Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Daan Dierickx – UZ Leuven
Lessen en capita selecta Klinische Biologie UZ KU Leuven
Leuven, 16 oktober 2018
Immuun gemedieerde hematologische
aandoeningen
PRCA
AIHA
ITPAIN
TMA
AA
Evans
Inhoud
ITP
AIHA
TMA
PRCA
AIHA
ITPAIN
TMA
AA
Evans
Inhoud
Immuun gemedieerde
thrombocytopenie
AIHA
TMA
ITP: casus
• Man, 46 jaar
• Blanco voorgeschiedenis
• Sport: gevechtssport
• Geen bijzonderheden in familiale anamnese
• Doorverwezen door huisarts: routine bloedname met
bloedplaatjes 4000/µL
• Geen klachten
• Klinisch onderzoek: normaal
ITP: casus
ITP: definitie
• Geïsoleerde thrombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/µL)
• In afwezigheid van duidelijke onderliggende oorzaak van
thrombocytopenie
Rodeghiero F, et al. Blood 2009;113:2386-93
Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86
Idiopathische thrombocytopenische purpuraImmuun gemedieerde thrombocytopenie
ITP: definitie
Geïsoleerde thrombocytopenie: altijd uitsluiten
pseudothrombocytopenie
American Society of Hematology; Blood 2011;117:4168
ITP: etiologie
Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86
ITP
Infectie
Autoimmuun
Leverziekte
Medicamenteus
Beenmergpunctie:
• > 60 jaar
• Afwijkingen in perifeer bloed of bij klinisch onderzoek
Approaches to the Treatment of ITP.
Chaturvedi S et al. Blood 2018;131:1172-82
ITP: behandeling
Wanneer is ITP urgent?
– Zo serieuze/levensbedreigende bloeding
– Zo bloeding die heelkunde vereist
– Zo bloedplaatjes < 10.000/µL (?)
ITP: behandeling
Wanneer is ITP urgent?
ITP: behandeling
Khellaf M, et al. Haematologica 2005;90:829-32
Urgente behandeling
• Intraveneuze immunoglobulines
– 1 gram/kg/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen
– 0.4 gram/kg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen
• Intraveneuze steroïden
– Methylprednisolone 1 gram/dag gedurende 3
opeenvolgende dagen
– Alternatief: dexamethasone 40 mg/dag gedurende 4
dagen
– Nadien afbouw over maximaal 3 maand
• Zo levensbedreigende bloeding: bloedplaatjestransfusie
• Supportieve zorgen: tranexaminezuur, directe druk,
progestativa,…
ITP: behandeling
Wei Y, et al. Blood 2015;127:296-302
Mithoowani S, et al. Lancet Haematol 2016;3:e489-96
Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86
Corticosteroïden
IVIG
Splenectomie
Rituximab
TPO receptor agonisten
ITP: behandeling
Immuunsuppressieve
medicatie
Splenectomie
Chaturvedi S, et al. Blood 2018;131:1172-82
Sys J, et al. Blood Rev 2017;31:159-72
ITP: behandeling
ITP: behandeling
Stamataki Z, et al. PLoS One 2011;6:e25789
Dierickx D, et al. Med Clin North Am 2012;96:583-619
Rituximab
-
Romiplostim-NPlate®
Bussel JB, et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81
Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007;357:2237-47
ITP: behandeling
Eltrombopag- Revolade®
TPO agonisten
Romiplostim Eltrombopag
Mechanisme van actie Bindt TPOreceptor zoals
TPO
Bindt TPOreceptor
transmembranair
Toedieningsweg Subcutaan, 1/week Oraal, 1/dag
Dosis 3-5 (1-10)mg/kg 50 (25-75)mg
Overall response ≈ 80% ≈ 80%
Time to efficacy Piek na ≈ 15d Piek na ≈ 15d
Respons
postsplenectomie
ja ja
Nevenwerkingen Mild, hoofdpijn Mild, hoofdpijn,
levertoxiciteit
ITP: behandeling
TPO agonisten
Chaturvedi S, et al. Blood 2018;131:1172-82
TPO agonisten
ITP: behandeling
Cooper N. Br J Haematol 2017;177:39-54
ITP: behandeling
ITP: casus
Patiënt behandelen,
niet de bloedplaatjes!
