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8/16/2019 III.Paru00E1metros de validaciu00F3n del tipo fisicoquu00EDmico.pdf
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TALLER DE VALIDACIÓN PARALABORATORIOS DE CONTROL DE
CALIDAD DE LA INDUSTRIAFARMACEUTICA
III.- PARÁMETROS DE VALIDACIÓN DEL TIPOFISICOQUÍMICO Y BIOLÓGICO
viernes, 04 de octubre de
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Las preguntas más comunes en un procesode validación.
Por quéValido?
Qué
Valido?
DóndeValido?
CuándoValido?
QuiénValida?
Cómo
Valido?
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Criterio de aceptación (criterio de funcionamiento): Exigencias de unacaracterística de funcionamiento en función de las cuales se puededeterminar que un método analítico es adecuado para la finalidadperseguida y ofrece resultados fiables.
Documentación.- Conjunto de información que sustenta una actividad
realizada.
Especificaciones.- Descripción del material, sustancia o producto, queincluye la definición de sus propiedades y características, con las toleranciasde variación de los parámetros de calidad.
Metodología de prueba.- Procedimiento o grupo de procedimientos, paradeterminar si un producto o materia prima cumple con las especificacionesestablecidas.
Definiciones
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Método analítico.- Descripción de la secuencia de actividades, recursosmateriales y parámetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el análisisde un componente específico de la muestra.
Método analítico desarrollado internamente.- Método desarrollado por elpropio laboratorio.
Método analítico oficial.- Método que aparece en la literatura oficialreconocida.
Método analítico no oficial.- Método que no aparece en la literatura oficial
reconocida.
Parámetros de desempeño: Parámetro específico a estudiar en un protocolode validación
Definiciones
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Validación: Es el proceso que establece, mediante estudios de laboratorio,que las características de desempeño del método, satisfacen los requisitospara su aplicación analítica.
Validación parcial (confirmación del método): Evidencia objetiva para
demostrar que al aplicar un método normalizado, se cumple con lasespecificaciones del mismo y se cuenta con la competencia técnica pararealizarlo adecuadamente tomando en consideración sus propiasinstalaciones, equipo y personal.
Definiciones
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Clasificación de los métodos
de ensayo
Normalizados / NoNormalizados
Métodos Biológicos
Métodos Bioquímicos(eje. ELISA)
Métodos Físico Químicos(TLC,CG,HPLC)
Clasificación por principio deDetección
Clasificación grado decuantificación
MétodosCualitativos
Métodos SemiCuantitativos
MétodosCuantitativos
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Como segunda instancia:Métodos
Oficiales delAOAC
PesticideAnalytical
Manual (PAM)
EnvironmentalProtection
Agency (EPA)
United StatesPharmacopoeia
(USP)
BritishPharmacopoeia
(BP)
American Societyfor Testing
Materials (ASTM)
Método Normalizado
Normas Oficiales Mexicanas(NOM) Normas Mexicanas (NMX).
Farmacopea de los EstadosUnidos Mexicanos (FEUM)
CLASIFICACIÓN DE MÉTODOS DEENSAYO
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Parámetros de funcionamiento para los ensayos que involucranmediciones analíticas
§ (métodos normalizados)
§ Porcentaje de Recuperación o error relativo
§ Limite de detección
§Límite de Cuantificación
§ Intervalo lineal y de trabajo
§ Reproducibilidad
§ Repetibilidad
§ Sesgo
§ Incertidumbre§ (métodos no normalizados)
§ Selectividad
§ Sensibilidad
§ Robustez
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Consideraciones para una validación:
Debe ser llevada a cabo después de queel método ha sido optimizado.
Aplica a un analista específico,laboratorio y equipo.
Aplica a un intervalo razonable deconcentración.
Blancos de muestras (Placebos). Matriz
que no contiene el analito de interés.
Muestras adicionadas. Matriz quecontiene el analito y se le adiciona elmismo.
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
A las dos tipos de matriz se les adiciona cantidades
conocidas del analito de interés.
Seleccionar la matriz: mas solicitada, y la mascompleja.
La matriz se analiza antes de la adición paradeterminar el contenido inicia del analito, en lapráctica se recomienda un mínimo de 6 repeticiones.
