (žr. 5.3 skyrių). Kaip žinoma, IgG prasiskverbia pro placentą ir tikėtina, kad Avastin slopins vaisiaus angiogenezę. Nėštumo laikotarpiu Avastin vartoti draudžiama. Vaisingo amžiaus moterys gydymo Avastin laikotarpiu ir mažiausiai 6 mėnesius po paskutinės jo dozės privalo naudoti tinkamas kontracepcines priemones. Žindymo laikotarpis

5

Ar bevacizumabo patenka į moters pieną, nežinoma. Kadangi motinos IgG patenka į pieną ir bevacizumabas gali pažeisti kūdikio augimą bei raidą (žr. 5.3 skyrių), gydymo laikotarpiu, taip pat mažiausiai šešis mėnesius po paskutinės Avastin dozės moterys privalo kūdikio nežindyti. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Tačiau nėra jokių įrodymų, kad gydant Avastin padaugėtų nepageidaujamų reiškinių, kurie galėtų bloginti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus arba susilpnintų protinę gebą. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Bendras Avastin saugumo profilis remiasi klinikinių bandymų duomenimis, kai 1132 pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės ar tiesiosios žarnos karcinoma, vietiškai progresuojančiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, metastazavusiu krūties ir hormonams atspariu prostatos vėžiu, gydyti vien Avastin preparatu arba Avastin ir chemoterapijos deriniu. Sunkiausi nepageidaujami reiškiniai buvo: • Skrandžio ir žarnų perforacijos (žr. 4.4 skyrių). • Kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). • Arterijų tromboembolizacija (žr. 4.4 skyrių). Visų klinikinių bandymų metu dažniausi pastebėti nepageidaujami reiškiniai pacientams, vartojantiems vien Avastin arba Avastin ir chemoterapinių vaistų derinį, buvo astenija, viduriavimas, pykinimas ir kitaip tiksliai nenusakomas (kitaip nespecifikuojamas) (KTN) skausmas. Klinikinių saugumo duomenų analizės leidžia manyti, kad vartojantiems Avastin pacientams hipertenzija ir proteinurija galbūt priklauso nuo dozės. III fazės, randomizuoto, dvigubai aklo, aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu (AVF2107g tyrimas) 396 pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma gydyti IFL+placebo (1 grupė), 392 pacientai – IFL+Avastin (2 grupė) ir 109 pacientai – 5-fluorouracilu/folio rūgštimi (5-FU/FA)+Avastin (3 grupė). II fazės, randomizuoto, dvigubai aklo, aktyviai kontroliuojamo tyrimo (AVF2192g tyrimas) metu tirtas Avastin saugumas 204 pacientams, kurie sirgo metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, ir kuriems pirmojo pasirinkimo vaistas irinotekanas nebuvo optimalus. 104 šių pacientų gydyti 5-FU/FA+placebo (1 grupė) ir 100 pacientų – 5-FU/FA+Avastin (2 grupė). Remiantis šių dviejų tyrimų duomenimis, bendras supratimas apie saugumą, pateiktas 1 lentelėje toliau. 1 lentelė. Bendras supratimas apie saugumą AVF2107g ir AVF2192g tyrimų duomenimis

AVF2107g AVF2192g

IFL + placebo N=396

IFL + Avastin N=392

5-FU/FA + placebo N=104

5-FU/FA + Avastin N=100

Mirė per 60 randomizacijos dienų

4,9% 3,0% 13,5% 5,0%

Vidutinė vaisto saugumo stebėjimo trukmė (savaitėmis)

28 40 23 31

SNR1, dėl kurių ištiko mirtis 2,8% 2,6% 6,7% 4,0% NR2, dėl kurių tiriamąjį vaistą liautasi vartoti

7,1% 8,4% 11,5% 10,0%

Duomenys pagal gydymo trukmę nediferencijuoti

III ir II fazės tyrimų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma (AVF2107g, AVF2192g), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai (atsiradę dėl įvairių

6

priežasčių), palyginti su kontrolinės grupės pacientais, pastebėti ≥ 10% ir ≥ 1% - < 10% pacientų, pateikti 2 lentelėje. 2 lentelė 3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai ( atsiradę dėl įvairių priežasčių ir

pasitaikę, palyginti su kontrolinės grupės pacientais, ≥2% Avastin gydytų pacientų) pastebėti ≥10% ir ≥1% - <10% Avastin gydytų pacientų: AVF2107g ir AVF2192g tyrimai

Nepageidaujamų reiškinių dažnis Organų sistemų klasė

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 10% Širdies sutrikimai Hipertenzija

≥ 1% ir <10% Širdies sutrikimai Hipertenzija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Leukopenija Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

pažeidimai Skausmas Astenija

Skausmas Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas

Pilvo skausmas

Infekcijos ir infestacijos Sepsis Abscesas

Nervų sistemos sutrikimai Smegenų išemija

Apalpimas Kraujagyslių sutrikimai Giliųjų venų trombozė

Tromboembolizacija (arterijų)* Tromboembolizacija (arterijų)*

* Visi tromboemboliniai reiškiniai, įskaitant smegenų kraujotakos sutrikimą, miokardo infarktą, tranzitorinę išeminę ataką ir kitus arterijų tromboembolijos reiškinius. Duomenys nekoreguoti pagal skirtingą gydymo laiką

III ir II fazės tyrimų metu, kai gydyti pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma (AVF2107g, AVF2192g), visų laipsnių (atsiradę dėl įvairių priežasčių) nepageidaujami reiškiniai, kurie pasitaikė ≥ 10% ir ≥ 1% - < 10% Avastin gydytų pacientų, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, pateikti 3 lentelėje. 3 lentelė. Visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai (atsiradę dėl įvairių priežasčių ir pasitaikę,

palyginti su kontrolinės grupės pacientais, ≥ 10% Avastin gydytų pacientų grupėje), pastebėti ≥ 10% ir ≥ 1% - < 10% Avastin gydytų pacientų, palyginti su kontrolinių grupių duomenimis: AVF2107g ir AVF2192g tyrimai

Nepageidaujamų reiškinių dažnis Organų sistemų klasė

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 10% Širdies sutrikimai Hipertenzija Hipertenzija Virškinimo trakto sutrikimai Kraujavimas iš tiesiosios žarnos

Stomatitas Vidurių užkietėjimas

Stomatitas

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

pažeidimai Skausmas Astenija

Skausmas Karščiavimas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimais Anoreksija

7

Nepageidaujamų reiškinių dažnis Organų sistemų klasė

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 1% ir <10% Akies sutrikimai Akies funkcijos sutrikimai Nervų sistemos sutrikimai Skonio sutrikimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

tarpusienio sutrikimai Kraujavimas iš nosies

Dusulys Rinitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai Eksfoliacinis dermatitas

Odos spalvos pasikeitimas Sausa oda

Duomenys nediferencijuoti pagal gydymo laiką.