PRCA
AIHA
ITPAIN
TMA
AA
Evans
Inhoud
ITP
Autoimmune hemolytische anemie
TMA
AIHA: casus
• Briefje huisarts:
– Hemoglobine 4,2 g/dL
– Witte bloedcellen 32,000/µL
– LDH 3151 U/L
• RX thorax: verdichting infrahilair in het rechter longonderveld
• ECG: sinusale tachycardie
AIHA: casus
– Hemoglobine 4,2 g/dL (12.0 - 16.0)
– Reticulocyten telling 41 x 10**9/L (20 – 100)
– Bloedplaatjes telling 1004 x 10**9/L (150 – 450)
– WBC telling 30,43 x 10**9/L (4.0 - 10.0)
– Haptoglobine < 0,20 g/L (0,3 – 2,0)
– PT 82 % (70.0 - 150.0)
– PT (protrombinetijd) 1,2 INR
– APTT 21,7 s (24.0 - 31.0)
– Fibrinogeen kinetisch 5,83 g/L (2.00 - 3.80)
– Bilirubine totaal 2,39 mg/dL (<= 1.00)
– Bilirubine direct 0,23 mg/dL (<= 0.50)
– LDH 2839 U/L (240 – 480)
– Creatinine 0,73 mg/dL (0.51 – 0.95)
– CRP 20,9 mg/L (<= 5.0)
AIHA: casus
• Labo:
Perifeer bloeduitstrijkje:
- Sterke agglutinatie van de RBC
- Uitgesproken sferocytose
- Erythrofagocytose door neutrofielen
- Forse thrombocytose
Meulenbroek EM, et al. Blood Rev 2015;29:369-76
AIHA: casus
Resultaat directe antiglobulinetest:
• DAT: sterk positief
• DAT met anti-IgG: zwak positief
• DAT met anti-IgA: negatief
• DAT met anti-IgM: negatief
• DAT met anti-C3c: sterk positief
• DAT met anti-C3d: sterk positief
• Koude agglutinines: aanwezig
• Titer (4°C): 1/512
AIHA: casus
RBC
LDHHb afbraak
Vrij
haptoglobine
Indirect
bilirubine
Reticulocyten
AIHA: labo
Hemolyse
Gebaseerd op optimale
temperatuur van Ab-binding
• Warme antistof AIHA
• Koude antistof AIHA
• Gemengde antistof AIHA
Gebaseerd op aanwezigheid
van onderliggende aandoening
• Primaire/idiopathische AIHA
• Secundaire AIHA
AIHA: etiologie
Warme AIHA
• 37°C
• Sferocyten
• DAT: IgG (soms C3)
• Primair versus secundair:
SLE, CLL, lymfoom,
medicamenteus
Koude AIHA
• 4°C (tot 37°C, afhankelijk van
thermisch bereik)
• RBC agglutinatie
• DAT: (IgM) + C3
• (primair) CAD, post-infectieus
(vooral EBV, mycoplasma)
AIHA: etiologie
AIHA: casus
• Urgente behandeling
• Transfusie?
• Bloedverwarmer?
• Steroïden?
• Monitoring?
• O2, foliumzuur
• Antibiotica?
