Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber die Synthese einiger Pyrrolidin- und Piperidin-Derivate

Author(s): Suter, Theo

Publication Date: 1944

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000096237

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ETH Library

Über die

Synthese einiger Pyrrolidin- und

Piperidin - Derivate

von der

Eidgenössischen Technischen Hochschule

in Zürich

zur Erlangungder Wurde eines Doktors der

Technischen Wissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

Theo Suter

dipt. Ingenieur-Chemiker

aus Rüfenach (Aargau)

Referent, Herr Prof. Dr. R. Eder

Korreferent Herr Prof. Dr. H. E. Fierz

Kommerzdruck und Verlags AG Zürich — 1944

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Meinen Eltern und meiner Frau.

3

Es sei mir gestattet, an dieser Stelle meinem sehr verehrten

leider zu früh verstorbenen Lehrer

Herrn Prof. Dr. Robert Eder

meinen besten Dank auszusprechen für seine Anregungen und sein

stetes Interesse an der vorliegenden Arbeit.

4

Inhaltsverzeichnis

Einleitung 7

Theoretischer Teil 10

I. Dolantin und ähnliche Derivate des 4-Phenyl-piperidins ... 10

II. Methoden zur Herstellung stickstoffhaltiger Heterocyclendurch katalytische Hydrierung von Cyanderivaten ... 16

1. Einleitung ... 16

2. Mechanismus der Nitril-Hydrierung 17

3. Herstellung cyclischer Produkte durch katalytische Hy¬

drierung von Cyanderivaten .......20

a) Hydrierung von Ketonitrilen. . . .

21

a-Ketonitrile 22

ß-Ketonitrile ....

22

y-Ketonitrile 25

5-Ketonitrile 27

b) Hydrierung von Dinitrilen.......

28

III. Eigene Versuche zur Synthese von Pyrrolidin- und Piperi-din-Derivaten 29

A. Kondensationen 32

Herstellung von Phenyl-cyan-essigsäureäthylester ... 32

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-bernsteinsäurediäthyl-

äthylester 33

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-bernsteinsäurediäthyl-ester 34

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-y-iacetyl-buttersäure-äthylester 34

Kondensationen von Phenylcyanessigester mit Aethylen-chlorhydrin ....

35

Weitere Kondensationsversuche mit Phenylcyanessig-ester 3(J

Kondensation von Phenylcyanessigester mit Chloraceto-

nitril .37

B. Katalytische Hydrierungen 38

Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester 38

Herstellung von 2-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäure-

äthyleiter 40

5

Herstellung von 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-earbon-säureäthylesier 41

Hydrierung von Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthyl-ester (?) 42

Tabelle der Hydrierungsversuche ...... 47

Experimenteller Teil 49

A. Kondensationen 49

Herstellung von Phenyl-cyan-essigsäureäthylester .... 49

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureätnyl-ester.... 50

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-bernsteinsäurediäthylester .51

Herstellung von 3-Keto-butanol-(l) ...... 52

Herstellung von l-Chlor-butanon-(3)t

52

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-butteraäureäthyl-ester....

. .... .52

Kondensationen von Phenylcyanessigester mit Aethylenchlor-hydrin ... 53

Kondensation von Phenylcyanessigester mit Chloracetonitril.

59

11 Katalytische Hydrierungen 60

Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäure-äthylester (Form A) (50

Herstellung von 2-Methyl-4-c\clohexyl-pyrrolidin-4-earbon-säureäthylester ... 61

Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäure-äthylester (Form B) 62

Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-3-amino-propionsäure-äthylester

........... 63

Herstellung von 2-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäure-äthylester ...... 64

Herstellung von 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-carbonsäure-äthylester (Form A) 64

Herstellung von 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-carbonsäure-äthylester (Form B) 65

Hydrierung von Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl essigsäureäthylester 66

C. Unterscheidende Farbreaktionen von Pyrrolidin- und Piperi-din-Derivaten 67

Zusammenfassung . . ..

68

6

Einleitung

Morphin, als wichtigstes Opium-Alkaloid, wurde schon 1806

von Sertürner isoliert. Die Aufklärung seiner Konstitution gelang

allerdings erst viel später: 1923 stellten Qullütid und Robinson1)die heute allgemein anerkannte Strukturformel des Morphins auf:

die 1927 auch von Schöpfe) bestätigt wurde. Eine Totalsynthesedes Morphins erscheint bei der komplizierten Struktur dieses Al¬

kaloids als sehr schwer durchführbar, und sie ist bis heute auch

noch nicht gelungen.Durch Umwandlungen am natürlichen Morphin wurde eine ganze

Reihe neuer Derivate hergestellt, die recht verschiedene pharma¬

kologische Wirkungen aufweisen. Aus den Ergebnissen der pharma¬

kologischen Prüfung dieser Umwandlungsprodukte wurde dann

versucht, Schlüsse über Zusammenhänge zwischen chemischer Kon¬

stitution und pharmakologischer Wirkung zu ziehen. Trotz des heute

vorliegenden grossen experimentellen Materials ist es aber noch

nicht gelungen, mit Sicherheit alle Momente abzuklären.

Neben Umwandlungsprodukten des natürlichen Morphins wurden

von verschiedenen Forschern neue Substanzen synthetisiert, die nur

einen Teil des Morphin-Moleküls darstellen oder einen solchen

Teil enthalten. Es erscheint denkbar, dass auf diesem Wege neue

Körper gefunden werden können, in denen die guten und erwünsch¬

ten Eigenschaften des Morphins erhalten geblieben, die uner¬

wünschten und schädlichen dagegen verschwunden sind. Bis heute

sind allerdings noch keine Produkte gewonnen worden, die das"

Morphin in seinen erwünschten Wirkungen vollwertig, und dabei

ohne unerwünschte Nebenwirkungen, ersetzen könnten. Dass durch

i) Soc. 123, 980 (1923)2) A 452, 211 (1927).

7

Synthese von, im Vergleich zu einem natürlichen Vorbild, einfâcher aufgebauten Körpern auch schöne Erfolge erreicht werden

können, beweist u. a. das Gebiet der Lokalanaesthetica, wo es nachder Konstitutionsaufklärung des Cocains gelang, eine ganze An¬zahl neuer Lokalanaesthetica zu schaffen, die im Vergleich zum

Cocain einfacher konstituiert sind, ihm gegenüber Vorzüge zeigen,und sich auch in der Praxis weitgehend durchgesetzt haben1).

Betrachtet man das vielfältige Tatsachenmaterial, das zur Ab¬

klärung der Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und

pharmakologischer Wirkung bei verschiedenartigen chemischenStoffen gesammelt wurde, so kann man feststellen, dass sich solche

Zusammenhänge meist nur in begrenzten Gebieten finden lassen.Der synthetisch tätige Chemiker wird bei der Aufstellung einer

neuen Arbeitshypothese vorteilhaft solche Zusammenhänge berück¬

sichtigen. Er muss sich dabei jedoch vor zu starker Beeinflussunghüten, denn eine kleine Aenderung in einem Molekül, z. B. die

Verschiebung nur einer Methylgruppe, kann für dessen Wirksam¬keit ausschlaggebend sein 2).

Betrachtet 'man die Strukturformel des Morphins, so stellt man

fest, dass sich das Stickstoffatom im Morphin sowohl in ß- alsauch in y-Abstand zum Phenylkern befindet.

N—CH3 N—CH3 N—CH3

OH

,3-Abstand y Abstand

Es konnte daher von Interesse sein, Körper herzustellen, welchedieser Tatsache Rechnung tragen, d. h. Substanzen, die einen

Phenylkern enthalten und ein cyclisch gebundenes Stickstoffatomin ß- und y-Abstand dazu. Dies ist der Grundgedanke zur Darstel¬lung der nachstehend besprochenen Phenyl-pyrrolidin-Derivate,

die als einfachste Körper dieser Bedingung entsprechen.

1) \gl. 7.. B. Eisleb, „Vom Cocain zum Pantooain", Medizin und Chemie

(I.G.Fai'beniindustiw A.G.) 2, 364 (J934).2) vgl. a. Läuger und Martin, „Uebei Iigalen, Ein Beitrag zui Konstituhons-

spezifität", Schvv.med Wschrft. 73, 399 (19438

Dass die Herstellung solcher Substanzen von Interesse sein kann,bewies uns das Erscheinen des l-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-car-bonsäureäthylesters von Eisleb1), der als Chlorhydrat unter demNamen „Dolantin" zwecks arzneilicher Verwendung in den Handel

gelangt ist.

COOC2H5

^n-ch,Dolantm

Das Dolantin weist neben spasmolytischen Wirkungen analge¬tische Eigenschaften auf und ist in letzterer Hinsicht dem Morphinnahe verwandt. Als 4-Phenyl-piperidinderivat entspricht es, wie

nachstehend noch näher ausgeführt wird, auch strukturmässigeinem Teilstück des Morphinmoleküls. Zum Unterschied von den

Phenyl-pyrrolidin-Derivaten, deren Synthese wir beabsichtigten undbei denen das Stickstoffatom sich wie beim Morphin in |3- undY-Abstand zum Phenylkern, aber in einem Fünferring, befindet,ist es beim Dolantin nur in y-Abstand und wie beim Morphin ineinem Sechserring vorhanden.

In Analogie zum Dolantin, dessen C-Atom 4 des heterocyclischenRinges neben dem Phenylkern noch mit einer veresterten Carbon¬

sâuregruppe verbunden ist, sollten unsere Pyrrolidinderivate an dem

mit dem Phenylkern verbundenen C-Atom auch eine veresterte

Carbonsäuregruppe tragen. Beim Dolantin zeigte sich nämlich,dass beim Fehlen dieser Carbonsäuregruppe die analgetischenEigenschaften ganz verschwanden, wahrend die spasmolytischeneine Schwächung erfuhren. Es ist daher denkbar, dass die Verhält¬

nisse bei den Pyrrolidinderivaten ähnlich sein werden.

h DIU' 079 281 dei I G.Farliemndustnc \.G. (1939.