Toliau nurodomi nepageidaujami reiškiniai, kurie pastebėti Avastin gydytiems pacientams ir gali būti susiję su Avastin vartojimu. Skrandžio ir žarnų perforacijos (žr. 4.4 skyrių) Su Avastin vartojimu pacientams, sergantiems metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, buvo susiję sunkūs skrandžio ir žarnų perforacijos atvejai. Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems metastazavusia gaubtinės arba tiosiosios žarnos karcinoma ir gydytiems Avastin preparatu, skrandžio ir žarnų perforacijų buvo 1,4-2,0% pacientų. 0,4-1% jų mirė. Šių reiškinių pobūdis ir sunkumas buvo įvairus - nuo paprasto rentgeninio tyrimo metu matomo laisvo oro, kuris rezorbavosi be gydymo, iki gaubtinės žarnos perforacijos ir pilvo absceso bei paciento mirties. Šių atvejų bendras bruožas buvo intraabdominis uždegimas, kurį sukėlė arba skrandžio opaligė, naviko nekrozė, divertikulitas arba su chemoterapija susijęs kolitas. Žaizdų gijimas (žr. 4.4 skyrių) Kadangi Avastin gali blogai veikti žaizdos gijimą, pacientai, kuriems per pastarąsias 28 dienas atlikta didesnė operacija, nebuvo įtraukti į klinikinius tyrimus gydant metastazavusią gaubtinės arba tiosiosios žarnos karcinomą. Klinikinių tyrimų metu gydant metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma sergančius pacientus, kuriems 28-60 dienų prieš gydymo pradžią atlikta su naviku susijusi operacija, gydymo laikotarpiu, palyginti su kontrolinių grupių pacientais, pooperacinio kraujavimo ar žaizdos gijimo komplikacijų rizika nepadidėjo. Nepageidaujami reiškiniai, tapatinami su pooperacinio kraujavimo ar žaizdos gijimo komplikacija, pastebėti 10%-20% Avastin gydytų pacientų, kuriems gydymo metu atlikta didesnė operacija. Hipertenzija (žr. 4.4 skyrių) Pastebėta, kad Avastin gydytiems pacientams padažnėjo hipertenzija. Dažniausiai hipertenzija gydyta geriamaisiais antihipertenziniais vaistais, tokiais kaip angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, diuretikais ir kalcio kanalų blokatoriais. Dėl hipertenzijos retai prireikė nutraukti gydymą (0,7% visų Avastin gydytų pacientų) arba pacientą guldyti į ligoninę; vienam pacientui (0,1%) atsirado hipertenzinė encefalopatija. Su Avastin vartojimu susijusios hipertenzijos rizika nekoreliavo su pacientų pradine būkle, sergama liga ar kartu taikomu gydymu. Klinikinių tyrimų metu bet kokio laipsnio hipertenzija atsirado 22,4%-32,0% Avastin gydytų pacientų, sirgusių metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma. 3 laipsnio hipertenzija (kurią reikėjo gydyti geriamaisiais antihipertenziniais vaistais) buvo 11,0%-16,0% Avastin gydytų pacientų. Apie hipertenzinę krizę (4 laipsnio hipertenziją) pranešimų nebuvo. 24 gydymo savaitę vidutinis gydytų pacientų kraujospūdžio (KS) pokytis, palyginti su pradiniu, buvo: diastolinio KS - nuo +4,1 iki +5,4 mmHg ir sistolinio KS - nuo +5,5 iki +8,4 mmHg.

8

Proteinurija (žr.4.4 skyrių) Proteinurija, kaip nepageidaujamas reiškinys, pastebėta 23,3% visų Avastin gydytų pacientų. Jos sunkumas svyravo nuo kliniškai besimptomės, trumpalaikės proteinurijos, kai buvo tik baltymų pėdsakų, iki nefrozinio sindromo; dažniausiai buvo 1 laipsnio proteinurija. Klinikinių bandymų metu pastebėta proteinurija nebuvo susijusi su sutrikusia inkstų funkcija ir dėl jos retai prireikė ilgam nutraukti gydymą. Pranešta, kad klinikinių bandymų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, proteinurija, kaip nepageidaujamas reiškinys, nustatyta 21,7%-38,0% Avastin gydytų pacientų. Apie 4 laipsnio proteinuriją pranešimų nebuvo. Hemoragija (žr. 4,4 skyrių) Iš viso, 3 ir 4 laipsnio (pagal NVI-BTK) kraujavimo reiškinių pastebėta 4,0% visų Avastin gydytų pacientų. Klinikinių bandymų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, ryškaus skirtumo tarp 3 ir 4 laipsnio kraujavimo reiškinių Avastin gydytiems pacientams (3,1%-5,1%) ir kontrolinių grupių pacientams (2,5-2,9%) nebuvo. Kraujavimas, kuris pastebėtas klinikinių tyrimų metu, daugiausia buvo susijęs su naviku (žr. toliau), taip pat pasitaikė menkų mukokutaninių hemoragijų. Su naviku susijusi hemoragija pastebėta I ir II fazės tyrimų metu. Sunkus kraujavimas nustatytas 9% (6% mirtinas) vartojusiems Avastin pacientams, sirgusiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu. Kraujavimas atsirado staiga kaip stipresnis arba labai gausus atsikosėjimas krauju tiems pacientams, kuriems buvo histologiškai pakitusių - žvyninių suragėjusių ląstelių ir (arba) navikų krūtinės centre, labai arti didesnių kraujagyslių. Keliais atvejais prieš kraujavimą susidarė kaverna ir (arba) buvo naviko nekrozė. Su naviku susijusi hemoragija taip pat retkarčiais pastebėta, kai buvo kitų tipų ir kitos vietos navikų, įskaitant kraujavimą centrinėje nervų sistemoje (CNS), kai pacientai sirgo hepatoma ir turėjo nediagnozuotų CNS metastazių (žr. 4.3 skyrių), taip pat nuolat lėtai kraujavo iš šlaunies nekrozuojančios sarkomos. Klinikinių bandymų metu, kai gydyti pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, su naviku susijusių hemoraginių reiškinių pastebėta 1%-3% Avastin gydytų pacientų. Papildomai paskyrus Avastin, 3 arba 4 laipsnio hemoraginių reiškinių dažnis ar sunkumas reikšmingai nepadidėjo. Per visus klinikinius bandymus mukokutaninė hemoragija pastebėta 20%-40% Avastin gydytų pacientų. Dažniausiai tai buvo 1 laipsnio (pagal NVI-BTK) kraujavimas iš nosies, kuris truko mažiau nei 5 minutes, nustojo negydomas ir dėl jo nereikėjo kaip nors keisti gydymo režimo. Klinikinių bandymų metu, kai gydyti metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma sergantys pacientai, kraujavimas iš nosies nustatytas 22,0%-34,3% Avastin gydytų pacientų. Nedidelė mukokutaninė hemoragija iš kitų vietų, pvz., dantenų, makšties, pasitaikė rečiau. Tromboembolizacija (žr. 4.4 skyrių) Klinikinių bandymų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, bendras tromboembolinių reiškinių dažnis vartojantiems Avastin (18,0%-19,4%) ir kontrolinės grupės pacientams (16,2%-18,3%) buvo panašus. Arterijų tromboembolizacija Klinikinių tyrimų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, arterijų tromboembolinių reiškinių, įskaitant SKS, MI, TIA, palyginti su kontrolinių grupių (1,3%-4,8%), Avastin gydytiems pacientams atsirado dažniau (3,3%-10,0%). Penkių randomizuotų bandymų metu, įskaitant pacientų, sergančių metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos, gydymo bandymus (N=1745), arterijų tromboembolinių reiškinių, tarp jų SKS, MI, TIA ir kitų tromboembolijų atsirado 4,5% (45/1004) Avastin kartu su chemoterapiniais vaistais gydytų pacientų, ir 2,0% (15/741) vien chemoterapiniais vaistais gydytų pacientų. 0,8% (8/1004) pacientų, gydytų Avastin ir

