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Impact des traitements anti-cancéreux sur la gamétogenèse masculine et féminine
Module DPC « ONCOFERTILITE »
10 Mars 2016
J. Saïas-Magnan
B.Courbière
P.Bottin
Pôle de Gynécologie-Obstétrique et Reproduction,
CHU de Marseille
Plateforme Cancer & Fertilité OncoPACA-Corse
Gynépole
Cadre législatif
Proposer (Loi de BE 2004.800: 06/08/2004 reprise le 07/07/2011 : art L. 2141.11)« Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou
dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une AMP, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité »
Informer +++ (Arrêté du GBP du 11/04/08 repris le 3/08/2010)« Toute personne devant subir un traitement présentant un risque d’altération de sa
fertilité a accès aux informations concernant les possibilités de conservation degamètes … » « Lorsque la conservation est réalisée dans le contexte d’une pathologiemettant en jeu le pronostic vital, le patient reçoit une information spécifique et ciblée »
Proposer à qui ?• Homme ? / Femme ? / Jeune fille ? / Enfants ?• Quelles techniques ?• Impact des différents traitements ?
www.lecrat.org
Référentiels oncosexologie
Cancer et fertilité
1.Chez la femme
2. Chez l’homme
3. Chez l’enfant et l’adolescent
Juillet 2013
CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes
4
Le CRAT propose deux moyens d’information :
•un site internet (www.lecrat.fr) rédigé pour les professionnels de
santé, mais en accès libre à tout public.
•un service hospitalier exclusivement réservé aux médecins,
pharmaciens, sages-femmes :
• Informations/conseils : par courriel [email protected]
ou par Fax/Répondeur 01 43 41 26 22
• Consultations hospitalières sur demande médicale.
Radiothérapie et Chimiothérapie2 conséquences distinctes :
IMPACT CYTOTOXIQUE
Altération de la fertilité
IMPACT GENOTOXIQUE
Transmission d’une mutation
Effets parfois associés mais pas systématiquement…
Dépendant de la dynamique de la
spermatogenèse ou de la réserve
ovarienne initiale
Dépendant des capacités de
réparation cellulaire
RT : Conséquences de l’irradiation d’une cellule
6Source : Santé, radioactivité et rayonnements ionisants
(2003) Brochure du Comité d'Information des Professions de Santé
Testicules
Testicule pré-pubertaire très radio sensible Cellules de Sertoli très radiosensibles : atteinte exocrine +++Dose < 0,2 Gy Aucun effetDose < 0,8 Gy oligospermie transitoireDose entre 0,8 et 3 Gy Azoospermie réversible (9 mois à 3 ans)Dose > 4 à 6 Gy dose au delà de laquelle les spermatogonies souches peuvent être détruites : risque d’azoospermie définitive
Infertilité ou stérilité radio induite
Du site d’irradiation , des doses reçues, fractionnées ++ et de l’âge:
Autoconservation de sperme préconisée
Axe hypothalamo hypophysaire
Irradiation cranio-encéphalique :Dose > 24 Gy
Hypogonadisme hypogonadotrope
THS
Les techniques actuelles de RT permettent d’éviter les OAR
Référentiels oncosexologie
Cancer et fertilité (AFSOS)
Les effets cytotoxiques de la RT dépendent :
Cellules de Leydig
Cellules de Sertoli
Cellules de Leydig = plus radio-résistantes
Dose > 20 Gy atteinte de la fonction endocrine (Castillo,
1990)
Ovaires
La toxicité augmente avec l’âge :- 10 Gy en prépuberté
- 4 Gy après 25 ans
- 3 Gy à 30 ans
- 1,5 Gy à 40 ans
Degré d’IOP dépend aussi de la RO initiale
Du site d’irradiation , des doses reçues, doses uniques ++ et de l’âge:
Les effets cytotoxiques de la RT dépendent :
Possibilité de transposition
ovarienne ou de préservation
de la fertilité à discuter
Utérus
La toxicité diminue avec l’âge :Lésions +++ si la patiente est jeune lors de la RTDose de 14 à 30 Gy : fibrose vascularisation Élasticité
Augmentation du risque de FCS, RCIU, Prématurité
THS si dose ≤ 30 Gy (non réponse > 30 Gy)
Axe hypothalamohypophysaire
Dose > 24 Gy
Impact gonadique et utérin indirect
THS
Les techniques actuelles de RT permettent d’éviter les OAR
Référentiels oncosexologie
Cancer et fertilité (AFSOS)
Type de molécule ++
Impact « dose dépendant »
Doses cumulées ++
Fréquence des cures
Associations médicamenteuses
Susceptibilité individuelle /
Etat initial de la fonction gonadique (homme /femme)