9

Theoretischer Teil

/. Dolantin und ähnliche Derivate

des b-Phenyl-piperidinsDolantin ist das Chlorhydrat des l-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-

carbonsäureäthylesters. Es wurde von Eislebx) auf folgendemWege hergestellt:

CN

y y I ClCHs—CH2v< V-CH.+ NN-CH,n—/ C1CH2-CH2/

CN

+ NaNH2 y \ \/ \

COOH COOC2H5

Benzylcyanid wird mit Di-(ß-chloräthyl)-methyl-amin unter Ein¬

wirkung von Natriumamid in Toluol kondensiert. Der Ringschlusserfolgt mit einer Ausbeute von etwa zwei Dritteln der theoretischen.

Das Nitril wird mit methylalkoholischem Kaliumhydroxyd unter

Druck verseift. Die Säure wird mit Thionylchlorid ins Säurechlorid

verwandelt und dann verestert. Eisleb2) gibt auch noch ein anderes,einfacheres Verfahren zur Verseifung und Veresterung des Nitrils

an. Das Nitril wird mit konzentrierter Schwefelsäure verseift;dann wird ohne Isolierung der entstandenen Säure Aethylalkoholin das heisse Reaktionsgemisch eingeleitet bis keine Wasserab-

spaltung mehr auftritt. Die Ausbeute bei diesem Verseifungs-

i) D.R.P. 679 281 der I.G.Farbonindustric A.G. (1939).

2) B. 74, 1433 (1941).

10

und Veresterungsverfahren soll 95°/o der Theorie betragen. Das

Chlorhydrat wurde durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu

einer ätherischen Lösung der Base ausgefällt.Das zur Dolantin-Synthese benötigte Di-(ß-chloräthyl)-methyl-

amin lässt sich durch Chlorierung von Di-(ß-oxyäthyl)-methyl-amin mit Thionylchlorid darstellen. Zu einem orientierenden Ver¬

such stellten wir Di-(ß-oxyäthyl)-methyl-amin nach Knorr1) her.

Die Chlorierung mit Thionylchlorid nahmen wir nach Prelog und

Stepan2) vor. Beim Arbeiten mit dem Di-(ßichloräthyl)-methyl-amin zeigte sich, dass diese Substanz ein Hautgift von yperit-ähnlicher Wirkung ist, also mit gewissen Vorsichtsmassmahmen

gehandhabt werden muss. Die Wirkung ist zwar wesentlich schwä¬

cher als beim Yperit, aber längere Einwirkung kann doch zu einer

Sensibilisierung führen, wie dies bei mir der Fall war. Da an

einer Hand starke Ekzeme auftraten, musste ich das Arbeiten mit

dieser Substanz für einige Zeit ganz einstellen.

Zur Bezeichnung Dolantin muss erwähnt werden, dass Eisleb •>)früher das Chlorhydrat des Piperidinoäthanolesters der N-ß-Meth-oxyäthyl-p-amino-benzoesäure

CHjOCHj—CH,—NH—/ \- COOCH2-CH2-N > HCl

als Dolantin bezeichnet hat. Diese Substanz wurde im Laufe der

Arbeiten, die zur Herstellung des Pantocains führten, untersucht.

Sie gelangte nicht in den Handel, da sich das Pantocain wirksamer

erwies. Dadurch war der Name für das heute als Dolantin be¬

zeichnete Produkt frei. Es muss noch bemerkt werden, dass für

Dolantin in England der Name Pethidin und in den U.S.A. der

Name Demerol gebraucht wird.

Eisleb und Schaumann4) berichten, dass sie das Dolantin bei

Versuchen zur Herstellung eines neuen Spasmolyticums, ausgehendvom Atropin, fanden. Die basische Gruppe sollte aus dem alkoho¬

lischen Teil, wie sie beim Atropin vorliegt, in den Säureteil des

Moleküls verlegt werden.

!) B. 22, 2088 (1889); B. 31, 1070 (1898).

2) Coll.Trav.chim.Tschécoslovaqme 7, 93 (1935); C. 1935 II 2817.

3) Medizin und Chemie (I.G.Farbenindustno AG.) 2, 375 (1934).A) ntsch.med Wschrft 65, 967 (1939)

11

y^-OOC-CH

CH2

\

V

CH1

H2C—CH2

CH-COOC2H6!

CH2I

CH2

N(C2H5)2

A

OH Vtiopin

C-COOC2H5/ \

ÇH2 C6Hn

CH2

N(C2H6)2

B

Die Substanzen A und B erwiesen sich auch als spasmolytischwirksam. Das Dolantin, zu dem der Schritt ja dann klein war,

zeigte dann überraschenderweise neben spasmolytischen Eigen¬schaften von der Art des Atropins und Papaverins, auch noch eine

zentralanalgetische Wirkung von morphinahnlichem Charakter.

Diese letztere Wirkung wird verständlich, wenn man die Formel des

Dolantins in gleicher Weise wie die Morphinformel aufzeichnet:

OH N0

MoiphiJi

OH

C-OC2H5

o

Dolantin

Man sieht deutlich, dass der Qrundkörper des Dolantins, das

l-Methyl-4-phenyl-piperiidin, auch ein Bestandteil des Morphinmole¬küls ist.

Eisleb1) stellte eine ganze Reihe von Derivaten des 4-Phenyl-piperidins her; sie erwiesen sich jedoch bei der pharmakologischenPrüfung durch Schaumann2) dem Dolantin wirkungsmässig unter-

1) Medn/jn und Chemie (LG Farbenindustne A.G.) 4, 213 (1942).*i \rehiv JexpPathoJ und Phnimakol 196, 109 (1940).

12

legen. Durch systematische Aenderung der einzelnen Gruppen im

Dolantin-Molekül wurde deren Einfluss auf die Wirkung bestimmt.

Der Grundkörper des Dolantins, das l-Methyl-4-phenyl-piperi-din, das aus der Carbonsäure durch Erhitzen über den Schmelz¬

punkt erhalten wird, weist verminderte spasmolytische Wirksamkeit

und keine analgetische Wirkung auf.

Aendert man den Alkohol mit dem die l-Methyl-4-phenyl-pipe-ridin-4-carbonsäure verestert ist, so nimmt die spasmolytische Wirk¬samkeit vom Methyl- über den Aethyl-, n-Butyl-, Glycerin-, Phenyl-zum Benzylester zu, während die analgetischen Eigenschaften beim

Aethylester ihr Maximum haben.

Das l-Methyl-4-phenyl-4-cyan-piperidin zeigt nur etwa einen Fünf -

tel der Dolantin-Wirkung. Das durch partielle Verseifung des Ni-

trils hergestellte Säureamid hat stark abgeschwächte spasmolytischeund keine analgetische Wirkung. Das Diäthyl-amid hat eine 2-

bis 3mal bessere spasmolytische, aber auch keine analgetischeWirkung.

Eisleb ^) stellte auch l-Methyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-ketone her,und zwar durch Umsetzung des l-Methyl-4-phenyl-4-cyan-piperidinsmit magnesiumorganischen Verbindungen und Zerlegung der ent¬

standenen Ketimidzwischenprodukte mit verdünnter Säure.

CN

O-fO-cH. ^O-O"^»-C=NMgHlg C=0

NR R

Diese Ketone weisen auch eine gute Wirkung, wie die Ester, auf.

Das Maximum der Analgesie liegt beim n-Propyl-keton, dessen

analgetische Wirksamkeit der des Dolantins gleichkommt. Das Maxi¬

mum an spasmolytischer Wirkung, die 4- bis 10-fache des

Dolantins, weist das Phenyl-keton auf, dafür hat es fast keine anal¬

getische Wirksamkeit mehr.

Ersetzt man die Ketogruppe durch eine primäre, sekundäre

oder tertiäre Alkoholgruppe, so zeigen diese Carbinole ganz allge¬mein eine schlechtere Wirksamkeit als die Ketone und die Ester.

Bei den Estern wurde die Substitution am Stickstoffatom abge-

i] DRP 713 746 dei IG.L'arbwiindustrie A.G. (1941)

13

wandelt: das N-Aethyl-dérivât ist fast gleich stark wirksam wie das

N-Methyl-derivat (Dolantin). Mit zunehmender Grösse des Sub-

stituenten am N-Atom nimmt im allgemeinen auch die analgetischeund spasmolytische Wirksamkeit ab.

Die am Piperidin-Stickstoff nicht substituierte Nor-Verbin-

dung wurde aus l-Benzyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylesterdurch Abspaltung der Benzylgruppe mit Palladium und Wasserstoff

erhalten; sie weist geringere spasmolytische und wesentlich ge¬

ringere analgetische Wirksamkeit auf. Am Stickstoffatom nicht

substituierte Derivate wurden von Eisleb1) auch auf folgende Weise

hergestellt: p-Toluolsulfon-di-(ß-chlorathyl)-amid wird mit Benzyl-cyanid kondensiert und das entstandene l-p-Toluolsulfon-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurenitril verseift und verestert. Die am Stick¬

stoffatom nicht substituierten Ester, Ketone und Carbinole sind

weniger wirksam als die entsprechenden N-Methyl-Derivate.Es zeigte sich, dass das Dolantin den anderen untersuchten 4-

Phenyl-piperidin-derivaten an Vielseitigkeit der Wirkung deutlich

überlegen war. Das Dolantin hat eine komplexe, sowohl neurotropewie myotrope spasmolytische Wirkung, die sich deutlich in seinem

Antagonismus gegen Histamin ausdrückt. Beim Histaminkrampfdes isolierten Meerschweinchendarmes wirkt Dolantin 4mal stärker

als Atropin und lOmal stärker als Papaverin.Die analgetische Wirksamkeit von Dolantin ist bei Mausen 7- bis

lOmal kleiner als die von Morphin. Wie beim Morphin tragenMause nach Dolantin-Injektion ihren Schwanz s-förmig gekrümmtüber dem Rücken.

Die Toxizität des Dolantins ist ungefähr 3i/2mal grösser als

die des Morphins. Die D.L. 50-) beträgt bei subcutaner Injektionan Mäusen beim Dolantin 150 mg/kg, beim Morphin 530 mg/kg.