Para muestras adicionadas, se puede utilizar lamitad de la cantidad requerida por el método yadicionar para completar el contenido del analito.
Cuando no sea posible adicionar de manera directael analito a la muestra, la adición puede ser llevada acabo en alguna etapa del método.
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
% DE RECUPERACION O ERROR RELATIVO
Cantidad del analito recuperada en la porción de muestra o muestra adicionadacuando esta es conducida a través del método analítico completo, y que permiteevaluar la eficiencia de la extracción, proceso de preparación e interferenciasque puedan existir al aplicarlo. Se expresa en términos de porcentaje.
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Consideraciones:
Es dependiente de la matriz, proceso de análisis y concentración del analito.Debe demostrarse en todo el intervalo de trabajo.A bajas concentraciones y en métodos que involucran pasos de extracción,
purificación y concentración, los recobros a menudo son bajosEsta estrechamente relacionada con los errores sistemáticos.
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
LÍMITE DE DETECCIÓN
Es la concentración más baja a la cual puede detectarse el analito pero nonecesariamente cuantificarse bajo las condiciones experimentales establecidas.
LÍMITE DE CUANTIFICACIÓNEs la concentración más baja a la cual el analito puede cuantificarse con una
precisión y veracidad aceptables bajo las condiciones experimentalesestablecidas.
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
LIMITES DE CUANTIFICACIÓN Y DETECCIÓN PARA EL INTERVALO
DE TRABAJO
En el análisis de trazas (ppm, ppb, ppt), es importante saber la concentraciónmás baja del analito, que puede detectarse o cuantificarse confiable por elmétodo.
Para propósitos de validación es suficiente proporcionar un indicativo del nivelal cual la detección resulta problemática.
Se calcula en: Residuos, Contaminantes, Impurezas, Productos de degradación.
No se calcula en: Composición, Ingrediente activo.
Límite de Cuantificación criterio de aceptación: valor menor o igual al nivelinferior .
á d l d ó d l f í
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
á d lid ió d l i fi i í i
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
INTERVALO LINEAL Y DE TRABAJOEs la capacidad de un método analítico para dar resultados que son directamente
proporcionales a la concentración del analito en la muestra dentro de unintervalo dado.
y = 1.3171x - 0.0156R² = 0.997
-0.50
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Y
X
LINEALIDAD DEL METODO
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P á t d lid ió d l ti fi i í i
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
EJEMPLO DE INTERVALO DE TRABAJO
P á t d lid ió d l ti fi i í i
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
-1
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5
Punto de Corte de la Regresión Lineal
Regression Lines with a Break-Point
Parameters
Slope of 1st Line1.3249441
Constant Term in 1st Line-0.0204357
Slope of 2nd
Line0.9876009Break Point3
INTERVALO LINEAL Y DE TRABAJO
P á t d lid ió d l ti fi i í i
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
REPETIBILIDADGrado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimientose aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea por un soloanalista, usando los mismos instrumentos y método en intervalos cortos de tiempo.
Es la fracción del analito añadido a una muestra de ensayo (fortificado o muestrasembrada) antes del análisis, que es medido (recuperado) por el método ensayado.
REPRODUCIBILIDAD
Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales, cuando el procedimientose aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea por dosanalistas o instrumentos diferentes, usando el mismo método en diferentes días.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Consideraciones:
Miden la variabilidad del método analítico en la rutina de trabajo.
Dependen sólo de la distribución de los errores aleatorios y no se relaciona con elvalor verdadero o valor especificado.
Se determinan utilizando muestras homogéneas representativas de las matrices a lacuales será aplicado el método .
Se utilizan blancos de muestras o muestras adicionadas en el laboratorio para simularlas muestras de prueba originales.