AIHA: behandeling
Barcellini W. Expert Rev Hematol 2015;8:681-91
Warme AIHA
Michel M. Expert Rev Hematol 2011;4:607-18
AIHA: behandeling
Koude AIHA
Stone MJ. Blood 2010;116:3119-20
AIHA: behandeling
Wouters D & Zeerleder S. Haematologica 2015;100:1388-95
AIHA: behandeling
BIVV009
AIHA: nieuwe behandelingen
Extravascular Intravascular
Intrinsic Extrinsic
Congenital Acquired
Immune Non-immune
AIHA: terminologie
AIHA (warm, cold) AIHA (cold)
AIHA
AIHA
AIHA
PRCA
AIHA
ITPAIN
TMA
AA
Evans
Inhoud
ITP
AIHA
Thrombotische micrangiopathie
TTP: casus
• Vrouw, 46 jaar
• Blanco voorgeschiedenis
• Vorige week bovenste luchtweginfectie waarvoor
symptomatische therapie
• Sinds 2 dagen petechieën onderste ledematen
• Op werk: gegeneraliseerd tonisch-clonisch
epileptisch insult
TTP: casus
• Directe Coombs test
• Fragmentocyten
• ADAMTS13 activiteit +aantonen auto-inhibitor
Verworven ADAMTS13-deficiëntie TTP
TTP: casus
Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97
Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97
Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97
• Pentade: – Koorts
– Coombs negatieve hemolytische anemie
• Aanwezigheid van schistocyten/fragmentocyten
• Gestegen indirect bilirubine
• Gestegen LDH (hemolyse + weefselbeschadiging)
– Trombocytopenie
• In acute fase zeer laag (<20000/µL)
• Vaak bloedingstekens
– CZS abnormaliteiten
• Meest frequent: coma, convulsies en focale deficits
• Vaak in gevorderde en niet gediagnosticeerde gevallen
– Renale afwijkingen
• Gestegen serum creatinine, microscopische hematurie, proteinurie
Thrombotisch
Thrombotisch
Thrombocytopenisch
Purpura
TTP: diagnose
TTP pentade
Koorts
Coombs negatieve hemolytischeanemie
Thrombocytopenie
CZS abnormaliteiten Renale afwijkingen
TTP: diagnose
TTP: behandeling
• Urgente behandeling: binnen 4-6 uur starten!
Principe:
Toevoegen ADAMTS13: PLASMA
Verwijderen ADAMTS13 antistoffen:PLASMAFERESE
Immuunsuppressie: start MP 1000 mg IV gedurende 2-3 dagen, daarna 1 mg/kg/dag; snelle afbouw
Therapeutische
plasma-uitwisseling
• Scheiding van bloedcomponenten volgens densiteit
• Whole blood: verschillende lagen: (specifieke graviteit)
– Plasma 1.025-1.029
– Bloedplaatjes 1.040
– Lymfocyten 1.050-1.061
– Monocyten 1.065-1.070
– Granulocyten 1.087-1.092
– Erythrocyten 1.093-1.096
TTP: behandeling
Therapeutische
plasma-
uitwisseling
• Urgente behandeling
– Plasma (zo geen plasmaferese beschikbaar): 30 ml/kg
– Zo snel mogelijk (< 24u) transfer naar centrum met aferese-mogelijkheid
– Aanbevelingen van AABB, ASFA, BCSH: dagelijks plasma-
uitwisseling met vervanging van 1.0 tot 1.5 x het voorspelde
plasmavolume
– Duur: dagelijks tot bloedplaatjes (en LDH) normaal gedurende 2-3
opeenvolgende dagen
– Nadien: afbouwen?
– Steroïden: start 1 mg/kg/dag in afbouw (totaal 2-3 maand)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
TTP: behandeling
Rock GA, et al. N Engl J Med 1991;325:391-7
TTP: casus
• Suboptimale respons
– Exacerbaties (50%)
– Refractaire ziekte (10%)
• Overlijden: 10-15%
• Tijdens follow up: 15% ontwikkelen andere autoimmune
ziektes
TTP: behandeling
Roriz M, et al. Medicine 2015;94:e1598
Waarom nood aan nieuwe behandelingen?
• Blokkeren van vWF-platelet binding
• Anti-CD20 therapie
TTP: behandeling
Nieuwe behandelingen?