Die Vergiftungssymptome sind wenig charakteristisch; die Tiere

gehen unter Krämpfen an Atemlähmung ein, ohne dass Anzeichen

einer narkotischen Wirkung zu beobachten sind. Im Vordergrunddes Vergiftungsbildes steht eine zentrale Erregung, die sich bei

Mäusen in der charakteristischen Schwanzhaltung äussert. Diese

zentrale Enthemmung zeigt sich auch bei Katzen, die nach sub¬

cutaner Dolantininjektion halluzinieren und ausserordentlich schreck¬

haft und bösartig werden.

In der Medizin hat sich Dolantin bei Krampfzuständen der glat¬ten Muskulatur und in der Gynäkologie eingeführt. Anfänglichwurden keine Beobachtungen über eine rauschgiftartige Wirkung

!) DRP 695 216 dei I G.Faibcnintlustiic A.ü. (1940)2) d.i che Dosis, bei dei 5()Oo dei Versuchstier' eingehen

14

des Dolantins gemacht, was Schaumann *) zu folgender Theorie

veranlasste: Morphin ist ein Rauschgift, da man es auch als Phenyl-äthylamin-derivat, mit ß-Abstand zwischen Phenylkern und N-

Atom, anfassen kann. Als einfachstes solches Rauschgift führt

Schaumann das Mezcalin, Trimethoxy-phenyl-äthylamin, an. Beim

Dolantin fehlt die beim Morphin vorhandene Methylenbrücke zwi¬

schen Phenyl- und Piperidinring, Phenylkern und N-Atom stehen

nur in y-Abstand; dies sollte der Grund für das Fehlen rausch¬

giftartiger Eigenschaften beim Dolantin sein. Es zeigte sich dann

aber doch, dass auch Dolantin Süchtigkeit erzeugen kann, eine

Möglichkeit, auf die z. B. Vogt'2) hingewiesen hatte. Fälle von

Dolantin-Sucht werden z. B. von Schwarte3), Kucher 4) und Lung¬witz 6) beschrieben.

Um das Dolantin-Patent von Eisleb zu umgehen, stellten Jensen

und Lundquist6) l-Methyl-4-phenyl-4-oxypiperidin her.

/CH2—CH2—COOC2H6 / V

CH3-Nf —CH3-N C=0

NCH2-CH2-COOCsH5N '

«!dÄcH,-(OH

Dieses Carbinol zeigt ein Fünftel der spasmolytischen Wirksam¬

keit des Dolantins, eine analgetische Wirkung fehlt. Der Plan von

Jensen und Lundquist war, die Oxygruppe durch Halogen zu er¬

setzen, um dann durch Umsetzung mit NaCN zu dem aus der

Dolantin-Synthese bekannten Nitril zu gelangen. Die Halogenderi¬vate waren jedoch nicht herstellbar; es wurde bei der Behandlungmit PBr3 oder SOCl2 Wasser abgespalten unter Bildung von 1-

Methyl-4-phenyl-tetrahydropyridin. Aus diesem Grunde wurde das

Carbinol mit verschiedenen Carbonsäuren verestert. Der dem Do¬

lantin isomere Propionsäureester ist analgetisch 5- bis lOmal wirk¬

samer als Dolantin, während seine spasmolytische Wirksamkeit nur

ein Viertel beträgt. Die D.L.50 beträgt 50 mg/kg, die Toxizität

ist also 3mal grösser als beim Dolantin und lOV^mal grösser als

beim Morphin.

M Archiv f. exp. Pathol, und Phannakol. 196. 109 (1940).

ü) Med.Kün. 36, 622 (1940).

>) Dtsch. Z. ges. gerichtl. Med. 35, 17 (1941).4) Klin. Wschrft. 19, 688 (1940).•>) Psychiatr.-neur. Wschrft. 1941, 139.

l;) Dansk Tids. Farm. 17, 173 (1943).15

//. Methoden zur Herstellungstickstoffhaltiger Heterocyclen durch kcüalytische

Hydrierung von Cyanderiuaten

1) Einleitung

Die Einführung von Aminogruppen in organische Verbindungenkann auf mannigfaltige Weise geschehen. Verschiedene Methoden

führen über Zwischenprodukte, wie Nitro- und Nitrosokörper,Oxime, Hydrazone oder Nitrile, deren Reduktion dann das ge¬wünschte Amin liefert. Diese Reduktionen lassen sich sowohl mit

chemischen Mitteln, mit nascierendem Wasserstoff, als auch mit

molekularem Wasserstoff unter Benützung eines Katalysators durch¬

führen. Das Verfahren der katalytischen Hydrierung findet immer

grössere Verbreitung, da es den grossen Vorteil besitzt, ausser dem

Katalysator und eventuell benötigten Lösungsmitteln keinerlei

fremde Substanzen in das Reaktionsgemisch einzuführen. Bei der

Aufarbeitung können daher die Hydrierungsprodukte mit geringemArbeitsaufwand rein erhalten werden. Beide Arbeitsweisen führen

allerdings in den meisten Fallen zu einem Gemisch von primären,sekundären und tertiären Aminen, wobei je nach dem Ausgangs¬material und den Arbeitsbedingungen die eine oder andere Kompo¬nente bevorzugt wird.

Die Verhältnisse werden noch komplizierter, wenn in einem

Molekül ausser der bei der Reduktion entstehenden Aminogruppenoch Atomgruppen vorhanden sind, die mit dieser Aminogruppereagieren können. Diese sekundäre Reaktion kann unter Umständen

zu einem intramolekularen Ringschluss führen; aber auch die Kon¬

densation mehrerer Moleküle zu höheren Polymerisationsprodukten,wohl meist unerwünschter Natur, ist möglich. Ob bei Hydrierungensolche sekundäre Reaktionen auftreten oder nicht, hängt weitgehendvon den Arbeitsbedingungen ab. So erhielten Ruggli und Preis¬

werk l) bei der Hydrierung von Nitro-p-phenylen-diacrylsäure mit

Raney-Nickel bei Zimmertemperatur Amino-p-phenylen-diacrylsäurein einer Ausbeute von 88% der Theorie, bei 75" jedoch Hydro-carbostyril-7-propionsaure in einer Ausbeute von 70°o der Theorie.

'i Heh. 22, 478 (1939)

16

rrcH-cooHHOOC-CH=CH NH.

X\/CH=CH-COOH *>/<$

*SHOOC-CH=CH/N/sN02 A^

HOOC—CH2-CH

XVN

o

Dies diene als Beispiel einer intramolekularen Ringbildung, wie sie

verhältnismässig häufig anzutreffen ist.

2) Mechanismus der Nitril-Hydrierung

Bei der katalytischen Hydrierung von Nitrilen, die uns im fol¬

genden beschäftigen soll, werden meistens Gemische von primären,sekundären und tertiären Aminen erhalten. Wenn die Möglichkeiteiner Ringbildung besteht, so entsteht bei der Hydrierung von

Cyanverbindungen immer diejenige Form, welche für eine Ring¬bildung am geeignetsten ist. Diese Erscheinung wurde von Rapeund Bernstein *) als Regel erkannt. Der Mechanismus der kata¬

lytischen Nitril-Hydrierung wurde von verschiedenen Forschern zu

deuten versucht. Grundsätzlich muss man dabei zwei verschiedene

Arbeitsmethoden, die zu ungleichen Resultaten und Erklärungenführen, unterscheiden:

a) Hydrierung in wasserhaltigen Medien,

b) Hydrierung in wasserfreien, indifferenten Medien.

Petal und Gerum2) erhielten bei der Hydrierung von Benzo»-

nitril in wässerig-alkoholischer Lösung bei Zimmertemperatur und

i) Helv. )3, 457 (1930)2) B 42, 1553 (1909)

17

in Gegenwart von kolloidalem Palladium primäre und sekundäre

Base, Benzaldehyd, Ammoniak und unverändertes Nitril. Zur Er¬

klärung stellten sie folgende Hypothese auf. Zuerst wird das Ni¬

tril bis zum Imin hydriert, welches durch Wasser hydrolysiertwird zu Benzaldehyd und Ammoniak. Drei Moleküle Aldehyd rea¬

gieren dann mit zwei Molekülen Ammoniak unter Bildung von Hy-drobenzamid, welches dann bei weiterer Hydrierung in Benzyl-und Dibenzylamin gespalten wird.

C6H5--CN ! H2 -> C6H5—CH = NH

C6H5-~CH == NH + H20 -> C6H5-CHO NHa

3QH5-CHO ! 2 NH,-> C6H,—CH == N -CH-1

-N == CH--C611

C0Hj

C6H6- CH == N--CH--N = CH-C,;H, -4- 3 H2 -> R--CH2NH21

C8H\r,(R

3 H20

GH2—)2NH

Nach obigem Reaktionsschema ist die Bildung des sekundären

Amins auf den intermediär gebildeten Aldehyd zurückzuführen.

Rupe und Hodel1) hydrierten Benzonitril bei Raumtemperaturmit Nickel-Katalysator (auf Tonpulver als Trägersubstanz) in wäs¬

serigem Alkohol '- Essigester als Lösungsmittel und erhielten da¬

bei auch die sekundäre Base. Auch diese Verfasser nehmen an,

dass das Nitril zuerst zum Imin hydriert wird; dieses soll dann teils

zum primären Imin weiterhydriert, teils zu Aldehyd und Ammoniak

hydrolysiert werden. Primäres Amin und Aldehyd sollen sich zu

einer Schiffschen Base kondensieren, deren Hydrierung dann das

sekundäre Amin ergibt.

R__CN f- H2 -> R-CH = NH ^ H. -> R—CH8NH,

j H20

NH, R—CHO | R—CH.NH2-> R—CH = N—CH2—R

1 ~ H2

R—CH2-NH—CH,—R

Rape und Hodel konnten experimentell zeigen, dass bei Blok-

kierung des Aldehyds durch Phenylhydrazin die Bildung von se¬

kundären Amin fast ganz aufhört. Nach Angaben von Mignonac ")ist das Phenylhydrazon des Benzaldehydes schwer hydrierbar, wäh-

i) Helv 6, 865 (1923).