Chimiothérapie : effets connus sur la fertilité dépendants de :
Le cancer lui-même peut également altérer la gamétogenèse
indépendamment de tout traitement potentiellement stérilisant
préalable (Van Casteren, 2010, Bujan et al, 2012, 2014)
10
• Alkylants : Cyclophosphamide, chlorambucil, busulfan, moutardes azotées, melphalan,
nitroso-urées, thiotepa…
• Sels de platine : cisplatin, carboplatine
• Antagoniste des folates : méthotrexate
• Anti-métaboliques : 5-Fluorouracile
• Anthracyclines et intercalants : Adriamycine
• Anti topoisomérase : Etoposide, doxuribicine
• Cytosquelette : poison du fuseau vinblastine; taxanes
• Agents divers : bléomycine
Mécanismes d’action des chimiothérapies
Action sur le cycle de division cellulaire
Seiwert TY et al. (2007)Nat Clin Pract Oncol 4: 86–100
Cytotoxicité gonadique très différente selon
les agents de chimiothérapie→ ALKYLANTS +++
Donnez et al., 2010
Spermatogonies souches hors cycle
Peu nombreuses
Capables de reconstituer l’ES
Les plus résistantes aux agents GT
Loi du tout ou rien
(réparation ou mort cellulaire)
Agent effet Mécanisme
Agent Doses Effet
ChlorambucilCyclophosphamideProcarbazineMephalanCisplatine
1,4g/m219g/m24g/m2140mg/m2500mg/m2
Azoospermie prolongée
BusulfanIfosfamideMoutarde Azote Thiotepa
600mg/m242g/m2
Azoospermie
Carboplatine 2g/m2 Azoospermie prolongée moins fréquente
Types de molécules et impact dose-dépendant
Mais la récupération est VARIABLE (susceptibilité individuelle +++) et
IMPREVISIBLE
13
Délai moyen de reprise de la spermatogenèse
après traitement ?
RT
CTspz
temps
A
B
C
← x ?→
Bujan et al, 2013 et 2014
Cytotoxicité testiculaire: la « récupération » de la
spermatogenèse dépend des cellules souches
(spermatogonies)
Reprise de l’activité mitotique des
spermatogonies A parfois lente (jusqu’à 6-7 ans!)
Jahnukainen et al., 2011, Wallace et al., 2005
Plus grande résistance des cellules de Leydig: Fonction hormonale du testicule en
général maintenue malgré l’atteinte de la spermatogenèse.
Cellules de
Leydig
Cellules de Sertoli
Evaluation de la reprise de la spermatogenèse
post traitement
15
SMO de contrôle annuels
14 % des patients (140/1007) de 1995 à 2009
1er SMO réalisé en moyenne 22,5 mois après l’arrêt du
traitement
Spermogramme normal : 41,1 %
Azoospermie (30,7 %) BT asynchrone (Hsiao et al, 2011)
Oligospermie (27,6 %)
Délai moyen de reprise de la spermatogenèse 6 mois à 5 ans
(Bizet et al, 2012)
Mais interprétation des SMO altérés moins péjorative que pour
un patient hypofertile
Grossesses spontanées décrites en dépit d’altérations
persistantes du SMO
PHRC GAMATOX
Impact des traitements sur la spermatogenèse et sur
l’ADN spermatique
8 CECOS
Etude prospective de suivi
Cancers du testicule (n=129) : 70 séminomes / 59 non séminomes
Lymphomes (n = 75)
Suivi en mois après l’arrêt du traitement
TT
T0 T3 T6 T12 T24
(L.Bujan et al, 2013, 2014)
17
Traitement du cancer du testicule et spermatogenèse
12 mois
> 2 BEP
RT
≤ 2 BEP
Num
ration
tota
le de s
pz
(L.Bujan et al, 2013)
18
Traitement des lymphomes et spermatogenèse
MOPP ABV
CHOP
ABVD
ABVD + RT
12 mois
Num
ration
tota
le de s
pz
(L.Bujan et al, 2014)
Mais la reprise de la production de
spermatozoïdes n’exclut pas des atteintes
qualitatives …
19
Effets sur le génome du gamète :
- Fragmentation ADN; atteinte chromatine / cassures ADN dans les noyaux de spermatozoïdes
- Chromosomes : aneuploïdies ou anomalies de structure (FCS, malformations…)
- Mutations
Impact mutagène des traitementsRADIO et/ou CHIMIOTHERAPIQUES
Endoxan
Liaison avec ADN sur des sites hautement électrophiles
Forme liaisons covalentes avec l’ADN ponts intrabrins ou interbrins inhibition de transcription et de réplication de l’ADN
21
Traitement du cancer du testicule et
anomalies chromosomiques
3 - 6 mois
12 mois
Aneuploïdie
Hyperhaploïdie
Diploïdie
(L.Bujan et al, 2013)
Traitement du lymphome et anomalies
chromosomiques
22
3 mois
24 mois
% d
’aneuplo
ïdie
(L.Bujan et al, 2014)
De la génotoxicité à la mutagenèse
23
Risque mutagène et capacités de réparation
Autoconservation AVANT toute chimiothérapie ou tout traitement au long court à risque mutagène
Contraception indispensable dés le début du traitement. Combien de temps ?