Blokkeren van vWF-platelet binding
De Meyer SF, et al. Stroke 2012;43:599-606
TTP: behandeling
– GBR 600
– ALX-0681
– ARC1779
– ALX-0081 (caplacizumab)
Feys HB, et al. Blood 2012;120:3611-4
Callewaert F et al. Blood 2012;120:3603-10
Salles II & Crawley JT. Blood 2012;120:3390-2
Cataland et al. Am J Hematol 2012;87:430-2
Geen ernstige
bloedingen
Blokkeren van vWF-platelet binding
TTP: behandeling
TITAN trial
Holz JB, Transf Apher Sci 2012;3:343-6
TTP: behandeling
55
Phase II TITAN design and schedule
RA
ND
OM
ISA
TIO
N
Primary endpoint:
time to confirmed normalisation of
platelet count
Secondary endpoints:
plasma exchange frequency and volume; relapse;
exacerbations; mortality; major clinical events (stroke, MI,
organ dysfunction); recovery from signs/symptoms; ADA
1:1
Safety & efficacy endpoints
PE
PE
Caplacizumab N=36
1 year follow-up
1 year follow-up
Long-term endpoints:
ADA; relapse; non focal neurological
symptoms
Target
110 subjects
Actual
75 subjects
Placebo N=39
30 days
30 days 30 days
30 days
TTP: behandeling
56
TITAN trial summary
• Patients treated with caplacizumab achieved confirmed
platelet normalisation at more than twice the rate of the group
treated with placebo
• This effect was statistically significant (p = 0.005)
Strong clinical proof-of-concept
PRIMARY
ENDPOINT
SECONDARY
ENDPOINT
SAFETY
• 71% fewer patients with an exacerbation
• No deaths in the caplacizumab arm compared to 2 deaths in the
placebo arm
• Increased bleeding tendency (but believed to be manageable)
• Overall, caplacizumab has an acceptable safety profile
TTP: behandeling
Peyvandi F, et al. N Engl J Med 2016;374:511-22
57
Double-blind Phase III study – design and schedule
Exacerbationrestart daily PE and open label caplacizumab
RA
ND
OM
ISA
TIO
N
Primary endpoint: time to confirmed
normalisation of platelet count (measure of
prevention of further micro vascular thrombosis)
1:1
Daily PE
Daily PE
Caplacizumab* N=46
30 days
30 days
FOLLOW-UP PERIOD (4 weeks)
Placebo* N=46
TREATMENT PERIOD**
Secondary endpoints: exacerbations/relapses; mortality rate; severe morbidity; organ damage biomarkers
(troponin, creatinine, LDH); PE parameters; days in ICU/hospital; AEs; PD; PK; immunogenicity
Extension of blinded study drug based on ADAMTS13 <10% (max 4x7 days)
If relapse during extension period, restart daily PE and open label caplacizumab
* iv bolus (10mg) followed by daily sc (10mg)
** incl. corticosteroids at start of daily PE until
underlying disease activity resolved
HERCULES trial
TTP: behandeling
• Blokkeren van vWF-platelet binding
• Anti-CD20 therapie
TTP: behandeling
Diagnosis of TTP
Start TPE & steroids
Complete remission Exacerbation Refractory
RelapseOngoing remission
Normal ADAMTS13
Ongoing remission
Low ADAMTS13
R?
R? R? R?
R? R? R?
Rituximab in TTP
Scully M, et al. Br J Haematol 2012;158:323-35
Lim W, et al. Blood 2015;125:1526-31
TTP: behandeling
• Blokkeren van vWF-platelet binding
• Anti-CD20 therapie
TTP: behandeling
Korte termijn
Lange termijn
Thrombotische microangiopathie (TMA)
• ADAMTS13-deficiency thrombotic thrombocytopenic purpura
(TTP)
• Congenital (mutations in ADAMTS13 gene)
• Acquired (auto-anti-ADAMTS13 antibodies)
• Hemolytic uremic syndrome (HUS)
• Typical HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli)
• Atypical HUS
Congenital (mutations in complement
regulatory proteins, thrombomodulin)
Acquired (auto-anti-complement regulatory
proteins antibodies)
TMA: classificatie
• Secondary thrombotic micro-angiopathy (TMA): associated with
• Solid organ transplantation
• Hematopoietic stem cell transplantation
• Pregnancy
• Medication (clopidogrel, ticlodipin, quinine, mitomycin C, gemcitabin, calcineurin
inhibitors, proliferation signaling inhibitors,…)