•*; Ann. chim (11) 2, 225 (1934)

18

rend Phenylhydrazin selbst bei der katalytischen Hydrierungleicht zu Anilin und Ammoniak gespalten wird.

Der Beweis der Entstehung einer Schiffschen Base, die dann zum

sekundären Amin weiterhydriert wird, konnte durch Rupe und Be¬

cherer l) erbracht werden. Bei der Hydrierung des ß-Naphtoni-triles erhielten sie fast kein sekundäres Amin, dagegen gelang es

ihnen die Schiffsche Base rein zu isolieren, da diese sich infolgeihrer Schwerlöslichkeit der weiteren Hydrierung entzieht.

Auch Skita2), der sich in verschiedenen Publikationen mit der

katalytischen Hydrierung beschäftigt hat, fasst seine Versuchsergeb¬nisse der katalytischen Hydrierung von Nitrilen in folgendemSchema, das mit der Theorie von Rupe übereinstimmt, zusammen:

iC=NOH

Oxime

- C^N

Nitrile

H,

H.,

>C=NH

ïCH—NH2 prim. Amin

H9 ;c=o

(;CH)2NH sek. Amin

H2 5C=0

y

(;CH)3N tert. Amin

Um bei der Hydrierung von Nitrilen primäre Amine zu erhalten,empfiehlt Skita in Gegenwart von Ammoniaküberschuss zu arbeiten,oder den entstehenden Aldehyd durch Phenylhydrazin, nach Rupe,zu blockieren. Als beste Methode empfiehlt er die katalytische Hy¬drierung in Gegenwart eines acylierenden Mittels vorzunehmen, um

so das primäre Amin als Acylverbindung vor einer weiteren Re¬

aktion zu schützen.

Bei den vorstehend beschriebenen Reaktionsmechanismen spieltder durch Hydrolyse des Imins gebildete Aldehyd die entschei¬

dende Rolle für die Bildung sekundärer und tertiärer Amine. Da

aber auch bei der Hydrierung in wasserfreien Medien sekundäre

i) Helv. 6, 880 (1923).-') Forsch.-Ber. Zellwoäk"

('. 1942 II 2781.

und Kunstseide-Ring G.m.b.H. No. 1, 42 (19421;

19

Amine entstehen, muss es noch andere Reaktionsmöglichkeitengeben.

Mignonac1) hydrierte Benzonitril in absolutem Alkohol. Wurde

die Hydrierung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unter¬

brochen, so fand man Benzylamin und Benzalbenzylamin, also die

Schiffsche Base, welche durch Reaktion von Imin und primäremAmin unter Ammoniakabspaltung entstanden sein muss.

R -CN 1 H, > R CH=NH j H, -> R~~CH2NHS

R—CH,NH,

NH3 - R-CH-=N~CH2--R H2- > R- CHä—NH-CH2-R

Diese Erklärung des Reaktionsmechanismus wurde auch von Braun,

Blessing und Zobel2) gegeben. Dass diese Deutung recht allge¬meine Gültigkeit hat, konnte in einer neuen Arbeit von Zam3) ge¬

zeigt werden, der bei der Hydrierung aliphatischer Nitrile auch

Schiffsche Basen isolieren konnte.

Da bei der Bildung von sekundären und tertiären Aminen immer

intermediär eine Ammoniakabspaltung stattfinden muss, wurde von

verschiedenen Forschern, u. a. Mignonac4), empfohlen, bei der

Hydrierung Ammoniak zuzusetzen. Dadurch Hess sich in verschie¬

denen Fällen die Ausbeute an primärem Amin steigern.

3) Herstellung cyclischer Produkte durch

katalytische Hydrierung von C y and er i v ate n

Nachdem wir nun vorstehend den Reaktionsmechanismus der

katalytischen Nitrilhydrierung in kurzen Zügen besprochen haben,wollen wir unsere Aufmerksamkeit solchen Hydrierungen zuwenden,die direkt zu cyclischen Aminen führen.

Paden und Adkins 5) geben folgende Zusammenstellung von Sub¬

stanztypen, bei deren Hydrierung cyclische Amine erhalten werden

können :

i) Ann.chim. (11) 2, 225 (1934).

2) B. 56, 1988 (1923)

) Diss. E.T.H. Zürich 1944.

*) Bril.Pat. 282 083; D.B.P. 541229.

•>) Am. Soc. 58, 2487 (1936)

20

R-(CH,)n-R R-(CH2) „-COOR'

R~-(CH2)n-C=0 R-(CH2)n~CHOH-R'

R'

n = 2, 3 oder 4;

R = _cn, —CONH2, —CONHR', -C—NH2, —C—NHR',! !

i I

—C—NO, —C—N02 —C=NOH, —C=N—N=.

Die Bedingungen und die Leichtigkeit solcher Ringschlussreak¬tionen durch Hydrierung sind natürlich von Fall zu Fall sehr

verschieden und hängen auch stark von der Wahl des Katalysatorsab. Bei den meisten dieser intramolekularen Ringschlüsse handelt

es sich um Reaktionen zwischen Aminogruppen unter sich, oder

mit Oxygruppen oder Carbonsäureestern, wobei diese reagierendenGruppen teilweise auch erst während der Hydrierung entstehen

können.

In der vorliegenden Arbeit (siehe Experimenteller Teil) wird eine

präparativ brauchbare Methode zur Herstellung von Pyrrolidin-und Piperidin-Derivaten, durch Hydrierung entsprechender Keto-

nitrile, angegeben.

a) Hydrierung von Ketonitrilen

Bei der Hydrierung von Ketonitrilen wurde in vielen Fallen die

Entstehung von cyclischen Hydrierungsprodukten beobachtet. Wi¬

ley und Adkins l) geben an, dass bei Ketonitrilen die Cyangruppevor der Ketogruppe hydriert wird. Als Hydrierungsprodukte erhiel¬

ten sie Aminoketone, Aminoalkohole, cyclische Amine und als

Nebenprodukte manchmal stickstoffreie cyclische Aether, mit der

gleichen Anzahl C-Atome wie das Ketonitril. Sie schreiben diesen

Aethern die Form von substituierten Furanen zu, ohne jedoch diese

Annahme mit Sicherheit beweisen zu können. Zur Erklärung der

Bildung dieser Furanderivate muss eine Wanderung des Sauerstoff-

i) Am Soc 60, 914 (1938)

21

atoms angenommen werden (siehe nachstehend). Diese stickstoff¬

freien Aether wurden bei der Hydrierung von verschiedenen ß-Keto-nitrilen in Mengen von 20—25°,o erhalten, neben den entsprechen¬den Aminoalkoholen. Ihre Bildung ist stark von der Reduktions¬

temperatur abhängig und damit von der Hydrierungsgeschwindig¬keit. Sie entstehen am leichtesten bei 40—150°, während bei tie¬

ferer Temperatur hauptsächlich Ketoamine, und bei höherer

Aminoalkohole erhalten werden. Es ist noch zu erwähnen, dass die

amerikanische Forschergruppe von Adkins die Hydrierungen nor¬

malerweise mit Raney-Nickell) '-) als Katalysator und unter Druck

ausführt.

Die Hydrierung von Ketonitrilen führt, je nach dem Abstand

zwischen Cyan- und Ketogruppe, zu ganz verschiedenen Produkten.

Im folgenden wollen wir nun einige Beispiele für die einzelnen

Typen besprechen.

a-Ketonitrile:

Das einfachste a-Ketonitril, Acetylcyanid, wurde von LJrlass3) mit

Pd-BaSCvKatalysator in benzolischer Lösung hydriert. Als Re¬

duktionsprodukte erhielt er Dimethyläthylenglykol und Methylamin.Es trat also eine Spaltung des Acetylcyanids zwischen der Cyan-und Ketogruppe ein, mit anschliessender Hydrierung der Spalt¬stücke. Bei der Hydrierung von Benzoylcyanid erhielt Urlass ana¬

log als Reduktionsprodukte Hydrobenzoin, Isohydrobenzoin und

Methylamin. Diese beiden a-Ketonitrile wurden also bei der Hy¬drierung zuerst aufgespalten und die Spaltstücke dann jedes für

sich hydriert.

ß-Ketonitrile:

Urlass machte Hydrierungsversuche mit Benzoylacetonitril oder

Phenacylcyanid CeH5—CO—CH2—CN. Bei der Hydrierung mit Pd-

CaC03-Katalysator wurde nur die sekundäre Base, Di-(3-phenyl-3-oxy-propyl)-amin (CeH5—CHOH—CH2CH2)2NH, und Ammoniak

gefunden. Um die Beteiligung der Keto- und Cyangruppe an der

Bildung des Hydrierungsproduktes festzustellen, wurden auch Hy¬drierungsversuche mit dem Hydrazid und dem Phenylhydrazon an¬

gestellt. Das Ergebnis war merkwürdig, denn es fand keine Wasser¬

stoffaufnahme, auch nicht in der Nitrilgruppe statt. Urlass kam

M U.S.Pat 1628 190 (1927]-) Covert und Adkins, Ain. Sor 54, 4116 (1932).

J) Diss Umv Leipzig 1931

22

zum Schluss, dass das Phenacylcyanid eine Umlagerung zum 5-

Phenyl-isoxazol erleidet, dessen Hydrierung dann nach folgendemSchema erfolgt:

C6H,-CO-CH2CN

C6H6-C CH

I+ 2H,

C6H5—CH

O\ /

NH

CH2ICH,

+H2

CeH;,—CHOH—CH2CH2 NH2

Nach der Annahme von Claisen ') werden Isoxazole mit besetz¬

ter a- aber unbesetzter y-Stellung mit Alkali zu den isomeren Cyan-ketonen aufgespalten. Urlass führte deshalb einen Hydrierungsver¬such in alkalischer Lösung durch, der unter nur geringer Wasser¬

stoffaufnahme verlief und zu einer Molekülspaltung in Benzaldehydund niedere aliphatische Amine, wahrscheinlich Aethylamin, das

wegen zu geringer Menge nicht identifiziert werden konnte, führte.