Délai écoulé depuis l’arrêt du traitement ≤ 1 an :- Cancer du testicule : ↑ altérations de l’ADN à 3, 6 et 12 mois (Bujan et al; 2013)
- Hodgkin : ↑aneuploïdie à 3 mois , ↓à 6 mois (Bujan et al; 2013)
Délai écoulé depuis l’arrêt du traitement > 1 an :- Réparation des aneuploïdies (1 an) (Romérius 2010, Bujan, 2013)
- Cancer du testicule : altérations de l’ADN persistantes à 2 ans (O’Flaherty, 2010)Taux d’Aneuploïdie (2 ans) retourné aux valeurs initiales (Bujan et al, 2013)
- Lymphomes : normalisation taux fragmentation ADN entre 6 et 24 mois (Bujan et al, 2013)
Principe de précaution : aux vues des effets des traitements sur les gamètes, il est
conseillé de poursuivre la contraception pendant 1 à 2 an(s) après l’arrêt du
traitement → grossesse spontanée déconseillée avant ce délai
Quel délai préconiser avant une conception
naturelle post traitement ?
Risque de transmission des lésions de l’ADN
spermatique au zygote
Rôle des systèmes de réparation maternels
26
Marchetti et al. 2015
Risque malformatif pour le conceptus ?
27
• Peu de données disponibles
• Etudes rétrospectives
• Peu d’études sur la paternité réelle
(2011)
28
Cancer du testicule
• Rassurantes globalement (Meistrich, 1993)
• Pas d’augmentation du risque de
malformations congénitales dans la
descendance des patients traités (Stahl et al,
2010, Chow et al, 2009; Boice et al, 2003, Meistrich et
al, 2002 Byrne, 1998, Green et al, 1997; Sanders et al,
1996, Hawkins et al, 91)
• Caractéristiques du sperme : 40 à 75 %
d’améliorations du SMO (Lanfrey, 1997)
• 56 % des patients avec projet parental ont eu
au moins un enfant (n =76 patients)
(Lanfrey et al, 1997)
Lymphomes
• Données globalement rassurantes mais
peu nombreuses … (Meistrich, 1993)
Risque malformatif pour le conceptus ?
29
Au total chez l’homme
• Perspective = développer des études cliniques prospectives
• Les traitements actuels sont souvent moins délétères que ceux
délivrés dans les années 1990 (certains peu ou pas évalués,
interferon alpha, Imurel, Glivec…)
• Mais même un traitement connu ne permet pas de prédire
ultérieurement une reprise ou non de la spermatogenèse
• Autoconservation INDISPENSABLE ++ AVANT LE
DEMARRAGE DE TOUT TRAITEMENT POTENTIELLEMENT
STERILISANT OU MUTAGENE
Impact ovarien des chimiothérapies
Fonction de : - Age de la patiente
- Réserve ovarienne initiale (AMH- CFA)
- Classe d’agent, voie d’administration, fréquence des cures et associations médicamenteuses, doses cumulées +++
The risk of ovarian failure post-chemotherapy is determined
largely by the interaction of two factors:
the type and amount of drug received, and the age of the
patient at treatment.
