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Impurezas Análisis de Medicamentos

Facultad de Química

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Generalidades sobre impurezas

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Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)

Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser:

• Materiales de inicio• Subproductos• Intermediarios• Residuos de reactivos

→Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebasde liberación del ingrediente activo.

→Todas estas sustancias deben resolverse de los productos dedegradación y del ingrediente activo.

→*Puede generarse algún producto de degradación.

• Impurezas de reactivos• Reactivos• Ligandos• Productos de degradación*

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Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)

Las sustancias inorgánicas pueden ser:

• Reactivos• Ligandos• Catalizadores• Residuos de metales

También las impurezas pueden ser solventes:

• Solventes de reacción• Solventes para aislar el ingrediente activo• Solventes usados en la purificación.

• Sales inorgánicas• Residuos de filtros

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Impurezas provenientes del ingrediente activo

Debido a que el contenido de estas sustancias

NO CAMBIA CON EL TIEMPO

(comprobado con las pruebas de degradación o estabilidad acelerada),

su cuantificación no es necesaria en el análisis del producto terminado,

pero el método debe ser selectivo a todas éstas sustancias. (sustancias relacionadas)

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Para propósitos prácticos…

Las Impurezas las podemos clasificar en:

vSustancias relacionadas: No cambian con el tiempo.

vProductos de degradación: Se incrementan con el paso del tiempo.

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Productos de degradación

• Para Activos:Se pueden originar durante el proceso demanufactura o durante el almacenamiento delprincipio activo al interaccionar con el envaseprimario (bolsas).

• Para productos terminados:Los productos de degradación se pueden generarde productos de reacción de la sustancia activa conlos excipientes o con el contenedor primario.

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Determinación impurezas de acuerdo a la “Conferencia Internacional de

Armonización” - ICH

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• ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios activos

• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos terminados

• ICH Q3C: Guía para solventes residuales

Guías Internacionales para impurezas

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Alcance de la Guía Q3B(2)

No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor.

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Requisitos regulatorios para mantener la seguridad yeficacia de los productos farmacéuticos:

DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN

yASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD

Para lo que se considera el tiempo en el que lasdegradaciones del producto alcanzan niveles que sontóxicos o la actividad del principio activo disminuye aun nivel donde ya NO ES EFECTIVO.

Justificación(2)

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• La cantidad de productos de degradación permitida se basa en la cantidad total de ingrediente activo ingerida por el paciente.

• ICH define estos límites en tres niveles:

▫ Límite de reporte (Reporting limit)▫ Límite de identificación (Identification Threshold)▫ Límite de calificación (Qualification Threshold)

Límites(2)

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Es el nivel de productos de degradación que debe ser reportado a las agencias regulatorias para alertarlas de la presencia de un producto de degradación. (Esto es un pico que se observa en la corrida cromatográfica).

Límite de Reporte (Reporting limit)(2)

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Se define como el nivel o cantidad de producto de degradación que no solo requiere reportarse a las agencias regulatorias, requiere también que se identifique a la sustancia.

Límite de Identificación (IdentificationThreshold)(2)

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Límite de calificación(QualificationLimit) (2)

Es un nivel o cantidad de producto de degradación que requiere se realicen estudios toxicológicos, y así asegurar que la cantidad que esta presente no es tóxica.

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Los 3 límites o thresholds se expresan como:

• El % del producto de degradación en el principio activo, o como…. • La cantidad en μg del producto de degradación

Se elige como límite el que es menor.

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Niveles guía Q3B y su relación con el LD y LC

LQ• Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios

toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas

LI• Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios

para identificar la sustancias

LR • Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico

LC • Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable

LD • Límite de detección = Mínima cantidad detectable

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• El límite de cuantificación debe estar por debajo del límite de reporte.

• Debe ser menor de: 0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g

• Debe ser menor de: 0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g

Lo más importante…

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Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad que corresponde a los diferentes límites(2)

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Formas de reportar los productos de degradación(2)

• Los resultados cuantitativos deben ser reportados numéricamente, no usar palabras como cumple, o cumple la especificación

• Reportar todas aquellas impurezas mayores o iguales al límite de reporte

• Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 %

• Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %.

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Reporte de productos de degradación

�Los resultados deben reportarse con referencia a los límites de detección y cuantificación:

� Si el pico no es detectado, reportar como menor al Límite de detección.

� Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite de cuantificación, reportar como menor que el Límite de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable).

� Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el valor numérico.

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Formas de reportar los productos de degradación(2)

• Cada impureza debe indentificarse con unnúmero de código o por el tiempo de retenciónrelativo.

• Reportar la suma del total de las impurezas.

• Incluir cromatogramas típicos con todas lasimpurezas identificadas.