Da Urlass bei den Hydrierungsversuchen immer nur die sekun¬

däre Base erhielt, führte er auch einige Versuche in Essigsäure¬anhydridlösung durch. Er erhielt dabei das Acetylderivat des

Phenylmilchsäurenitrils C6H5—CHOCOCH3-CH2CN. Als Neben¬

produkt fand er Di-N-acetyl-phenyl-propyl-1-amin CeH5CH2CH2-

CH2N(COCH3)2. Die Hydrierung des Phenacylcyanids verläuft

also wahrscheinlich immer zuerst über das Phenylmilchsäurenitril.

Rupe, Metzger und Vogler2) hydrierten Cyan-aoetyl-harnstoffund erhielten als Reduktionsprodukt Uracil nach folgendemSchema ;

/NHOC CO

HSC NH,\

CN

•H,

N^OC CO

H.C^

H,Q

-NH3

/NHOC CO

NH,

CH=NH

H,C

-H20

\NH2

CHO

,NJ

OC CO

HC NH

r) B. 24, 3916 (1891); B 36, 3664 (19031.

•*) Helv 8, 848 (1925)

23

Rape und Heckendornx) und Rape und Pieper-) hydrierten Ben-

zyliden-cyan-essigester in nicht wasserfreier Lösung und erhielten

als Hauptprodukt den Halbaldehyd des Benzylmalonsäureestersund daneben noch Benzyl-ß-amino-propionsäure nach folgendemSchema:

C6H5—CH=C—COOC2H5+ 2H.

CCH.-CH2—CH-COOC2H,

CN

C6H5-CH2—CH—COOCH,+ H20

CH=NH

-f H2 -j- H2Q

CHO

+ NHj

C6H5-CH2—CH—COOH

CH2NH2

Bei der Hydrierung von o-Nitrobenzyliden-cyan-essigester durch

Rupe und Heckendorn >) wurde nur die Nitrogruppe reduziert. Dasentstandene Amidocyanderivat kondensierte sich aber sofort zum

2-Aminochinolin-3-carbonsäureester, der tautomer reagieren kann:

CN +3H^ ( |NO,

-2H.O N^NH, NH

Wiley und Adkins3) erhielten bei der Hydrierung einiger ß-Ketonitrile die entsprechenden Aminoalkohole und daneben nochstickstoffreie cyclische Aether. Beim 2-Aethyl-4-methyl-3-keto-va-leronitril erhielten sie 30»/o Aminoalkohol und 20°<o cyclischenAether, beim 2-n-Propyl-4-methyl-3-keto-valeronitril erhielten sie

54«/o Aminoalkohol und 25»/o cyclischen Aether, beim 2-n-Propyl-3-keto-önanthonitril 50o/o Aminoalkohol und 24°'o cyclischen Aether.Für diese cyclischen Aether nimmt Adkins die Form von Furan-derivaten an, deren Bildung sich, unter Annahme einer Wanderung

!) Helv. 9, 980 (1926;.2) Helv. 12, 63? (1929).a') Am. Soc. 60, 914 (1938).

24

des Sauerstoffatoms, im Falle des 2-Aethyl-4-methvl-3-keto-valero-nitrils wie folgt denken lässt:

0=C - CH—C,Haj_ol. O-C CH-CH, +H-

+

2H." T»«s

_

+

2H,

CH,-CH CN CH, -CH CH,

CH, CH, NH,

HäC CH—CäH,

CH—C CH, - NH,

c/CH,

Rape und Pieperl) erhielten bei der Hydrierung eines ß, ß'-

Diketonitrils, nämlich des Benzoyl-cyan-essigesters nur ein stick-

stoffreies Reduktionsprodukt: a-Benzoyl-propionsäureäthylester oder

a-Methyl-benzoyl-essigsaureäthylester. Zur Erklärung geben sie fol¬

gendes Reaktionsschema an:

C6H,—CO-CH—COOC2H5 „C6H5-CO-CH—COOC.H,

I- H8

~ "^ NH, i

CN*

CH=NH

C6H,—CO—CH—COOCH, C6H,—CO-C—COOCäH5»

CHO CHOH

CSH,—CO—CH—COOC.H, „ _ C»H,—CO—C—COOC,H-,H2 — H2Ü |

~*"CH,OH

yCH.

C6H,-CO-CH—COOC2H,H

-h," CH,

T-Ketonitrile :

Die katalytische Hydrierung von y-Ketonitrilen führt in den

meisten Fällen zur Bildung von Pyrrolidinderivaten, die z. T. mit

M Helv- 12, 637 (19291

25

sehr guter Ausbeute entstehen. Vollmann und Schlofferl) hydrier¬ten Lävulinsäurenitril mit einem Kobaltkatalysator unter erhöhtemDruck und erhöhter Temperatur. Sie erhielten in guter Ausbeute a-

Methylpyrrolidin, daneben noch a-Methylpyrrol.Rupe und Pieper2) erhielten bei der Hydrierung von Phenyl-

cyan-brenztraubensäure-äthylester, ein ß,y-Diketonitril, sozusagenquantitativ 4-Phenyl-2,3-diketo-pyrrolidin.

C,H5-CH-CN2 H

C8Hä-CH-CHs-NHg_Q H QH

CO-COOQH,*

CO—COOC2H5>

C(,H-, -CH—CH2> NH

CO—CO

Winans und Adkins ") erhielten bei der Hydrierung von ß-Phenyl-ß-cyan-propionsäureäthylester mit Nickelkatalysator unter Druckbei 50—90° mit 89<>/o Ausbeute 4-Phenyl-pyrrolidon. Die analogausgeführte Hydrierung von ß-Cyan-propionsäureäthylester ergabmit einer Ausbeute von 38<>'o Pyrrolidon.Rupe und Gisiger^) hydrierten a-Phenyl-ß-benzoyl-propionsäure-

nitril. Bei der Hydrierung in der Kälte erhielten sie die Pyrrolin-base und in der Wärme die Pyrrolidinbase, 2,4-Diphenyl-pyrrolidin.

C6H5—CO—CH2—CH—C6H5

CN

C6H£,—C=CH—CH—C6H5momentan I i

NH CH,- H30

CeH,—CH—CH,-CH—C6Hr,+ H2

> NH CH2

Bei der Hydrierung von Cyan-benzoesäureestern durch Rupe und

Bernstein5) lieferten die m- und p-Verbindung überwiegend sekun¬däre Base, während bei der o-Verbindung Phtalimidin entstand.

i) D.R.P. 699 032 dor I.G.-Farhenindustne A.G. (1940).2) Helv. 12, 637 (1929).3) Am. Soc 55, 4167 (1933)4) Helv. 8, 338 (1925).5) Helv. 13, 459 (1930)26

,C6H5-CO-

f 2 H2^CH2-

H2N-

-CH2-

-CH-C6H5Ï

>6H5 C6H5—C-oder ||

N-

-CH,

-CH—C6H,1CH2

/NxCOOC.H»+2H.

\AcN

COOCoH5-CH.OH

CH,-NH2

b-Ketonitrile:

Entsprechend der leichten Bildung von Pyrrolidinderivaten bei

der Hydrierung von y-Ketonitrilen, wird bei der Hydrierung von b-

Ketonitrilen die Entstehung von Piperidinderivaten beobachtet.

Rape und Heckendornl) hydrierten y-Benzoyl-ß-phenyl-a-cyan-buttersäureäthylester. Bei der Hydrierung entsteht in geringer

Menge, durch Hydrierung der Cyangruppe allein, a-Aminomethyl-

ß-phenyl-y-benzoylbuttersäure. In grösserer Menge entsteht ein

Piperidinderivat: 2,4-Diphenyl-piperidin-5-carbonsäureäthylester.

C.H.OOC/

CH—CH2—CO

ICH-CN +3Ha

NH_/

COOC,H5

Rape und Stern2) hydrierten a,ß-Diphenyl-ß-phenacyl-propion-säurenitril. Das Nitril liegt in zwei isomeren Formen vor, von

denen jedoch nur die eine hydriert zu werden scheint, die andere

Form wird bei der Hydrierung umgelagert und dann auch hydriert.Als Reduktionsprodukt wird 2,4,5-Triphenylpiperidin erhalten.

CH—CH.—CO

<0^h-cn

Zusammenfassung :

Bei a-Ketonitrilen tritt bei der Hydrierung meist eine Spaltungdes Moleküls zwischen Keto- und Cyangruppe ein, mit nachfol-

i> Holv. 9, 980 (1926).

-') Helv. 10, 859 (1927)

27

gender Hydrierung der Bruchstücke. Bei ß-Ketonitrilen werden sehr

verschiedenartige Hydrierungsprodukte erhalten, durch normale Re¬duktion entstehen Aminoketone und Aminoalkohole, daneben werdenaber auch stickstoffreie Produkte gebildet. Bei der Hydrierung von

"f-Ketonitrilen werden meist Pyrrolidinderivate erhalten und bei der

Hydrierung von &-Ketonitrilen in vielen Fällen Piperidinderivate.Bei grösserem Abstand zwischen Keto- und Cyangruppe wird dieTendenz zu Ringschlüssen wieder geringer. Dies entspricht jaauch der bei anderen Ringschlussreaktionen gemachten Erfahrung,dass sich Fünf- und Sechsringe am leichtesten bilden.

b) Hydrierung von Dinitrilen

Auch bei der Hydrierung von Dinitrilen wurde die Entstehungcyclischer Amine beobachtet. Ruggli und Mitarbeiterl) erhielten beider Hydrierung von o-Xylylen-dicyanid mit einem Nickelkatalysa¬tor unter Druck mit 50« o Ausbeute Benzo-hexa-methylen-imm oder

Homo-tetrahydro-isochinolin; die Hydrierung der m- und p-Ver-bindung führte zu den entsprechenden Diaminen.

CH,-CN

+3H2 /v(CH.-CH=NH

CH.-CN

CH.-CH

\N

CH.-CH/

V^CHr-CHj-NH,

+ H20

-NH3

yxXHjj—CH,N

CH,-CH,

NH

') Helv 18, 1388 (1936)

28

///. Eigene Versuche zur Synthese von Pyrrolidin-und Piperidin-Derivaten

Auf Grund der in der Einleitung kurz dargelegten Ueber-

legungen, setzten wir uns die Synthese von Verbindungen mit dem

Skelett des 4-Phenyl-pyrrolidins zum Ziel.