Roness H et al. 2014
Récupération de la fonction ovarienne difficilement prévisible
Impact de l’âge / greffe de moelle/ RT
31
Traitement Aménorrhée Insuffisance ovarienne prématurée
Réserveovarienne
Chances de grossessespontanée
Chimiothérapie avec ou sans irradiationAge < 20 ans
20-50% 17% Diminuée 28%
Chimiothérapie avec ou sans irradiationAge > 25 ans
80-90% 90-100%42% trentenaire60% en moyenne
Diminuée 5%
Greffe de moelleAge < 20 ans
> 90% 80-100% Diminuée 0%
Irradiation pelvienne sans ovariopexie
6-20 Gy Augmentée : dépend de l’âge des patientes
Diminuée Variable. Atteinte utérine possible.
Lobo RA 2005
Lymphomes :impact gonadique des principaux protocoles
Groupe 1 : 8 cures de BEACOPP renforcé (10 g/m2 d’endoxan au total) vs Groupe 2 : 8 cures de BEACOPP simple (5 g/m2 au total) Beringer 2005
Femmes ≤ 30 ans au diagnostic 12 % aménorrhée (grpe 2) vs 40,4 % (grpe 1)
Femmes > 30 ans au diagnostic 42 % aménorrhée (grpe 2) vs 70 % (grpe 1)
32
Groupe 1 : ABVDGroupe 2 : BEACOPP renforcé (2 BEACOPP + 2 ABVD)- AMH moins diminuée dans le groupe 1- FSH plus augmentée dans le groupe 30/45 ans vs 18/29- Augmentation des signes d’IOP avec l’âge (groupe 30/45)
Secondary amenorrhea after Hodgkin's lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease,
chemotherapy regimen, and the use of oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin's
Lymphoma Study Group.
Behringer et al, J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7555-64.
Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German
Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials Behringer et al,J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):231-9
Cytotoxicité gonadique très différente selon
les agents de chimiothérapie→ ALKYLANTS +++
Donnez et al., 2010
Destruction des follicules primordiauxDestruction des follicules en croissance
Rodriguez-Wallberg K et Oktay K 2012
“Double-effet” de la chimiothérapie sur la fonction
ovariennePetrek et al., 2006
Effets immédiats après
chimiothérapie
• Destruction des follicules en
croissance
→ Aménorrhee post-chimio
temporaire (≥6 mois)/ ou non…
Effets à long terme de la CT dépendent de sa
toxicité sur les follicules de réserve
• Destruction complète→ Insuffisance
ovarienne prématurée (IOP), pas de retour
des règles.
• Destruction incomplète→ retour des règles
mais IOP après pls années / décennie
ALKYLANTS
Impact sur la réserve ovarienne :
âge ovarien > 10 ans à l’âge civil
35
Roness H et al. 2014
Cytotoxicité ovarienne DIRECTE des
chimiothérapies
36
Les ovocytes ne sont pas la cible principale des
anti-mitotiques (absence de division cellulaire)
+++
Atteinte vasculaire du follicule ovarien
Théorie du « Burn out » par entrée en croissance
massive des cellules de réserve
37
Cytotoxicité ovarienne INDIRECTE des chimiothérapies
Kalich-Philosoph et al., 2013
Marcello et al.; 1990
Meirow et al., 1997
Effet sur le stroma ovarien
→Atteinte vasculaire
Atteinte vasculaire:
Chute brutale du débit sanguin ovarien et réduction du diamètre des petits vaisseaux (doxorubicine)
Epaississement et hyalinisation des vaisseaux du stroma cortical (Alkylants)
Prolifération de petits vaisseaux immatures et néovascularisation
Fibrose focale corticale par ischémie
Cortex (peu vascularisé): présence ++ des follicules primordiaux
Médullaire (vascularisée): follicules pré-antraux et antraux
Meirow et al., 200738
Théorie du Burn out (Cyclophosphamide)
39
↘ AMH (destruction petits follicules en croissance)↗ entrée en croissance des FPMorgan et al.,2012
AMH
Kalich-Philosoph et al., 2013
Cyclophosphamide et ovaires en cancérologie
Dose cumulée de cyclophosphamide entrainant une aménorrhée définitive chez les femmes traitées pour cancer du sein (Koyama1977):
20.4 g à 20 ans
9.3 g à 30 ans
5.2 g à 40 ans
Sur 1048 femmes traitées pour un cancer avant 20 ans, 10% de celles qui ont retrouvé des cycles normaux sont ménopausées à 21-25 ans comparées à 1596 sœurs ou parentes (Byrne 1992):
Radiothérapie: RR=3.66 (1.34-9.99)
Alkylants: RR= 9.17 (2.67-31.49)
Radiothérapie et alkylants: RR=27.39 (12.42-60.35)
Cyclophosphamide et ovaires en dehors
du cancer
Essentiellement dans le lupus
Plus de 1000 femmes lupiques traitées par cyclophosphamide
Suivies en moyenne 4 à 6 ans après la fin du traitement.