Se definen en términos de la desviación estándar, coeficiente de variación o el criteriode aceptación del método de ensayo.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
REPLICA No. 1 REPLICA No. 2 REPLICA No. 3
No. CurvaBETAGONISTAS-12-RECUPERACIÓN 3
REPRO_EQUI,BOV,POR
REPRO_EQUI,BOV,POR
AnalistaMI. MARIADOLORESMARTINEZ
QI. LILIAPEGUEROS
OSORIO
IQ. BERNARDINOLLANOS ALVAREZ
0,2 PPB
0.19 0.17 0.19
0.18 0.18 0.23
0.18 0.20 0.23
0.17 0.19 0.24
0.17 0.18 0.23
0.17 0.19 0.23
0.19 0.20 0.23
0,3 PPB
0.31 0.25 0.30
0.29 0.26 0.28
0.28 0.32 0.29
0.27 0.26 0.27
0.29 0.28 0.32
0.28 0.28 0.32
0.28 0.26 0.29
0,4 PPB
0.36 0.43 0.47
0.35 0.47 0.34
0.35 0.45 0.36
0.42 0.47 0.370.39 0.44 0.43
0.38 0.46 0.41
0.34 0.43 0.37
Sumatoria t 5.840 6.370 6.400
Sumatoria t2 34.106 40.577 40.960
Data
F r e q u e n c y
302520151050-5
8
7
6
5
4
3
2
1
0
12.31 4.408 1612.44 9.114 16
11.81 4.902 16
Mean StDev N
Paleta 1
Paleta 3
paleta 2
Variable
Histogram of Paleta 1, Paleta 3, paleta 2Normal
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
ESTADÍSTICOSSumatoria T Sumatoria T
2 n h N Sumatoria x
2 h-1 h(n-1) hn-1
18.61000 115.6425 21 3 63 6.0143 2 60 62
RESUMENGrupos Cuenta Suma Promedio Varianza
MI. MARIA DOLORESMARTINEZ 21 5.840 0.278095238 0.00675619QI. LILIA PEGUEROSOSORIO 21 6.370 0.303333333 0.012873333IQ. BERNARDINO LLANOSALVAREZ 21 6.400 0.304761905 0.00574619
ANÁLISIS DE VARIANZA Inter. Confianza 95 %
0.05
Origen de las variaciones
Suma de
cuadrados Grados de l ibertad
Promedio de los
cuadrados F calculada Probabi l idad
Valor crítico
para F
Entre grupos 0.00945 2 0.00473 0.5587 0.574925948 3.150411Dentro de los grupos 0.50751 60 0.00846
Total 0.51697 62
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN VALOR CRITICO F CALCULADA ESTATUS DE LA PRUEBA
El valor de F calculada debe ser menor oigual al valor critica para F 3.150411 0.558652 CUMPLE EL CRITERIO
ANOVA
D a t a
paleta 2Paleta 1
20
15
10
5
0
GRAFICA Boxplot of MEDIAS
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
SESGO
Es la diferencia entre el valor promedio obtenido de los resultados de prueba conrespecto a un valor de referencia aceptado o conocido.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Calibración de Equipos
Validación de métodos
Inter-comparaciones
Verificación (uso correcto del método)
Detección de errores
Constatación de resultados
Ensayos de Aptitud
MATERIAL DE REFERENCIA CERTIFICADO
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
ID. Laboratorios
p p m
REFERENCIA L6L5L4L3L2L1CONSENSO
2.50
2.25
2.00
1.75
1.50
Valor Asignado 1.96 ppm
95% CI for the Mean
Interval Plot of Arsénico
ENSAYOS DE APTITUD
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
INCERTIDUMBRE
Estimación que caracteriza el intervalo de valores, dentro de los cuales se encuentra elvalor convencionalmente verdadero de la magnitud medida.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=incertidumbre+de+medicion&source=images&cd=&cad=rja&docid=ANT-g3eBQoHKVM&tbnid=-FHaFB5mt96K_M:&ved=0CAUQjRw&url=http://optimizacionheuristica.blogs.upv.es/2013/03/09/que-es-el-error-de-medicion/&ei=glRBUYqdOOSu2gW-hICQCg&bvm=bv.43828540,d.b2I&psig=AFQjCNHqgG-cDJkrvX6IEVmqxy9SPmaFpA&ust=1363322330289429
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
Consideraciones:Es un parámetro único (usualmente una desviación estándar o un intervalo de
confianza) que expresa el intervalo de posibles valores sobre la base de los resultadosde medición.