In Analogie zum Dolantin sollte der 4-Phenyl-pyrrolidin-4-car-bonsäureäthylester (VI) hergestellt werden.

Die im vorstehenden Abschnitt I erwähnte sehr elegante Syn¬these des Dolantins durch Eisleb lässt sich nicht zur Herstellungvon Pyrrolidinderivaten verwenden, da die in diesem Falle benötig¬ten a-Halogenalkyl-ß-halogenalkyl-amine,

z. B. C1CH,-CH»

C1CH2>N CH

nicht leicht zugänglich sind.

Ein anderer Weg, der denkbar erschien, wird durch folgendeFormeln illustriert (siehe Seite 30, Formeln I VI):

Ausgehend vom Phenyl-cyan-essigsaureäthylester (I) soll durch

Kondensation mit Aethylenchlorhydrin Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsaureäthylester (II) hergestellt werden. Die katalytische Hy¬

drierung von II würde dann nach a) zum Aminoalkohol III führen,oder nach b) unter direkter Bildung des Pyrrolidinringes zum 4-

Phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester (VI). Für den Fall der

Hydrierung nach a) war vorgesehen den Weg über das Chlorid IV

und die Pyrrolidincarbonsäure V einzuschlagen.Diese Synthese erwies sich jedoch als nicht durchführbar, da

die Reindarstellung der Substanz II nur in sehr geringer Mengemöglich war. Bei der Hydrierung von II wurden dann auch nicht

die Substanzen III oder VI erhalten, sondern Polymerisationspro¬dukte. Nach Durchführung einer Reihe von Versuchen, über die

nachstehend berichtet wird, wurde dieser Weg verlassen.

Es wurde nun eine brauchbare Methode zur Herstellung von

Pyrrolidinderivaten in der katalytischen Hydrierung von y-Keto-

^

29

nitrilen gefunden. Phenyl-cyan-essigsäureäthylester (I) lässt sich

mit guter Ausbeute mit Halogenketonen oder Halogenfettsäure¬estern kondensieren. Die Hydrierung dieser Kondensationsprodukteliefert dann die entsprechenden Pyrrolidinderivate mit guterAusbeute.

COOC8H5 COOQH5

<^)>~CH +C1CH,CH8QHL /~~\_c—CH*—CH,OH

CN

III

+

SOCIg

IV

COOC2Hs

—CH,I ICH, CH8OH\NHj

COOC,H6

C—CH,Ah

CH,v

NH,

Cl

Alkali

II

VI

O

CN

b)

ev. direkt

+ 2H,

-H.O

COOQH5

>IH

COOH

\l

oCOOC2H6

CH

ICN

30

VII

siehe

folgendeSeite

XI

VII

COOC8H5

I—CH8

CN CO—CH3

-H.O \ /

VIII

COOC8H5

H CH,

COOC8H5

CH.ACOOC2H5

+ 2H,

C8H5OHIX

CN COOC2H5V-^\0

Phenyl-cyan-essigester (I) lässt sich leicht mit Chloraceton zum u-

Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester (VII) kondensieren,dessen katalytische Hydrierung führt dann zum 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester (VIII). Ebenso leicht lässt sich

Phenyl-cyan-essigester (I) mit Chloressigsäureäthylester zum a-

Phenyl-a-cyan-bernsteinsäurediäthylester (IX) kondensieren, dessen

Hydrierung den 2-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-earbonsâureàthylester(X) liefert.

Um die Brauchbarkeit dieser Methode zur Herstellung analogerPiperidinderivate aus b-Ketonitrilen zu prüfen, kondensierten wir

Phenyl-cyan-essigester (I) mit ß-Chloräthyl-methylketon zum a-

Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäureäthylester (XI), dessen Hydrie¬rung 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-carbonsaureäthylester (XII) er¬

gab.

COOC8H6

I

CH

ICN

COOC,H5

CH2—CH\

XCN HO7

+ C1CH2-CH! -CO -CH3

COOC2H5

C-CH.+ 3H,:rFnö* CH,

XI XIINH

Die durch Hydrierung von Ketonitrilen erhaltenen Pyrrolidin-und Piperidinderivate enthalten am C-Atom 2 immer eine Seiten¬

kette !), die von der Wahl des Ketonitriles abhängig ist.

M vgl .inch die Zusammonstellurm iibi'i llviluciurm \(m Ketumtnlen, 21

31

Die vorstehend skizzierte Ringschlussmethode durch Hydrierunglâsst sich also gut zur Herstellung von 2-substituierten Pyrrolidin-und Piperidinderivaten, sowie zur Herstellung von a-Pyrrolidonenund a-Piperidonen benutzen.

A. Kondensationen

Herstellung von Phenyl-cyan-essigsäure-äthylester

Als Ausgangsmaterial zu unseren Synthesen diente der Phenyl-cyan-essigsäureäthylester, der auch schon zur Synthese des „Nir-vanols"1) benutzt wurde. Dieser Ester wurde zuerst von HesslerJ)hergestellt. Eine ähnliche Methode wurde von Bodroux ^) beschrie¬ben. Wir versuchten die Herstellung des Esters nach diesen An¬

gaben, erhielten aber nur relativ schlechte Ausbeuten zwischen 40

und 45°o; daneben entstanden in grösserem Masse nicht destillier¬

bare harzige Rückstande. Bei einem unserer Kondensationsversuche

von Benzylcyanid mit Kohlensaurediäthylester in Toluol mit Na-

triumalkoholat wurde gar kein Phenylcyanessigester erhalten, son¬

dern nur ein undestillierbarer Rückstand, der direkt kristallisierte.

Durch Umkristallisieren aus Alkohol wurden weisse Kristallnadeln

vom F: 265° erhalten. Es handelte sich um a, a'-Diphenyl-a, a'-di-

cyan-aceton, das durch Kondensation von zwei Molekülen Phenyl¬cyanessigester entstanden ist. Das von uns erhaltene Produkt hatte

die gleichen Eigenschaften wie das von Chamberlain, Chap, Doyleund Spaulding4) beschriebene. Da sich bei diesen Versuchen garkeine neuen Beobachtungen ergaben, haben wir auf ihre Beschrei¬

bung im experimentellen Teil verzichtet.

Die besten Ausbeuten an Phenylcyanessigester wurden bei der

Kondensation von Benzylcyanid mit Kohlensäurediäthylester in ab¬

solutem Aether mit Natriumamid als Kondensationsmittel erhalten.

Cretcher und Nelson 3) geben eine Arbeitsvorschrift für diese Kon¬

densation, nach der sie Phenylcyanessigester mit einer Ausbeute

von 70,3»/o der Theorie erhalten haben. Bei einem ersten Versuch

nach dieser Vorschrift erhielten wir eine Ausbeute von 63,7°/o d. Th.

Wir stellten fest, dass bei dieser Kondensation jede Spur von

!) z. B DR.P. 309 508 (1918).2) Am Chem.J 32, 119 (1904)

>) C j 151, 1358, (1910)4) Am.Soc 57, 352 (1935).~->\ Am Soc 50, 2760 (1928)

32

Feuchtigkeit sorgfältig vermieden werden muss. Die Reaktion,die ziemlich stark exotherm verläuft, muss so langsam durchge¬führt werden, dass keine zu starke Selbsterwärmung eintritt. Bei

unsorgfältigem Arbeiten wird in erheblichem Masse Diphenyl-dicyan-aceton gebildet. Es gelang uns, nach der im experimentellenTeil angegebenen Vorschrift, die Ausbeute an Phenyl-cyan-essigesterauf 79,5°/o d. Th. zu erhöhen.

Das zur Kondensation verwendete Natriumamid lässt sich gefahr¬los in Portionen im Porzellanmörser pulverisieren; die Zerkleine¬

rung wird erleichtert, wenn man vorher Reibschale und Pistill

leicht anwärmt.

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-^-acetyl-proplonsäureäthylester

Dieser Ester (VII) kann durch Kondensation der Natrium¬

verbindung des Phenylcyanessigesters (I) mit Chloraceton her¬

gestellt werden. Die Natriumverbindung entsteht beim Kochen

von Phenylcyanessigester mit metallischem Natrium in absolutem

Aether. Sie lässt sich nach Chamberlain und Mitarb.1) mit guterAusbeute mit Halogenalkylen umsetzen. Wir arbeiteten entsprechendbei der Umsetzung der Natriumverbindung mit Chloraceton und

erhielten den a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester mit

einer Ausbeute von 69°o d. Th. Störend bei dieser Arbeitsweise ist

die Langsamkeit der Umsetzung. Die Kondensation nimmt 3 Tagein Anspruch: 1 Tag zur Bildung der Natriumverbindung und wei¬

tere 2 Tage zur Umsetzung mit der Halogenverbindung. Im Laufe

unserer Arbeiten wurde uns dann eine Publikation von Wldeqvlst2),über die Herstellung von Phenyl-cyan-substituierten Carbonsäuren,bekannt. Wideqvist kondensiert Phenylcyanessigester in alkoholi¬

scher Lösung mit Halogenfettsäureestern unter Einwirkung von Na-

triumalkoholat. Bei unseren Versuchen zeigte sich dann, dass unser

Ester (VII) sich entsprechend diesem Verfahren mit einem Zeit¬

aufwand von nur 6 Stunden für die Kondensation und einer Aus¬

beute von 77i/2°/o d. Th. herstellen lässt. Das erhaltene Produkt

weist nach beiden Verfahren den gleichen Reinheitsgrad auf. Die

bessere Ausbeute und die kürzere Dauer der Kondensation in alko¬

holischer Lösung lässt sich durch die Löslichkeit der Reaktions¬

teilnehmer in Alkohol und durch die höhere Temperatur des Re¬

aktionsgemisches erklären. Im Falle der alkoholischen Lösung wird

Phenylcyanessigester mit einer Lösung von Natriumalkoholat um-

!) Am. Soc 57, 352 (1935)2) Sverisk kem.Tidskr 54, 34 (1942)

33

gesetzt, die Natriumverbindung ist in Alkohol beträchtlich löslich,daher findet auch die Kondensation mit der Halogenverbindung in

Lösung statt; erst das entstehende Natriumchlorid scheidet sich als

unlösliche Verbindung ab. Bei der Kondensation in Aether handelt

es sich dagegen immer um eine Reaktion zwischen einer gelöstenund einer suspendierten Komponente.Der im Hochvakuum frisch destillierte a-Phenyl-«- cyan-ß-acetyl-

propionsäureäthylester ist eine hellgelbe, sehr viskose Flüssigkeit,die nach einigem Stehen zu kristallisieren beginnt und einen

Schmelzpunkt von 51—52" aufweist. Durch Umkristallisieren aus

Petroläther Hess sich der Schmelzpunkt auf 571/2° steigern, wobei

jedoch bei der Mikroanalyse keine Unterschiede zwischen dem

nur destillierten und dem noch umkristallisierten Produkt festge¬stellt wurden. Die angegebenen Werte für Refraktion und Dichte

wurden im flüssigen Ester, unmittelbar nach der Destillation be¬stimmt.