9

chemoterapinių vaistų deriniu, nuo arterijų tromboembolinių sutrikimų mirė. Pranešama, kad gydant vien chemoterapiniais vaistais, nuo arterijų tromboembolinių reiškinių mirė 0,4% (3/741) pacientų. SKS (įskaitant TIA) atsirado 2,2% pacientų, gydytų Avastin ir chemoterapijos deriniu, ir 0.5% pacientų, kuriems taikyta vien chemoterapija. MI ištiko 1,9% pacientų, gydytų Avastin ir chemoterapijos deriniu, ir 1,1% pacientų, kuriems taikyta vien chemoterapija. Venų tromboembolizacija Klinikinių bandymų metu, kai gydyti pacientai, sergantys metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, venų tromboembolijų, įskaitant giliųjų venų trombozę, plaučių emboliją ir tromboflebitą, pasitaikė 9,0%-16,6% Avastin gydytų pacientų, palyginti su 13,5%-15,2% kontrolinių grupių pacientų. Negalima nustatyti, ar šie reiškiniai susiję su pacientų vėžiu, jų citoksine chemoterapija, Avastin ar kitais rizikos veiksniais. Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN)/Kardiomiopatija III fazės, kontroliuojamų klinikinių bandymų metu gydant krūties vėžį, SŠN/kardiopiopatija atsirado 3% Avastin gydytų pacientų ir 1% kontrolinės grupės pacientų. Šie reiškiniai buvo įvairaus sunkumo - nuo nesukeliančios simptomų sumažėjusios kairiojo skilvelio išstumimo frakcijos iki simptominio SŠN, dėl kurio pacientus reikėjo hospitalizuoti ir gydyti. Visi Avastin gydyti pacientai anksčiau buvo gydyti antraciklinais (doksorubicino kumuliacinė dozė buvo 240 - 360 mg/m2). Daugeliui šių pacientų anksčiau taip pat taikyta kairiosios krūtinės dalies radioterapija. Paskyrus atitinkamą gydymą vaistais, daugumai šių pacientų simptomai ir (arba) kairiojo skilvelio funkcija pagerėjo. Apie pacientus, kurie prieš gydymo pradžią sirgo SŠN (pagal NYHA II-IV), informacijos nėra, nes šie pacientai iš tyrimų buvo pašalinti. Avastin preparatu gydytiems pacientams, sergantiems metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma, SŠN nepadažnėjo. Pagyvenę pacientai 5 randomizuotų klinikinių bandymų duomenys parodė, kad vyresniems nei 65 metų pacientams su Avastin vartojimu buvo susijusi padidėjusi arterijų tromboembolijų rizika, įskaitant smegenų kraujotakos sutrikimus (SKS), tranzitorines išemines atakas (TIA) ir miokardo infarktus (MI) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius, Tromboembolizacija). Vyresniems pacientams (> 65 metų), palyginti su ≤ 65 metų pacientais, gydant jų metastazavusią gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomą Avastin preparatu, su Avastin susijusių nepageidaujamų reiškinių, įskaitant skrandžio ir žarnų perforaciją, žaizdos gijimo komplikacijas, hipertenziją, proteinuriją, hemoragiją ir stazinį širdies nepakankamumą/kardiomiopatiją, nepadažnėjo. III fazės tyrimų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma (AVF2107g tyrimas), 114 iš 392 pacientų, vartojusių Avastin, buvo vyresni nei 65 metų. Tik 3 ir 4 laipsnio leukopenija atsirado ≥ 5% dažniau vyresniems (> 65 metų) pacientams nei tiems pacientams, kurių amžius buvo ≤ 65 metai. II fazės tyrimų metu gydant pacientus, sergančius metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma (AVF2192g tyrimas), dauguma (83%) Avastin gydytų pacientų buvo vyresni negu 65 metų. Šio tyrimo duomenimis, bendras Avastin saugumo profilis buvo panašus kaip bendras saugumo profilis, pastebėtas AVF2107g tyrimo metu. Laboratorinių tyrimų rodmenų nukrypimai nuo normos Su Avastin vartojimu gali būti susijęs sumažėjęs neutrofilų skaičius, sumažėjęs leukocitų skaičius ir baltymo skyrimasis su šlapimu. Visų klinikinių bandymų metu dažniausiai pastebėti 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų rodmenų nukrypimai nuo normos, gydant Avastin preparatu pacientus, buvo sumažėjęs neutrofilų ir leukocitų skaičius. 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų rodmenų nukrypimai nuo normos, pasitaikę ≥ 5% Avastin ir chemoterapija ar vien Avastin gydytų pacientų bet kurių tyrimų metu - tai sumažėjęs neutrofilų skaičius, sumažėjęs leukocitų skaičius, baltymas šlapime, sumažėjusi kalio koncentracija kraujyje, sumažėjusi fosforo koncentracija kraujyje, padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje ir padidėjęs kraujo šarminės fosfatazės aktyvumas.

10

Dažniau pasitaikantis sumažėjęs neutrofilų ir leukocitų skaičius, kai vartota IFL+Avastin, galbūt koreliuoja su padidėjusia SN38 - aktyvaus irinotekano metabolito - koncentracija (žr. 4.5 skyrių). 4.9 Perdozavimas Keliems pacientams su didžiausia bandyta žmonėms doze (20 mg/kg kūno svorio į veną) buvo susijusi sunki migrena. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė - priešnavikiniai vaistai, monokloninis antikūnas, ATC kodas - L01X C07 Veikimo mechanizmas Bevacizumabas jungiasi prie kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF) ir tuo būdu slopina KEAF jungimąsi prie jo receptorių - Flt-1 (KEAFR-1) ir KDR (KEAFR-2), - esančių ant endotelio ląstelių paviršiaus. Neutralizuodamas KEAF biologinį aktyvumą, jis sumažina navikų vaskuliarizaciją, tuo pačiu slopina naviko augimą. Farmakodinaminis poveikis Davus bevacizumabo arba jo pirmtako - pelių antikūno prieš ksenotransplantuotus beplaukėms pelėms vėžio modelius, išryškėjo žymus jų priešnavikinis poveikis žmogaus vėžiui, įskaitant gaubtinės žarnos, krūties, kasos ir prostatos vėžį. Buvo slopinamas metastatinis vėžio progresavimas ir sumažėjo smulkiųjų kraujagyslių pralaidumas. Klinikinis efektyvumas Rekomenduojamos dozės (po 5 mg/kg kūno svorio kas dvi savaites) saugumas ir efektyvumas sergantiesiems metastazavusia gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinoma buvo tiriamas trijų randomizuotų, aktyviai kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kai vaisto vartota kartu su fluoropirimidino grupės pirmojo pasirinkimo chemoterapiniais vaistais. Avastin buvo vartojama derinant su dviem chemoterapijos režimais: ● AVF2107g: 4 savaites kartą per savaitę irinotekano/ boliuso būdu ir 5-fluorouracilo /folio