• Malignancy
• Auto-immune disorders (antiphopsholipid syndrome, systemic lupus
erythematosus,…)
TMA: classificatie
• ADAMTS13-deficiency thrombotic thrombocytopenic purpura
(TTP) and pregnancy
• Congenital (mutations in ADAMTS13 gene) and pregnancy
• Acquired (auto-anti-ADAMTS13 antibodies) and pregnancy
• Hemolytic uremic syndrome (HUS)
• Typical HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli)
• Atypical HUS and pregnancy
Congenital (mutations in complement
regulatory proteins, thrombomodulin)
Acquired (auto-anti-complement regulatory
proteins antibodies)
TMA: classificatie
TMA: complement cascade
Noris M, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol 2014;10:174-80
Factor mutated Frequency
Complement factor H (CFH) 20-30%
Membrane cofactor protein
(MCP = CD46)
5-15%
Complement factor I (CFI) 4-10%
Thrombomodulin (THBD) 3-5%
C3 2-10%
Complement factor B (CFB) 1-4%
Auto-antibodies Frequency
Anti-CFH 6%
Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60
Davin JC, van de Kar NC. Ther Adv Hematol 2015;6:171-85
Kavanagh D, et al. F1000Prime Rep 2014;6:119
Atypische HUS: etiologie
Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59
Atypische HUS: prognose
Noris M, et al. Am J Transpl 2010;10:1517-23
Atypische HUS: behandeling
Kavanagh D, Goodship T. Pediatr Nephrol 2010;25:2431-42
Eculizumab
Atypische HUS: behandeling
Eculizumab in aHUS
Twee prospectieve fase 2 trials
Legendre C, et al. N Engl J Med
2013;368:2169-81
Atypische HUS: behandeling
Legendre C, et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81
Eculizumab in aHUS
Atypische HUS: behandeling
For patients 18 years of age, eculizumab therapy consists of:
Patient Body Weight Induction Maintenance
40 kg and over 900 mg weekly x 4 doses1200 mg at week 5;
then 1200 mg every 2 weeks
30 kg to less than 40 kg 600 mg weekly x 2 doses900 mg at week 3;
then 900 mg every 2 weeks
20 kg to less than 30 kg 600 mg weekly x 2 doses600 mg at week 3;
then 600 mg every 2 weeks
10 kg less than 20 kg 600 mg weekly x 1 dose300 mg at week 2;
then 300 mg every 2 weeks
5 kg to less than 10 kg 300 mg weekly x 1 dose300 mg at week 2;
then 300 mg every 3 weeks
Induction Maintenance
900 mg weekly x 4 doses1200 mg at week 5;
then 1200 mg every 2 weeks
For patients <18 years of age, administer eculizumab based upon body weight,
according to the following schedule:
71
Eculizumab in aHUS
Atypische HUS: behandeling
For patients 18 years of age, eculizumab therapy consists of:
Patient Body Weight Induction Maintenance
40 kg and over 900 mg weekly x 4 doses1200 mg at week 5;
then 1200 mg every 2 weeks
30 kg to less than 40 kg 600 mg weekly x 2 doses900 mg at week 3;
then 900 mg every 2 weeks
20 kg to less than 30 kg 600 mg weekly x 2 doses600 mg at week 3;
then 600 mg every 2 weeks
10 kg less than 20 kg 600 mg weekly x 1 dose300 mg at week 2;
then 300 mg every 2 weeks
5 kg to less than 10 kg 300 mg weekly x 1 dose300 mg at week 2;
then 300 mg every 3 weeks
Induction Maintenance
900 mg weekly x 4 doses1200 mg at week 5;
then 1200 mg every 2 weeks
For patients <18 years of age, administer eculizumab based upon body weight,
according to the following schedule:
72
600 mg 900 mg
Eculizumab in PNH
Atypische HUS: behandeling
TMA
AcquiredTTP
CongenitalTTP
TypicalHUS
AtypicalHUS
ADAMTS13
Complement
Plasma
Eculizumab
(German
outbreak
E.coli
0104:H4)
rhADAMTS13 (Scully M, et al. Blood 2017)
Caplacizumab
Rituximab
Bortezomib?
Transplantation
Eculizumab
Transplant
associated
Complement
therapy (eg
MASP
inhibitors)
TMA: behandeling
Extravascular Intravascular
Intrinsic Extrinsic
Congenital Acquired
Immune Non-immune
TMA
TMA
TMA
TMA
TMA
TMA (TTP, aHUS)
TMA
Wie geeft
bloed/plasma/bloedplaatjes?