Aménorrhée survient entre 4 et 12 mois après le début du traitement
30 - 60% d’aménorrhées transitoires
12%-30% d’aménorrhées persistantes (> 12 mois)
La réserve ovarienne des patientes est nettement diminuée
même si les règles sont présentes +++
Données du CRAT (Dr Elefant)
Risques mutagènes des chimiothérapies sur l’ADN
Cyclophosphamide • Adduits à l’ADN inter et intrabrins (inhibition division cellulaire)
• Apoptose par action mitochondriale (activation cascade pro-apoptotique)
• Lésions ADN ovocytes et +++ granulosa
Doxorubicine(Anthracycline) Réputé peu
ovariotoxique (ABVD)
• Intercalant, inhibant la toposomérase II (inhibition replicationADN)
• Lésions double brin ADN au niveau ovocytes et +++ cellules granulosa
Cisplatine • Adduits à l’ADN inter et intrabrins (inhibition division cellulaire)
• Dommages directs à l’ovocyte via l’activation d’Abl (inhibition TAp63)
• Action mitochondriale (Activation caspases)
Etoposide (VP-16) • Inhibition toposiomérase II (granulosa +++)• Lésions double-brin ADN (granulosa + ovocyte)
42 Morgan et al., Human Reprod Update 2012Arnon et al., 2001
43
- Réparation ovocytaire ?
- Réparation des cellules folliculaires ?
Quel délai minimum post traitement avant d’envisager
une grossesse spontanée sans risque augmenté pour
le conceptus ?
Comment évoluent ces lésions de l’ADN ?
Contraception obligatoire dés le démarrage du traitement
à poursuivre jusqu’à l’accord oncologique pour mener à
terme une grossesse
Risques mutagènes des chimiothérapies sur l’ADN
Délai minimum avant de concevoir ?
44
6 mois ou plus?
(Roness H et al. 2014)
Ovocyte bloqué en
prophase I
Pendant une longue
durée (parfois > 40 ans
Cumul d’effets mutagènes
pendant cette durée
Les réparations de l’ADN
sont nécessaires pendant
toute cette période…
Ovocyte bloqué en
métaphase 2
Impact des anti mitotiques
(animal)
- Aneuploïdies
- Arrêt méiose (lésion
fuseau de division)
- Mortalité embryonnaire
précoce
- malformations
Risque mutagène sur l’ADN ovocytaire
Quel risque pour les enfants?
45
Pourtant, chez la souris…
46
3 semaines post-chimiothérapie
(exposition des follicules primordiaux):
Malformations: 34 % +/- 9,4
(Vs 1,2 % +/- 0,9)
→ Plus grande vulnérabilité de l’ADN
ovocytaire des FP aux effets mutagènes?
→ > 12 semaines: réparation ADN ou
atrésie des ovocytes atteints?
NDLA: Folliculogenèse de la souris 3
semaines
47
Avant toute chimiothérapie
ou tout traitement au long cours à risque
cytotoxique ou mutagène
Chez l’homme
Autoconservation à proposer systématiquement
Chez la femme
Risque cytotoxique à évaluer selon l’âge ,la réserve ovarienne
initiale, le type et les doses cumulées de chimiothérapie
Réévaluer la fonction gonadique :
48
A l’issue du traitement
Chez l’homme
Spermogrammes de contrôles annuels
Chez la femme
Evaluation de la réserve ovarienne▼
Traitement hormonal substitutif ?Traitement ostéoporose et troubles
de la sexualitéPréservation post traitement ?
Au final : mécanismes des chimiothérapies sur les gamètes pas si bien connus que ça…
49
Réparation de l’ADN du spz au cours de la
spermatogenèse / Au stade zygote ?
Réparation de l’ADN dans l’ovocyte ? au stade zygote ?
Principe de précaution : patienter 2 ans avant une
grossesse spontanée
Délai généralement recommandé pour avoir une
rémission complète et un meilleur recul sur la maladie
http://villebuissonniere.org/wp-content/uploads/2015/10/Merci.jpg
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