Herstellung von a-Phenyl- a-cyan-bernsteinsäurrdiäthylester

Der Ester (IX) wurde von WideqvisO) hergestellt, aber nicht

näher untersucht. Wir arbeiteten bei der Herstellung dieses Esters

nach den Angaben dieses Autors, erhielten aber eine etwas bessere

Ausbeute.

Herstellung von a-Phenyl- a-cyan-^-acetyl-buttersäureäthylester

Dieser Ester (XI) wurde durch Kondensation der Natriumver¬

bindung von Phenylcyanessigester mit ß-Chloräthyl-methyl-ketonin absolutem Aether hergestellt. Das benötigte ß-Chloräthyl-methyl-keton wurde durch Chlorierung von 3-Keto-butanol-(l) mit kon¬

zentrierter Salzsäure nach Décombe2) hergestellt. Das Ketobutanolstellten wir durch Kondensation von Aceton mit Formaldehydnach einem Patent der Firma Bayer & Co.6) her. Das Ketobutanolist eine ziemlich leicht polymerisierende Flüssigkeit; in der Literatur

ist es nirgends genauer charakterisiert worden. Bei der Kondensa¬tion von Aceton mit Formaldehyd werden auch keine einheitlichen

Kondensationsprodukte erhalten, Morgan, Megson und Pepper4)geben eine ganze Tabelle solcher Kondensationsprodukte an. White

i) Svensk kern. Tidskr. 54, 88 (1942

2j C. r. 202, 1685 (1936).3) D.R.P. 223 207 (1910).'-) Chem. & Ind (London) 57, 885 (1938).

34

und Howard1) geben für 3-Ketobutanol einen Kp12: 70—71° an,

während im alten Patent ein Kp30: 109—110° genannt wird; nach

Ansicht der erwähnten Autoren soll es sich bei dem höher sieden¬

den Produkt, das auch von uns erhalten wurde, um nicht ganz

reines Ketobutanol handeln. Wir haben das bei der Kondensation

von Aceton und Formaldehyd erhaltene Produkt nicht näher unter¬

sucht, sondern unmittelbar nach der Destillation zum ß-Chloräthyl-methyl-keton chloriert. Die Umsetzung mit der Natriumverbindungdes Phenylcyanessigesters erfolgte in absolutem Aether, entspre¬chend dem weiter oben beschriebenen Beispiel.Der a-Phenyl-a- cyan-y-acetyl-buttersäureäthylester ist eine farb¬

lose, nicht erstarrende Flüssigkeit. Bei der Bestimmung der Mole¬

kularrefraktion zeigte sich, dass dieses Ketonitril in der Enolform

vorliegen muss. Für das Vorhandensein der Enoldoppelbindungsprach auch die intensive Gelbfärbung mit Tetranitromethan. Bei

der katalytischen Hydrierung wurde die zur Hydrierung einer

Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff in sehr kurzer Zeit

aufgenommen (siehe Fig. 1, S. 44), bei der Weiterhydrierung der

Cyangruppe erfolgte dann die Wasserstoffaufnahme bedeutend

langsamer. Wurde die Hydrierung nach Aufnahme von 1 Mol

Wasserstoff unterbrochen, so ergab das Hydrierungsprodukt keine

Gelbfärbung mehr mit Tetranitromethan. Alles spricht daher für

die Enolform und nicht die Ketoform.

Bei der mikroanalytischen CH-Bestimmung konnten bei diesem

Ester, aus nicht abgeklärten Gründen, keine übereinstimmenden

Resultate erhalten werden. Die Substanz scheint rein zu sein, da

sich auch bei mehrfacher Destillation ihre physikalischen Konstan¬

ten nicht änderten.

Kondensationen von Phenylcyanessigester mit Aethylenchlorhydrin

Das Ziel dieser Kondensationsversuche war die Herstellung von

Phenyl - cyan - ß - oxyäthyl - essigsäureäthylester. Die Kondensation

führte im allgemeinen zu wenig einheitlichen Produkten. Betrach¬

tet man die Versuchsergebnisse, so findet man aber doch zwei Sub¬

stanzen, von verschiedenem Siedepunkt, die auf Grund ihrer Mole¬

kularrefraktion als die gewünschte Verbindung angesprochen wer¬

den könnten, wobei die Möglichkeit bestände, dass es sich um

Isomere handelt. Es wurde eine Reihe von Mikroanalysen ausge¬

führt, die aber wenig übereinstimmende Werte ergaben und auch

von den berechneten Werten teils erheblich abwichen. Als kristalli-

i) So<" 62, 25 (1943), (' 1943 II 713

35

siertes Derivat wurde ein 3,5-Dinitrobenzoat hergestellt, das, ana¬

lysenrein umkristallisiert, bei 2 verschiedenen Versuchen keineübereinstimmenden Analysenwerte gab, obwohl beide Präparateden gleichen Schmelzpunkt hatten und keine Depression ergaben.Der Versuch die Oxygruppe mit Thionylchlorid durch Chlor zu er¬

setzen war erfolglos. Das Ausgangsmaterial wurde quantitativwieder zurückerhalten. Diese Chlorierungsversuche hatten aber das

überraschende Ergebnis, dass nach einem solchen Versuch die

Analyse des regenerierten Produktes auf Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthylester stimmte; bei diesem Präparat wurde auch ein

sehr gut stimmender MD-Wert gefunden.Da es aber auf keine Weise gelang, den gewünschten Ester II

mit Sicherheit zu identifizieren und genau zu charakterisieren, wurdedie Herstellung dieses Esters aufgegeben. Es ist wahrscheinlich,dass bei der Kondensation der Ester in 2 stereoisomeren Formen

gebildet wird, die sich eventuell schlecht trennen lassen. Aber alsweitere Erschwerung ist auch anzunehmen, dass sich Polymerisa¬tionsreaktionen abspielen. Der bei einigen Versuchen beträchtlicheHarzanfall spricht dafür.

Weitere Kondensationsversuche mit Phenylcyanessigester

Da die Hydrierung eines y-Ketonitriles zu einem in 2-Stellungsubstituierten Pyrrolidinderivat führt, wollten wir ein analogesCyanderivat mit einer Aldehydgruppe an Stelle der Ketogruppe her¬

stellen. Es ist denkbar, dass die Aldehydgruppe mit der bei der

Hydrierung gebildeten Aminogruppen unter Wasserabspaltung und

Ringschluss zu einem in 2-Stellung unsubstituierten Pyrrolidinderi¬vat reagiert:

CN CHO

-C CH,

CH2 CHO

\NH2

Zur Einführung der Aldehydgruppe wollten wir Phenylcyanessig¬ester mit Chloressigsäure zum a-Phenyl-a-cyan-bernsteinsäuremono-äthylester kondensieren. Die Säuregruppe sollte ins Säurechlorid

H,0

C— CH,

ICH, CH,

"^NH

36

übergeführt und dieses nach Rosenmund zum Aldehyd reduziert

werden. Dieser Plan scheiterte daran, dass sich Phenylcyanessig-ester und Chloressigsäure nicht kondensieren Hessen.

Zur Einführung der Aldehydgruppe wurde nun die Kondensa¬

tion von Phenylcyanessigester mit Chloracetal versucht. Die Versei¬

fung des Acetals hätte dann die gewünschte Aldehydgruppe er¬

geben. Auch diese Kondensation Hess sich nicht durchführen.

Es wurde noch versucht die Kondensation mit Chloracetamid

auszuführen, aber auch in diesem Falle war das Ergebnis negativ.Da diese erfolglosen Kondensationsversuche in gleicher Weise

wie die schon beschriebenen Kondensationen mit Halogenketonenund Halogenfettsäureestern ausgeführt wurden, haben wir darauf

verzichtet sie im experimentellen Teil zu beschreiben.

Kondensation von Phenylcyanessigester mit Chloracetonitrü

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 4-Phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester (VI) wäre wahrscheinlich die Hydrierung des

entsprechenden Dinitriles1), des a-Phenyl-a,ß-dicyan-propionsaure-äthylesters,

COOC2H5 COOC2H.

-CH2+ 4H2

-NH,

CN CN VINH

zu dessen Herstellung Phenylcyanessigester mit Chloracetonitrükondensiert wurde. Der Ester konnte aber nicht rein erhalten wer¬

den. Das bei der Destillation erhaltene Produkt erwies sich als ein

Gemisch von a-Phenyl-a,ß-dicyan-propionsäureäthylester und Phe-

nylbernsteinsäuredinitril. Da das Destillationsprodukt rasch er¬

starrte, wurde es durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter

gereinigt. Das so erhaltene kristalline Produkt vom F: 69,5° er¬

wies sich dann als reines Phenylbernsteinsäuredinitril, für das in

der Literatur ein Schmelzpunkt von 68—69° angegeben wird. Die

Herstellung von a-Phenyla,ß-dicyan-propionsäureäthylester er¬

scheint daher ziemlich aussichtslos, da dieses Produkt anschei¬

nend sehr zur Decarboxylierung neigt.

l) vgl auch S 28

37

B. Katal y tische Hydrierungen

Herstellung von

2-Methyl-4-phenyl-pyirolidin-4-carbonsäureäthylester

Bei der katalytischen Hydrierung des y-Ketonitriles VII wird mit

sehr guter Ausbeute das Pyrrolidinderivat VIII erhalten.