rūgšties (IFL) 6 savaičių ciklais (Saltz režimas); ● AVF0780g: boliuso būdu 5-fluorouracilo/folio rūgšties (5-FU/FA) deriniu, iš viso 6 savaites 8

savaičių ciklais (Roswell Park režimas); ● AVF2192g: kartu su boliuso būdu 5-FU/FA 6 savaites 8 savaičių ciklais (Roswell Park režimas)

pacientams, kuriems pirmaeilis gydymas irinotekanu nebuvo optimalus. Visų trijų bandymų metu įvertintas Avastin po 5 mg/kg kūno svorio kas dvi savaites poveikis ir į tyrimus įtraukti tie pacientai, kurių metastazavusi gaubtinės tiesiosios žarnos karcinoma anksčiau negydyta. Avastin derinant su IFL chemoterapija pirmaeiliam gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusios karcinomos gydymui (AVF2107g). Tai buvo III fazės randomizuotas, dvigubai aklas, aktyviai kontroliuojamas klinikinis bandymas, siekiant įvertinti Avastin ir IFL derinį, kaip pirmaeilę gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusios karcinomos gydymo priemonę. Aštuoni šimtai trylika pacientų buvo randomizuoti į gydomus IFL+placebo (1 grupė) arba IFL+Avastin (po 5 mg/kg kas dvi savaites, 2 grupė) (žr. 4 lentelę). Trečia 110 pacientų grupė buvo gydoma boliuso būdu 5-FU/FA+Avastin (3 grupė). Kai tik Avastin ir IFL derinio saugumas buvo nustatytas ir vertinamas kaip priimtinas, atranka į 3 grupę, kaip į anksčiau specifikuotą, buvo nutraukta. Visais atvejais gydymas buvo tęsiamas tol, kol liga neprogresavo. Bendras vidutinis pacientų amžius buvo 59,4 metų; 56,6% pacientų pagal ECOG skalę įvertinta 0, 43% įvertinta 1 ir 0,4% − 2. 15,5% pacientų anksčiau taikyta radioterapija ir 28,4% − chemoterapija. 4 lentelė. Gydymo režimai AVF2107g tyrimo metu

11

Gydymas Pradinė dozė Skyrimo planas

Irinotekanas 125 mg/m2 įv.*

5-fluorouracilas 500 mg/m2 įv.

Folio rūgštis 20 mg/m2 įv.

Skiriama kartą per savaitę 4 savaites, kas 6 savaites

1 grupė

Placebo Įv. Kas 2 savaites

Irinotekanas 125 mg/m2 įv.

5-fluorouracilas 500 mg/m2 įv.

Folio rūgštis 20 mg/m2 įv.

Skiriama kartą per savaitę 4 savaites, kas 6 savaites

2 grupė

Avastin 5 mg/kg įv. Kas 2 savaites

5-fluorouracilas 500 mg/m2 įv.

Folio rūgštis 500 mg/m2 įv.

Skiriama kartą per savaitę 6 savaites, kas 8 savaites

3 grupė

Avastin 5 mg/kg įv. Kas 2 savaites

5-fluorouracilas: boliuso būdu į veną tuoj pat po folio rūgšties

Folio rūgštis: boliuso būdu (per 1-2 minutes) tuoj pat po kiekvienos irinotekano dozės.

*įv. = į veną Šio bandymo metu pirminis efektyvumo kintamas rodmuo buvo išgyvenamumo trukmė. Derinant Avastin su IFL, statistiškai reikšmingai padidėjo bendra išgyvenamumo trukmė (žr. 5 lentelę). Klinikinė nauda, nustatyta remiantis bendro išgyvenamumo duomenimis, buvo matoma visų anksčiau specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant ir tuos, kurie suskirstyti į pogrupius pagal amžių, lytį, ligos sunkumą, pirminio naviko vietą, pažeistų organų skaičių ir metastazavusios ligos trukmę. Avastin ir IFL chemoterapijos derinio efektyvumo rezultatai pateikti 5 lentelėje. 5 lentelė. AVF2107g tyrimo metu nustatyti efektyvumo rezultatai

AVF2107g

1 grupė IFL + placebo

2 grupė IFL + Avastina

Pacientų skaičius 411 402

Bendras išgyvenamumas

Vidutinis laikas (mėnesiais) 15,6 20,3

95% patikimumo intervalas 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18

Rizikos santykisb 0,660

p reikšmė 0,00004

Išgyvenamumas iki ligos progresavimo

Vidutinis laikas (mėnesiais) 6,2 10,6

Rizikos santykis 0,54

p reikšmė < 0,0001

Bendras reakcijos dažnis

Dažnis (procentais) 34,8 44,8

95% PI 30,2−39,6 39,9−49,8

p reikšmė 0,0036

Reakcijos trukmė

Vidutinis laikas (mėnesiais) 7,1 10,4

25-75 procentilės (mėnesiais) 4,7−11,8 6,7−15,0 a 5 mg/kg kas 2 savaites

12

AVF2107g

1 grupė IFL + placebo

2 grupė IFL + Avastina

b palyginti su kontroline grupe Tarp 110 pacientų, randomizuotų į 3 grupę (5-FU/FA+Avastin), vidutinis bendras išgyvenamumas buvo 18,3 mėnesių, vidutinis išgyvenamumas iki ligos progresavimo – 8,8 mėnesio, bendras reakcijos dažnis - 39% ir vidutinė reakcijos trukmė – 8,5 mėnesio. Avastin derinant su 5-FU/FA chemoterapija pirmaeiliam gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusios karcinomos gydymui tų pacientų, kuriuos pirmiausiai gydyti irinotekanu nebuvo optimalu (AVF2192g). Tai buvo II fazės randomizuotas, dvigubai aklas, aktyviai kontroliuojamas klinikinis bandymas, siekiant įvertinti Avastin ir 5-FU/FA derinio efektyvumą ir saugumą, kai šis derinys, vartojamas kaip pirmojo pasirinkimo priemonė metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti tų pacientų, kuriuos pirmiausiai gydyti irinotekanu, nebuvo optimalu. Šie pacientai buvo arba jautresni irinotekano toksiniam poveikiui (≥65 metų, ankstesnė dubens ir pilvo organų radioterapija), arba mažiau tikėtasi, kad gydymas irinotekanu duos naudos (PS≥1, pradinė albumino koncentracija <3,5 g/dl), todėl juo nebuvo gydomi. Šimtas penki pacientai buvo randomizuoti į gydomų 5-FU/FA+placebo grupę ir 104 pacientai į gydomų 5-FU/FA+Avastin (po 5 mg/kg kas 2 savaites) grupę. Gydymas visais režimais truko tol, kol liga pradėjo progresuoti. Bendras pacientų amžiaus vidurkis buvo 71 metai; 28,2% pacientų pagal ECOG skalę įvertinta 0, 65,1% įvertinta 1 ir 6,7% įvertinta 2. Papildžius 5-FU/FA chemoterapiją Avastin preparatu (po 5 mg/kg kas dvi savaites), palyginti su vien 5-FU/FA chemoterapija, dažniau gauta objektyvi reakcija, reikšmingai pailgėjo išgyvenamumas iki ligos progresavimo ir pastebėta tendencija išgyventi ilgiau (žr. 6 lentelę). Šie efektyvumo duomenys derinosi su AVF2107g ir AVF0780g tyrimų metu pastebėtais rezultatais. Avastin derinant su 5-FU/FA chemoterapija pirmaeiliam gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusios karcinomos gydymui (AVF0780g). Tai buvo II fazės randomizuotas, aktyviai kontroliuojamas, atviras klinikinis bandymas, tyrinėjantis Avastin ir 5-FU/FA derinio, kaip pirmojo pasirinkimo priemonės poveikį, gydant metastazavusį kolorektinį vėžį. Vidutinis pacientų amžius buvo 64 metai. 19% pacientų anksčiau taikyta chemoterapija ir 14% - radioterapija. Septyniasdešimt vienas pacientas randomizuotas į numatomus gydyti boliuso būdu 5-FU/FA arba 5-FU/FA+Avastin (po 5 mg/kg kas 2 savaites). Trečios grupės 33 pacientai gydyti boliuso būdu 5-FU/FA+Avastin (po 10 mg/kg kas 2 savaites). Pacientai buvo gydyti tol, kol liga pradėjo progresuoti. Pirminiai bandymo tikslai buvo nustatyti objektyvios reakcijos dažnį ir išgyvenamumą iki ligos progresavimo. Papildžius 5-FU/FA chemoterapiją Avastin preparatu (po 5 mg/kg kas dvi savaites), palyginti su vien 5-FU/FA chemoterapija, dažniau buvo objektyvi reakcija, pailgėjo išgyvenamumas iki ligos progresavimo ir pastebėta ilgiau trunkančio išgyvenamumo tendencija (žr. 6 lentelę). Šie efektyvumo duomenys sutampa su AVF2107g tyrimo rezultatais. AVF0780g ir AVF2192g tyrimų, tyrinėjančių Avastin ir FU/FA chemoterapijos derinio efektyvumą, duomenys susumuoti 6 lentelėje. 6 lentelė. AVF0780g ir AVF2192g tyrimų metu nustatyti efektyvumo rezultatai