Su estimación considera todos los efectos reconocidos que influyen en el resultado.
Se establece una vez que se ha efectuado la validación o confirmación del método.
Un resultado analítico no puede ser interpretado sin el valor de incertidumbreasociado.
• Desviación estándar de unaserie de repeticionesTIPO A
• Desviación estándar basadoen certificados de análisis ycalibración
TIPO B
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
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Parámetros de validación del tipo fisicoquímico ybiológico
SELECTIVIDAD
Capacidad de un método analítico para obteneruna respuesta debida únicamente al analito de interésy no a otros componentes de la muestra.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=EXTRACCION+FASE+SOLIDA&source=images&cd=&cad=rja&docid=3Y8-UYniL0NEfM&tbnid=4txwaeMqrtbeSM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.cromlab.es/EFS_Principal.htm&ei=_MFBUaLyOoTw2gWpx4HgDQ&bvm=bv.43828540,d.b2I&psig=AFQjCNEcIDNHcFNu8A929UvQdF0C0ys66w&ust=1363350390707528http://www.google.com.mx/url?sa=i&source=images&cd=&cad=rja&docid=hPzGxK_g55kLQM&tbnid=zLwbHgHucDGnfM:&ved=0CAgQjRwwAA&url=http://unanuevaformadepensar.blogspot.com/2009/12/especificidad.html&ei=Jr5BUYOZMfGI2gXRk4CADQ&psig=AFQjCNG3MP_LC70b5x87qqBKcT5nDwfXIg&ust=1363349414835553
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a á et os de a dac ó de t po s coqu co ybiológico
SENSIBILIDADEs el cambio en la respuesta del instrumento que corresponde a un cambio en
la concentración del analito. Es la pendiente del intervalo de trabajo y cuantomayor es esta, mayor es la sensibilidad del método.
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10
concentración
r e s p u e s t a
y=a+bx
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10
concentración
r e s p u e s t a
y=a+bx+cx2
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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p q ybiológico
ROBUSTEZ
Es la medida de la capacidad del método analítico de permanecer inalteradopor pequeñas, pero deliberadas variaciones (efecto de cambio en lascondiciones) en los parámetros del mismo, proporcionando un índice de suconfiabilidad durante su uso normal.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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p q ybiológico
CONSIDERACIONES:
En cualquier método habrá ciertas etapas en las cuales, si no se llevan a cabo consuficiente cuidado, tendrán un efecto sobre el desempeño del mismo.
Es posible identificar las variables que tienen el efecto más significativo y en base aello controlarlas cuidadosamente cuando se aplica el método.
Se aplica para investigar su efecto sobre la precisión y veracidad del método.
Generalmente este parámetro aplica para métodos desarrollados por el laboratorio,en los cuales se realizan variaciones deliberadas en el método y se cuantifica el efectoen el rendimiento.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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p q ybiológico
CÓMO SE DETERMINA:
1. Identificar de 4 a 7 factores que puedan tener un efecto significativo en eldesempeño del método y variar ligeramente cada uno ellos.
2. Efectuar una serie de 8 combinaciones de valores nominales con variacionesdeliberadas.
3. Analizar una muestra por duplicado con cada serie de combinaciones.
4. Calcular las diferencias de las mediciones de los subgrupos.
5. Graficar en una línea los valores de las diferencias de menor a mayor.
6.Calcular la desviación estándar de las diferencias ( sDi ).
7.Reportar los factores que mas influyen en el resultado final.
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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p q ybiológico
CÓMO SE DETERMINA:
Valor del factor F
COMBINACION DE DETERMINACIONES
1 2 3 4 5 6 7 8
A/a A A A A a a a a
B/b B B b b B B b b
C/c C c C c C c C c
D/d D D d d d d D D
E/e E e E e e E e E
F/f F f f F F f f F
G/g G g g G g G G g
Resultados s t u v w x y z
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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biológico
CÓMO SE DETERMINA:
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biológico
CÓMO SE DETERMINA:
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biológico
CÓMO SE DETERMINA:
Parámetros de validación del tipo fisicoquímico y
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viernes, 04 de octubre de 2013
biológico
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