IMMUNOMODULÁTOROKIMMUNOMODULÁTOROK

 Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módonBakteriális eredetű anyagok:Bakteriális eredetű anyagok:

Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosishumán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma

Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelésmuramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus

Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonálisEscherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás

Citokinek:Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo)

citokin antagonisták: jelátvitel gátlókszolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4

specifikus , nagy affinitástermészetes előfordulás testnedvekben(proteolitikus hasítás v. alternativ splicing)a biol választ nem aktiváljákneutralizálja a ligandum hatásátrelatív hosszú életidőkevéssé immunogén

Ellenanyagok:Ellenanyagok: pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek szisztémás és helyi hatásaés helyi hatása

IL-1 IL-6 IL-8 IL-2 TNFa IL- 12

ly aktiválás kemotaxis IFN

ea termelés proliferáció CD8 válasz

ImmunmodulátorImmunmodulátor hatáshatás alkalmazás, eredményalkalmazás, eredmény

IFN természetes immunitás nő anti-tumor

IFN „ „

IFN immunválaszképesség nő „ „ , fertőzések ellen

IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor

IL-4 TH2 válasz nő ellenanyag termelés nő

IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes citotoxicitás csökken, autoimmun

IL-12 TH1 választ erősíti sejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor

Fas(CD95) CD8 citotoxictás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléció kilökődést, autoimmunitást

gátol

TGF sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló

IL-1RA IL-1R kötődését gátolja szeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók

GM-CSF FVS termelés nő neutropénia

Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx)

A alegység: A1 (toxikus),

A2 (adaptor)

(ADP riboziláció, cAMP ,-> PKA Cl- kiáramlás, H2O beáramlás)

B alegység (nem toxikus) - adjuváns

pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat

nagy affinitás:

KD= 7-5 x 1010

Receptor: GM1

(membrán raft)

Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns

Immunmoduláció koleratoxin-Immunmoduláció koleratoxin-szerű enterotoxinokkalszerű enterotoxinokkal

Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatáshatékony immunogén!

Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra?indukcióra?

Betegség antigén prep immunizálás

SRBC SRBC-CtxB p.o.

BCG BCG-CtxB p.o.

EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o.

Diabetes insulin ins-XCtxB p.o.

(NOD egér)

Arthritis none ETXB s.c.

Diabetes none CTxB i.v., i.p

(mucosa vakcináció)B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék B sejtek: Poliklonális aktiváció, proliferáció nélkül, fehérjék

megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40megjelenésének fokozása, MHCII, B7 CD40

T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.T sejtek : CD4 citokin profil megváltoztatása. MF: CD25 nő.

Etx B alegység

Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul

•Poliklonális B aktiváció

•Proliferáció nélkül

•Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2R

•TerápiaTerápia: lokális ea termelés

TH1 –kapcsolt betegségek,

autoimmun betegségek,

graft kilökődés

•GM1 receptor szerepe

Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS

Immunstimulátor:

konzervált a különböző baktérium fajok özött

Adjuváns hatás -T memória kialakulás

IL12, IFNtermelés

Mikroba-gazdag környezet ->

kevesebb asthma

Az endotoxin expozició hatása az allergiára és Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmáraasztmára

Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákbanAz LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban

Hasonló hatás IFN termelésre -- TH1 eltolódás, TH2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése

Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 egyben elnyomja az allergiához vezető TH2

választválaszt

Összefüggés:

a házipor, állatok, pasteurizálatlan tej –nek kitett gyerekek alcsony valószínűséggel előforduló allergiás megbetegedések között

Város > falu

Gyakori fertőzések gyermekközösségekben

Higénia

Endotoxin hatására módosított TH1 válasz- IL-10, IFN termelés,+ IL-12->

Hatékony védelem az allergia, asthma ellen

DE:DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

endotoxin

endotoxin

Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás,

optimális védelemoptimális védelem

További vizsgálatok szükségesek:

•van-e közvetlen összefüggés az endotoxin hatás és az allergia kevésbé gyakori előfordulása között

•Lehet marker más mikrobiális, környezeti hatásra

•Ismeretlen a genetikai háttér-endotoxin szenzitív egyének

Mikrobiális terápia klinikai kipróbálás alatt: ->

A terápia optimatizálása fontos

Ellenanyagok által irányított terápiák:Ellenanyagok által irányított terápiák:

Kórokozó eltávolítása - Hiperimmun szérum

(veszettség, hepatitisB, CMV, RSV, varicella/zoster)

Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus)

Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz

Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása

Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20- B sejtek

Targeting

Ellenanyagok célpontjai lehetnek:Ellenanyagok célpontjai lehetnek:

Sejtfelszíni receptorok

Citokinek és receptoraik

•Graft versus host betegség (GVH)

•Malignus tumor

•Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI)

•Gyulladás

•Vérlemezke aggregáció

Az ellenanyag terápia alkalmazási területei:Az ellenanyag terápia alkalmazási területei:

Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis

Prognózis - membrán markerek expressziója alapján

Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás

Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fc R-től függő hatás

Helyettesítés : immunhiányos állapotok,autoimmun betegségek

( RA, neutropenia, trombocitopénia)

Poliklonális ellenanyagok:Poliklonális ellenanyagok:

 

Nem ag specifikus immunszuppresszió

Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása:

anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja

anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin

 Limfopénia (?)- graft kilökődés ellen, GVH ellen

  Problémák: standardizáció,

nem szelektív a T sejtekre

idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség)

 ezért:

Monoklonális Monoklonális eellenanyagok:llenanyagok:

HomogénSzelektivitásHumanizált ellenanyagok – nincs immunválasz Graft kilökődés elkerülésére  anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció

kiesés - aktiválhat isAPC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-

immunszuppresszió

 

APC

T sejt

CD4 vagy CD8

TCR

CD3

LFA-1

CD28

IL-2 R

MHC II

MHC I

ICAM-1

B7

Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott

Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt

Human anti-egér IgG1 termelést vált ki

Aktiválhatja a T sejteket ! -

Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid

Immunszuppresszió, limfoproliferatív betegségek megjelenése

 

MHCII, CD4- elleni antitestek - gátló hatás

LFA-1, ICAM-1 – sikeresen alkalmazták

CD28, B7: fúziós fehérje: B7 humanizált fragment + humán Fc

IL-2R

Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.

MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes autoimmun encephalomyelitistautoimmun encephalomyelitist

In mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), macrophages process myelin basic protein (MBP) and present MBP peptides to TH1 lymphocytes in conjunction with co-stimulatory signals. Activated TH1 cells secrete cytokines, which activate macrophages. The activated macrophages can, in turn, injure the oligodendrocytes. Antibodies against MHC class II molecules block this process by blocking the interaction between TH1 cells and antigen-presenting macrophages

Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecseréléseEllenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése

Plazmaferezis: plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %)

Immunkomplexek eltávolítása a keringésből:

autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés:

pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális

membránja ellen)

myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor)

Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM

hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

Intravénás Ig terápia, (IVIG)Intravénás Ig terápia, (IVIG)

Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás

IVIG:

• ellenanyag hiányos állapotok: specifitás, diverzitás

• Idiopátiás trombocitopénia purpura:

• Gyermek HIV

• Kawasaki szindróma -egyedüli hatékony terápia!

• Dermatomiositis

• Guillain- Barré szindróma

•Multifocal neuropátia

•Asthma

•MS

•Myasthenia gravis

•Toxic shock

IVIG hatásmechanizmusa:IVIG hatásmechanizmusa:

FcR blokkolás, FcR expresszió változás

Idiotípus-anti-idiotípus kölcsönhatások, auto-antitest képződés gátlása

Szuperantigén vagy toxin semlegesítése

T sejt szubpopulációk megváltoztatása

Szolubilis molekulák( CD4, CD8, HLA I, II) receptorok jelenléte

Komplement rendszer membránkárosító komplexe képzősésének gátlása

Citokin termelés csökkentése- citokin profil megváltozik

Dózistól függő hatás

• Neurioimmunológiai betegségek:

demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása

MS (?)

• Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás

• Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist

• CLL: bakteriális infekciók ellen hat

• Fertőző betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV) –szepszis

neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló

• Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi

IVIG alkalmazásaIVIG alkalmazása

• HIV- aktivált B sejtek – poliklonális – magas auto ellenanyag szint

Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten

Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis,anémia, retikulocitopénia

Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió

Antifoszfolipid szindróma: APS

Neonatális alloimmun trombocitopénia,

Immun trombocitopénia

IVIG-ben kimutatható ellenanyagok:IVIG-ben kimutatható ellenanyagok:

Ig idiotípus

CD4. CD5

TCR,

MHC I, MHCII

Fas (CD95) -apoptózis indukció

CD40

HSP

IL-1 a

INF a, TNFa,

IL-6, GM-CSF

IL-4 Receptor