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Pacientų skaičius 36 35 33 105 104

Bendras išgyvenamumas

Vidutinis laikas (mėnesiais) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6

95% patikimumo intervalas 10,35 - 16,95 13,63 – 19,32

Rizikos santykisc - 0,52 1,01 0,79

p reikšmė 0,073 0,978 0,16

13

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Išgyvenamumas iki ligos progresavimo

Vidutinis laikas (mėnesiais) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Rizikos santykis 0,44 0,69 0,5

p reikšmė - 0,0049 0,217 0,0002

Bendras reakcijos dažnis

Dažnis (procentais) 16,7 40,0 24,2 15,2 26

95% PI 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6

p reikšmė 0,029 0,43 0,055

Reakcijos trukmė

Vidutinis laikas (mėnesiais) NR 9,3 5,0 6,8 9,2

25-75 percentilės (mėnesiais) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg kas 2 savaites b 10 mg/kg kas 2 savaites c palyginti su kontroline grupe NR = nenustatoma 5.2 Farmakokinetinės savybės Bevacizumabo farmakokinetikos duomenys gauti aštuonių klinikinių tyrimų metu, gydant nemieliogeniniais navikais sergančius pacientus. Visų klinikinių bandymų metu bevacizumabo lašinta į veną. Infuzijos greitis priklausė nuo toleravimo; pradinė dozė sulašinta per 90 minučių. Kai bevacizumabo dozė kito nuo 1 iki 10 mg/kg, jo farmakokinetika buvo tiesinės priklausomybės. Absorbcija Duomenys neaktualūs. Pasiskirstymas Remiantis populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis, kai 491 žmogus vartojo Avastin nuo 1 iki 20 mg/kg dozes kas savaitę, kas 2 savaites arba kas 3 savaites, centrinis pasiskirstymo tūris (Vc) buvo 2,92 l. Duomenys taip pat parodė, kad po koregavimo pagal kūno svorį, vyrų Vc buvo didesnis (+22%) nei moterų. Metabolizmas Bevacizumabo metabolizmo vertinimas, sušvirkštus triušiams į veną vienkartinę 125I-bevacizumabo dozę, parodė, kad jo apykaitos pobūdis panašus į tikėtiną gamtinio IgG molekulės, kuri nesijungia prie KEAF, metabolizmą. Eliminacija Bevacizumabo klirensas buvo 0,231 l per dieną. Centrinio pasiskirstymo tūris (Vc) ir klirensas derinasi su pradiniu pusinės eliminacijos periodu – 1,4 dienos - ir galutiniu pusinės eliminacijos periodu - apie 20 dienų. Šis pusinės eliminacijos periodas atitinka galutinį žmogaus endogeninio IgG pusinės eliminacijos periodą, kuris yra nuo 18 iki 23 dienų. Kai pacientų albumino koncentracija maža (≤29 g/l) ir šarminės fosfatazės aktyvumas didelis (≥484 V/l) (abu rodo ligos sunkumą), bevacizumabo klirensas buvo apytikriai 20% didesnis negu pacientų, kurių laboratorinių tyrimų rodmenys buvo vidutiniai. Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme Farmakokinetika šių grupių pacientų organizme buvo analizuojama, siekiant įvertinti demografinių charakteristikų poveikį. Rezultatai parodė, kad reikšmingų bevacizumabo farmakokinetikos skirtumų, priklausančių nuo amžiaus, nebuvo.

14

Vaikai ir paaugliai. Bevacizumabo farmakokinetika pacientų vaikų organizme netirta. Kai susilpnėjusi inkstų funkcija. Bevacizumabo farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme netirta. Kai susilpnėjusi kepenų funkcija. Bevacizumabo farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, organizme netirta. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Atliekant iki 26 savaičių trukusius tyrimus su cynomolgus beždžionėmis nustatyta fizinė displazija jauniems gyvūnams, turintiems atvirų augančių plokštelių, kai vidutinė bevacizumabo koncentracija serume buvo mažesnė negu numatoma vidutinė gydomoji koncentracija žmogaus serume. Duodant bevacizumabo triušiams nustatyta, kad mažesnės negu rekomenduojamos vartoti klinikoje jo dozės slopina žaizdos gijimą. Nustatyta, kad poveikis žaizdos gijimui nebevartojant vaisto visiškai išnyksta. Bevacizumabo mutageninis ir kancerogeninis poveikis netirtas. Specifinių tyrimų su gyvūnais, siekiant įvertinti bevacizumabo poveikį dauginimosi funkcijai, neatlikta. Tačiau galima laukti nepageidaujamo poveikio patelių vaisingumui, nes kartotinių dozių toksiškumo gyvūnams tyrimai parodė, kad buvo slopinamas kiaušidžių folikulų subrendimas, sumažėjo geltonųjų kūnelių skaičius arba išvis jų nebuvo ir su tuo siejosi sumažėjęs kiaušidžių bei gimdos svoris, taip pat sumažėjęs mėnesinių ciklų skaičius. Nustatyta, kad duodant bevacizumabo triušiams, jis buvo embriotoksiškas ir teratogeniškas. Pastebėta, kad sumažėjo vaikingos patelės ir vaisiaus kūno svoris, padidėjo vaisiaus rezorbcijų skaičius, dažniau atsirado specifinių vaisiaus stambiųjų bei skeleto kaulų apsigimimų. Nepageidaujamų pasekmių vaisiui pastebėta nuo visų tirtų dozių; duodant mažiausią šių dozių, vidutinė vaisto koncentracija serume buvo maždaug 3 kartus didesnė negu žmonių, kurie vartoja Avastin po 5 mg/kg kas 2 savaites, serume. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Trehalozės dihidratas Natrio fosfatas Polisorbatas 20 Injekcinis vanduo 6.2 Nesuderinamumas Praskiedus gliukozės tirpalais (5%), pastebėtas nuo koncentracijos priklausomas bevacizumabo degradavimas. 6.3 Tinkamumo laikas 2 metai. Nustatyta, kad praskiestas 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalu vaistas, laikomas nuo 2°C iki 30°C temperatūroje, chemiškai ir fiziškai patvarus bei tinkamas vartoti išlieka 48 valandas. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti tuoj pat. Jeigu paruoštas vaistas tuoj pat nesuvartojamas, už tolesnį jo laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas, bet paprastai turėtų būti laikoma ne ilgiau negu 24 valandas 2°C - 8°C temperatūroje, nebent skiedžiama esant kontroliuojamoms ir patikrintoms aseptinėms sąlygoms. 6.4 Specialios laikymo sąlygos

15

Laikyti šaldytuve (2°C - 8°C temperatūroje). Negalima užšaldyti Laikyti buteliuką išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 6.5 Pakuotė ir jos turinys Vienkartinio vartojimo (I tipo stiklo), užkimšti butilkaučiuko kamščiais buteliukai, kuriuose yra po 100 mg bevacizumabo/4 ml koncentrato infuziniam tirpalui. Vienkartinio vartojimo (I tipo stiklo), užkimšti butilkaučiuko kamščiais buteliukai, kuriuose yra po 400 mg bevacizumabo/16 ml koncentrato infuziniam tirpalui. Pakuotėje yra 1 buteliukas, kuriame yra 4 ml koncentrato. Pakuotėje yra 1 buteliukas, kuriame yra 16 ml koncentrato. 6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija Avastin preparate nėra jokių antimikrobinių konservantų; dėl to privalu elgtis atsargiai, kad būtų garantuotas paruošto tirpalo sterilumas. Avastin vartojimui turi paruošti sveikatos apsaugos specialistas, naudodamas aseptinę techniką. Iš buteliuko ištraukiama reikiamas bevacizumabo kiekis, kad jo dozė būtų 5 mg/kg kūno svorio, ir praskiedžiama 9 mg/ml (0,9%) injekcinio natrio chlorido tirpalo iki 100 ml. Kadangi preparate nėra konservantų, buteliuke likęs nesuvartotas vaistas sunaikinamas. Parenteraliai vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar juose nėra matomų dalelių, ar nepakitusi jų spalva. Nesuderinamumo tarp Avastin ir polivinilchlorido ar poliolefino maišelių, taip pat lašinimo sistemų nepastebėta. 7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS Roche Registration Limited 40 Brodwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Jungtinė Karalystė 8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS 9. PIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

16

II PRIEDAS A. BIOLOGINĖS VEIKLIOSIOS MEDŽIAGOS GAMINTOJAS

IR LEIDIMO GAMINTI TURĖTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJOS IŠLEIDIMĄ

B. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO SĄLYGOS

17

A. BIOLOGINĖS VEIKLIOSIOS MEDŽIAGOS GAMINTOJAS IR LEIDIMO GAMINTI TURĖTOJAS, ATSAKINGAS UŽ SERIJOS IŠLEIDIMĄ

Biologinės veikliosios medžiagos gamintojo pavadinimas ir adresas Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 JAV Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 JAV Gamintojo, atsakingo už serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Vokietija B. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO SĄLYGOS • TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, TAIKOMI

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJUI Receptinis vaistinis preparatas, kurio išrašymas ribojamas (žr. I priedo “Preparato charakteristikų santrauka“ 4.2 skyrių). • KITOS SĄLYGOS Šio registravimo liudijimo turėtojas privalo informuoti Europos komisiją apie vaistinio preparato, registruoto šiuo sprendimu, rinkodaros planus.

18

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR INFORMACINIS LAPELIS

19

A. ŽENKLINIMAS

20

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS (JEI JOS NĖRA – VIDINĖS) PAKUOTĖS DĖŽUTĖ 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Bevacizumabas 2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS Kiekviename buteliuke yra 100 mg bevacizumabo. 3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS Trehalozės dihidratas, natrio fosfatas, polisorbatas 20, injekcinis vanduo. 4. VAISTO FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE Koncentratas infuziniam tirpalui 100 mg 1 buteliuke yra 4 ml koncentrato 5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS Praskiedus vartoti į veną Prieš vartojant perskaityti įdėtą informacinį lapelį 6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, JOG VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI

VAIKAMS NEPASIEKIAMOJE IR NEPASTEBIMOJE VIETOJE Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje 7. KITAS SPECIALUS ĮSPĖJIMAS (JEI REIKIA) Šiame vaistiniame preparate nėra jokių konservantų 8. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki (MMMM/mm) 9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti šaldytuve (2°C - 8°C temperatūroje). Negalima užšaldyti Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos

21

10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS, BŪTINOS NAIKINANT VAISTINIO

PREPARATO LIKUČIUS ARBA ATLIEKAS (JEI REIKIA) 11. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS Roche Registration Limited 40 Brodwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Jungtinė Karalystė 12. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS EU/0/00/000/000 13. GAMINTOJO SUTEIKTAS SERIJOS NUMERIS Serija (numeris) 14. ĮSIGIJIMO TVARKA Receptinis vaistinis preparatas 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA

22

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ BUTELIUKAS 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS IR VARTOJIMO BŪDAS Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui 2. VARTOJIMO METODAS Praskiedus vartoti į veną 3. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki (MMMM/mm) 4. SERIJOS NUMERIS Serija (numeris) 5. KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI) Bevacizumabas, 100 mg, 4 ml

23

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS (JEI JOS NĖRA – VIDINĖS) PAKUOTĖS DĖŽUTĖ 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Bevacizumabas 2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS Kiekviename buteliuke yra 400 mg bevacizumabo. 3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS α,α-trehalozės dihidratas, natrio fosfatas, polisorbatas, injekcinis vanduo. 4. VAISTO FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE Koncentratas infuziniam tirpalui 400 mg 1 buteliuke yra 16 ml koncentrato 5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS Praskiedus vartoti į veną Prieš vartojant perskaityti įdėtą informacinį lapelį 6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, JOG VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI

VAIKAMS NEPASIEKIAMOJE IR NEPASTEBIMOJE VIETOJE Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje 7. KITAS SPECIALUS ĮSPĖJIMAS (JEI REIKIA) Šiame vaistiniame preparate nėra jokių konservantų 8. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki (MMMM/mm) 9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti šaldytuve (2°C - 8°C temperatūroje). Negalima užšaldyti Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos

24

10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS, BŪTINOS NAIKINANT VAISTINIO PREPARATO LIKUČIUS ARBA ATLIEKAS (JEI REIKIA)

11. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS Roche Registration Limited 40 Brodwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Jungtinė Karalystė 12. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS EU/0/00/000/000 13. GAMINTOJO SUTEIKTAS SERIJOS NUMERIS Serija (numeris) 14. ĮSIGIJIMO TVARKA Receptinis vaistinis preparatas 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA

25

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ BUTELIUKAS 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS IR VARTOJIMO BŪDAS Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui 2. VARTOJIMO METODAS Praskiedus vartoti į veną 3. TINKAMUMO LAIKAS Tinka iki (MMMM/mm) 4. SERIJOS NUMERIS Serija (numeris) 5. KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI) Bevacizumabas, 400 mg, 16 ml

26

B. INFORMACINIS LAPELIS

27

INFORMACINIS LAPELIS Prieš pradėdami vartoti šį vaistą, atidžiai perskaitykite visą informacinį lapelį. - Neišmeskite lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. - Šis vaistas skirtas Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Preparatas gali jiems

pakenkti net tokiu atveju, jeigu jų ligos simptomai yra tokie patys kaip Jūsų. Lapelio turinys 1. Kas yra Avastin ir nuo ko jis vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant Avastin 3. Kaip vartoti Avastin 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Avastin laikymo sąlygos 6. Kita informacija Avastin 25 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui bevacizumabas - Veiklioji medžiaga yra bevacizumabas. Kiekviename buteliuke yra 100 mg bevacizumabo/4 ml

arba 400 ml bevacizumabo/16 ml. - Pagalbinės medžiagos yra trehalozės dihidratas, natrio fosfatas, polisorbatas 20 ir injekcinis

vanduo. Registravimo liudijimo turėtojas: Roche Registration Limited, 40 Brodwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Jungtinė Karalystė. Gamintojas: Hoffman-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Vokietija. 1. KAS YRA AVASTIN IR NUO KO JIS VARTOJAMAS Avastin vartojamas pacientams, sergantiems progresuojančiu storosios žarnos, t.y. gaubtinės arba tiesiosios žarnos, vėžiu, gydyti. Šis vaistas bus vartojamas kartu su chemoterapiniais vaistais – 5-fluorouracilu ir folio rūgštimi. Taip pat kartu gali būti vartojamas chemoterapinis vaistas irinotekanas. Veiklioji Avastin medžiaga yra bevacizumabas, kuris yra humanizuotas monokloninis antikūnas. Monokloniniai antikūnai – tai baltymai, kurie specifiškai atpažįsta kitus unikalius organizmo baltymus ir prie jų prisijungia. Bevacizumabas išskirtinai jungiasi tik prie baltymo, vadinamojo žmogaus kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF), esančio ant vidinio kraujagyslių ir limfagyslių paviršiaus. KEAF skatina kraujagysles įaugti į naviko vidų – per šias kraujagysles į naviką patenka mitybinių medžiagų ir deguonies. Kai tik bevacizumabas prisijungia prie KEAF, jis trukdo KEAF tinkamai veikti. Dėl šio poveikio kraujagyslių, aprūpinančių naviką mitybinėmis medžiagomis ir deguonimi, nebedaugėja ir stabdomas naviko augimas. Kiekvienoje Avastin koncentrato infuziniam tirpalui ruošti pakuotėje yra vienas buteliukas. Šiame buteliuke yra 4 ml arba 16 ml šiek tiek matinio, bespalvio ar rusvo, sterilaus skysto koncentrato. Prieš vartojant šį koncentratą privalu praskiesti ir paruošti tinkamą lašinti į veną tirpalą. 2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT AVASTIN Avastin vartoti draudžiama:

28

- jeigu yra padidėjęs jautrumas (alergija) bevacizumabui arba bet kuriai pagalbinei Avastin medžiagai;

- jeigu yra padidėjęs Jūsų jautrumas (alergija) kininio žiurkėno kiaušidžių (KŽK) ląstelių produktams arba kitiems rekombinaciniams žmogaus arba humanizuotiems antikūnams;

- jeigu sergate smegenų vėžiu, kuris dar negydytas; - jeigu esate nėščia. Specialių atsargumo priemonių reikia: - jeigu Jums yra pilvo organų uždegimas (pvz., divertikulitas, skrandžio opų, su chemoterapija

susijęs storosios žarnos uždegimas), nes nuo Avastin ir chemoterapinių vaistų gali padidėti žarnos prakiurimo pavojus;

- šio vaisto turite nevartoti, jeigu Jus rengiamasi operuoti, jeigu Jūs per pastarąsias 28 dienas

turėjote didesnę operaciją arba Jums po operacijos dar neužgijo žaizda, nes Avastin gali didinti pooperacinio kraujavimo pavojų arba trikdyti žaizdos gijimą;

- jeigu turite padidėjusį kraujospūdį , kuris nepakankamai kontroliuojamas padidėjusį kraujospūdį

mažinančiais vaistais, nes nuo Avastin kraujospūdis gali padidėti dažniau; - jeigu turite padidėjusį kraujospūdį, nes tuomet gali didėti baltymų skyrimosi su šlapimu pavojus; - jeigu Jūs vyresni nei 65 metų ir taip pat anksčiau turėjote kraujo krešulių arterijose (kraujagyslių

rūšis), nes šie veiksniai gali didinti tolesnį kraujo krešulių susidarymo arterijose pavojų; - jeigu Jus ar Jūsų šeimą kamuoja polinkis kraujuoti arba Jūs, kad išvengtumėte kraujo krešulių

susidarymo, vartojate kraują skystinančių vaistų; - jeigu neseniai vartojote antraciklinų (specifinių antibiotikų, vartojamų chemoterapijai) arba Jūsų

krūtinės ląstai taikyta radioterapija, nes nuo Avastin gali didėti širdies veiklos nusilpimo pavojus;

Prašom pasitarti su savo gydytoju net jeigu šios nurodytos sąlygos Jums pasitaikė bet kuriuo laiku anksčiau. Nėštumas Jeigu esate nėščia, Avastin vartoti draudžiama. Avastin gali pakenkti Jūsų negimusiam kūdikiui, nes jis gali stabdyti naujų kraujagyslių susidarymą. Gydytojas turėtų Jums patarti, kad gydymosi Avastin metu ir mažiausiai 6 mėnesius po paskutinės Avastin dozės reikia naudoti kontracepcines priemones. Jeigu esate nėščia, pastojote gydymosi Avastin metu arba artimiausioje ateityje numatote pastoti, tuoj pat apie tai pasakykite savo gydytojui. Žindymo laikotarpis Vartodama Avastin ir mažiausiai 6 mėnesius po paskutinės Avastin dozės Jūs privalote kūdikio nežindyti, nes Avastin gali pakenkti Jūsų kūdikio augimui ir raidai. Vairavimas ir mechanizmų valdymas Tai, kad Avastin pablogintų gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus, nenustatyta. Kitų vaistų vartojimas Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Pasakykite gydytojui, jeigu Jūs dar vartojate irinotekano, kito chemoterapinio vaisto, kurio taip pat gali būti skiriama progresuojančiam storosios žarnos vėžiui gydyti; jeigu Jus kamuoja sunkus

29

viduriavimas arba kraujyje ryškiai sumažėjo baltųjų kraujo kūnelių (leukocitų), gydytojas gali pakeisti Jūsų vartojamą irinotekano dozę. 3. KAIP VARTOTI AVASTIN Dozavimas ir vartojimo dažnis Reikiama Avastin dozė priklauso nuo Jūsų kūno svorio. Rekomenduojama dozė – 5 mg kilogramui kūno svorio. Gydytojas paskirs Jums tinkamą Avastin dozę. Avastin Jums skirs kartą kas 2 savaites. Jūsų gaunamų infuzijų (vaisto lašinimų) skaičius priklausys nuo Jūsų reakcijos į gydymą; šio vaisto Jūs turėtumėte vartoti tol, kol Avastin nustos stabdyti naviko augimą. Gydytojas tai su Jumis aptars. Vartojimo metodas Avastin – tai koncentratas infuziniam tirpalui ruošti. Atsižvelgiant į Jums paskirtą dozę, prieš vartojimą dalis Avastin buteliuko turinio arba visas turinys bus skiedžiamas fiziologiniu tirpalu. Gydytojas arba medicinos sesuo šį praskiestą Avastin tirpalą sulašins Jums į veną. Pirmą kartą vaistas bus sulašinamas per 90 minučių tuoj po chemoterapinių vaistų suvartojimo. Jei tai gerai toleruosite, antrą kartą vaistas gali būti sulašintas per 60 minučių. Vėliau vaistas Jums gali būti sulašinamas per 30 minučių. Išskyrus pirmąją dozę, Avastin galima lašinti prieš chemoterapinių vaistų vartojimą arba po jo. Šio vaisto vartojimo laikotarpiu Avastin reikia laikinai nevartoti: - jeigu labai padidėja kraujospūdis ir reikia gydyti kraujospūdį mažinančiais vaistais, - jeigu po operacijos blogai gyja žaizda, - jeigu Jūs operuojama(s). Avastin reikia išvis nebevartoti, jeigu paaiškėja, kad: - yra padidėjęs kraujospūdis, kurio negalima sunorminti kraujospūdį mažinančiais vaistais; arba

kraujospūdis labai padidėja staiga, - šlapime yra baltymo, taip pat atsirado pabrinkimų; - prakiuro žarna, - arterijose yra kraujo krešulys, - atsirado bet koks gausus kraujavimas. Pavartojus per didelę Avastin dozę: - Jums gali atsirasti sunki migrena. Jei taip atsitiktų, turite nedelsdami kreiptis į savo gydytoją

arba vaistininką. Pamiršus pavartoti Avastin: - kada Jums reikia vartoti kitą Avastin dozę, nuspręs Jūsų gydytojas. Turite tai aptarti su savo

gydytoju. Pokyčiai, atsirandantys nutraukus Avastin vartojimą Kai gydyti Avastin preparatu liaujamasi, poveikis naviko augimui gali baigtis. Nenustokite vartoti Avastin, nebent taip daryti patartų Jūsų gydytojas. 4. GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS Avastin, kaip ir kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį. Toliau nurodytas šalutinis poveikis, kuris pastebėtas, kai Avastin buvo vartojama kartu su chemoterapiniais vaistais. Tai nebūtinai reiškia, kad šį šalutinį poveikį sukėlė tik Avastin. Šalutinis poveikis vadinamas labai dažnu, jei jis atsirado daugiau negu 1 iš 10 pacientų. Šalutinis poveikis vadinamas dažnu, jei jis pasitaikė mažiau kaip 1 iš 10 pacientų. Sunkiausias dažnas (mažiau kaip 1 iš 10 pacientų) šalutinis poveikis yra: - žarnos prakiurimas,

30

- kraujavimas, - arterijų užsikimšimas kraujo krešuliu. Sunkus šalutinis poveikis, kuris gali atsirasti labai dažnai (daugiau negu 1 iš 10 pacientų), yra: - padidėjęs kraujospūdis, - žaizdos po operacijų nesėkmingas gijimas. Sunkus šalutinis poveikis, kuris gali pasitaikyti dažnai (mažiau kaip 1 iš 10 pacientų), yra: - sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius, - su naviku susijęs kraujavimas, - energijos stoka, - pilvo skausmas, - viduriavimas, - skausmas, - kraujo krešuliai kojų venose, - pūlių susikaupimas vienoje vietoje, - kraujo infekcija, - sumažėjęs kraujo pritėkėjimas į smegenis, - arterijose susidarę kraujo krešuliai, dėl kurių gali ištikti insultas arba širdies priepuolis, - alpulys Jeigu Jus kamuoja bet kuris aukščiau minėtas šalutinis poveikis, turite nedelsdami ieškoti pagalbos. Labai dažnas (daugiau nei 1 iš 10 pacientų), bet nesunkus šalutinis poveikis yra: - padidėjęs kraujospūdis, - skausmas, - energijos stoka, - vidurių užkietėjimas, kraujavimas iš storosios žarnos apatinės dalies, burnos gleivinės

uždegimas, - apetito netekimas, - baltymas šlapime, - kraujavimas iš nosies, - karščiavimas. Dažnas (mažiau kaip 1 iš 10 pacientų), bet nesunkus šalutinis poveikis yra: - dusulys, - kraujavimas iš nosies, - sloga, - odos džiūvimas, odos pleiskanojimas ir uždegimas, pakitusi odos spalva, - pakitęs skonio jutimas, - akies sutrikimai (ašarojimas), Kitas retesnis bet kokio sunkumo šalutinis poveikis, apie kurį buvo pranešta, yra širdies veiklos nepakankamumas ir burnos arba makšties gleivinės kraujavimas. Kai kuris šalutinis poveikis dažniau pasitaiko pagyvenusiems pacientams. Šis šalutinis poveikis atsiranda dėl kraujo krešulio susidarymo arterijose, dėl ko gali ištikti insultas arba širdies priepuolis. Be to, pagyvenusiems pacientams esti didesnė baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimo rizika. Jeigu Jus kamuoja bet kuris aukščiau minimas šalutinis poveikis, turite kaip galima greičiau ieškoti pagalbos. Avastin taip pat gali sukelti laboratorinių tyrimų, kuriuos atlieka Jūsų gydytojas, rodmenų pokyčių; tai – sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių, ypač neutrofilų (vienos baltųjų kraujo kūnelių rūšies) skaičius, baltymas šlapime, sumažėjusi kalio (metalo) koncentracija kraujyje, sumažėjusi fosforo (mineralo) koncentracija kraujyje, padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės fosfatazės (fermento) aktyvumas, sumažėjusi hemoglobino ir natrio (metalo) koncentracija. Jeigu atsiranda šiame lapelyje neminėtas šalutinis poveikis, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

31

5. AVASTIN LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje. Laikyti šaldytuve (2°C - 8°C temperatūroje). Negalima užšaldyti. Buteliuką laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Ant dėžutės ir buteliuko etiketės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, preparato vartoti negalima. Infuzinius tirpalus reikia suvartoti tuoj pat po jų praskiedimo. Nesuvartoto vaisto likučius reikia sunaikinti. 6. KITA INFORMACIJA Daugiau informacijos apie šį vaistinį preparatą gali suteikti vietinis registravimo liudijimo turėtojo atstovas. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

32

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Informacinis lapelis paskutinį kartą patvirtintas (data)