COOC*H6

VII I I VIIICN CO—CH,

Bei unseren Hydrierungsversuchen bekamen wir den 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester in zwei stereoisomeren

Formen, die verschiedene Siedepunkte, Refraktion und Dichte

haben. Merkwürdigerweise hatten die Chlorhydrate beider Basen

den gleichen Schmelzpunkt (F: 137°), und eine Mischprobe zeigteauch keine Depression. Die aus den Chlorhydraten in Freiheit ge¬setzten Basen erwiesen sich jedoch wieder identisch mit den ur¬

sprünglichen. Wir haben willkürlich die Base mit tieferem Siede¬

punkt, kleinerer Refraktion und Dichte als Form A, die Base mit

höherem Siedepunkt, grösserer Refraktion und Dichte als Form B

bezeichnet. Die Siedepunktsdifferenz beträgt ca. 8°/0,7 mm, bei der

Refraktion ist die Differenz ca. 0,01, bei der Dichte ca. 0,02. Beide

Basen sind optisch inaktiv. Es handelt sich wahrscheinlich um eine

cis/trans-Isomerie. Das Pyrrolidinderivat VIII enthält zwei asym¬metrische C-Atome, die Atome 2 und 4, die mögliche Isomerenzahl

wäre daher 4. Es ist aber wahrscheinlich, dass für das Auftreten

der von uns gefundenen zwei Isomeren die Asymmetrieverhält¬nisse am C-Atom 2 ausschlaggebend sind. Bei dem zur Hydrierunggelangenden Ketonitril wäre das C-Atom, das nachher im Pyrroli-dinring Nummer 4 hat, schon asymmetrisch; beim Ketonitril wurde

jedoch niemals das Auftreten von Isomeren bemerkt. Für die Bil¬

dung der Isomeren bei der katalytischen Hydrierung spricht auch,dass man aus dem gleichen Ketonitril, je nach den Hydrierungsbe¬dingungen, willkürlich die Base der Form A oder der Form B er¬

halten kann. Dies bedingt jedoch das C-Atom 2 als Asymmetrie¬zentrum.

Die ersten Hydrierungsversuche führten wir mit Platinoxyd(Kahlbaum) und Feinsprit als Lösungsmittel durch. Die Hydrie¬rungen verliefen sehr langsam und unvollständig. Die Wasserstoff-

Hi

38

aufnähme kam nach Aufnahme von 20—23,5% der für 3 Mol be¬

rechneten Menge zum Stillstand. Die Hydrierungsdauer bis zum

Stillstand war sehr lange und betrug bis zu 15 Tagen.Wir fanden dann in einer Arbeit von Schroder *) die Angabe, dass

bei der Hydrierung von Estern des Mandelsäurenitrils mit Palla¬

dium-Katalysatoren in neutralen Lösungsmitteln vorwiegend oder

ausschliesslich Arylacetonitrile erhalten wurden, also die Cyan-gruppe nicht hydriert wird. Wurde aber in Gegenwart einer star¬

ken Säure hydriert, so wurde in jedem Falle Phenyläthylamin und

kein Benzylcyanid als Hydrierungsprodukt gefunden. Die Cyan-gruppe Hess sich also mit Palladium-Katalysatoren nur in Gegen¬wart von Säuren hydrieren.Da in unserem Falle die Hydrierung mit Platinoxyd in neu¬

tralem Lösungsmittel auch nicht vollständig erfolgte, setzten wir

die zur Bildung des Chlorhydrates der Pyrrolidinbase nötige Mengekonzentrierte Salzsäure dem Hydrierungsgemisch zu. Nach die¬

sem Säurezusatz erfolgte die Aufnahme der berechneten 3 Mol

Wasserstoff. Die Hydrierungsgeschwindigkeit war immer noch re¬

lativ klein; bei einer Katalvsatormenge von 2ia°'o durchschnittlich

5 Tage. Wie aus Tabelle I (S. 47) ersichtlich ist, steigt die Hydrie¬rungsgeschwindigkeit mit wachsender Katalysatormenge. Es zeigtesich dann auch, dass beim Ueberschreiten von 2% Katalysator die

Hydrierung nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff nicht zum Still¬

stand kommt. Bei 10°/o Katalysator wurde der Stillstand erst nach

Aufnahme von 6 Mol (Versuch 21, Tab. 1) erreicht. Der Phenyl-kern wird noch zum Cyclohexylderivat hydriert.

Bei der Hydrierung mit Platinoxyd in Alkohol r Salz¬

säure erhält man direkt das Chlorhydrat der Pyrrolidinbase, das

durch Umkristallisieren aus Alkohol Aether gereinigt werden kann

(Chlorhydrat der Form A).Bei der Hydrierung mit Raney-Nickel in Alkohol ohne

Säurezusatz erhält man die freie Base der Form B. Das Chlor¬

hydrat wurde durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas in eine

Lösung der Base in absolutem Aether gefällt. Die Umkristallisation

erfolgte aus Alkohol/Aether. Auch bei dieser Hydrierungsart ist die

Wasserstoffaufnahmegeschwindigkeit abhängig von der Katalysator¬

menge. Die Hydrierung hört aber nach Aufnahme von 3 Mol

Wasserstoff in jedem Falle auf und führt nicht zu einer Kernhydrie¬

rung. Die Ausbeute ist bei diesem Hydrierungsverfahren besser als

bei der direkten Hydrierung zum Chlorhydrat mit Platinoxyd in

saurer alkoholischer Lösung.

1 ) Diss Hansische l'niv Hamburg 1940

39

Entsprechend den Hydrierungsversuchen mit Platinoxyd in alko¬

holischer Lösung, die einen Sàurezusatz zur Hydrierung erforderten,machten wir einen entsprechenden Versuch mit Raney-Nickelund Sàurezusatz. Es wurde aber kein Pyrrolidinderivat erhal¬

ten. Der bei dieser Hydrierung bemerkte Acetaldehydgeruch, das Er¬

gebnis der Molekularrefraktion und der Mikroanalyse, lassen uns eine

Aufspaltung des Moleküls bei der Hydrierung annehmen. a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester würde so zu 2-Methyl-2-phenyl-3-amino-propionsaureäthylester und Acetaldehyd hydriertwerden.

COOC,H5 COOC,Hs

<o4-ch. ^ oC-CH, + CH.CHO

VII I I CH2CN CO—CH3 |

NHS

Der zu unseren Hydrierungsversuchen benötigte Raney-Nickelwurde zu jedem Versuch frisch bereitet, durch Zersetzen der Nickel-

Aluminium-Legierung !) mit 4°oiger Natronlauge, Auswaschen mit

Wasser und Aethanol.

Herstellung von 2-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester

Bei der Hydrierung des y-Ketonitriles IX mit Raney-Nickel in

Feinsprit entsteht mit quantitativer Ausbeute das Pyrrolidonderi-vat X.

COUCH, COOC8H5

Wo

I*

-CtH5OH \ /

XCN COOC,H6

Die Hydrierung geht relativ rasch im Vergleich zur Herstellungdes Pyrrolidinderivates ; in 24 Stunden werden 2 Mol Wasserstoff

aufgenommen, und die Hydrierung bleibt stehen.

Ein entsprechender Hydrierungsversuch mit Platinoxyd in Alko¬hol 4 Salzsäure lieferte den identischen Pyrrolidonester X, wie er

bei der Hydrierung mit Raney-Nickel erhalten wurde. Es ist also

r) Von Hrn. Gilman, Chattanooga USA freundlichst zui Verfügung gestellt.

40

keine isomere Form entstanden wie beim Pyrrolidinderivat. Dieser

Befund scheint uns auch zu bestätigen, dass beim Pyrrolidinderivatdas C-Atom 2 als Asymmetriezentrum angesprochen werden muss.

Beim Pyrrolidinderivat ist das C-Atom 2 wegen der C=0 Doppel¬bindung nicht mehr asymmetrisch; in diesem Falle musste auch

erwartet werden, dass keine Isomeren entstehen.

Der Hydrierungsversuch mit Platinoxyd wurde im experimen¬tellen Teil nicht beschrieben, da er zu keinen neuen BeobachtungenAnlass gab. Entsprechend der Hydrierung zu Pyrrol idinderivatenbleibt die Wasserstoffaufnahme nicht bei 2 Mol stehen, so dass man

die Hydrierung unterbrechen muss.

Herstellung von

2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-carbonsäureäthylester

Wir hydrierten das in der Enolform vorliegende b-Ketonitril XI

und erhielten so das Piperidinderivat XII.

COOC8H5 C00CSH5

XI XII

Auch diese Base XII wurde in zwei stereoisomeren Formen erhalten,die eine Siedepunktsdifferenz von ca. 6°/0,8 mm, eine Differenz der

Refraktion von ca. 0,008 und der Dichte von ca. 0,015 aufweisen.

In Uebereinstimmung zum Pyrrolidinderivat bezeichnen wir (auchwillkürlich) die tiefer siedende Base, die auch den kleineren Bre¬

chungsindex und die kleinere Dichte hat, als Form A, und die Base

mit dem höheren Siedepunkt, grösserer Refraktion und Dichte als

Form B. Beide Basen sind optisch inaktiv. Das für die Isomerie-

verhältnisse beim Pyrrolidinderivat gesagte gilt auch für das Pi¬

peridinderivat, das sich ja nur durch eine CH2-Gruppe mehr im

heterocyclischen Ring vom Pyrrolidinderivat unterscheidet.

Es muss erwähnt werden, dass bei der Hydrierung mit Platin¬

oxyd (2,8o/o) in Alkohol - Salzsäure die Hydrierung erst zum Still¬

stand kam, als 17°'o zu viel Wasserstoff (17°o der für 3 Mol be¬

rechneten Menge) aufgenommen waren. Es ist daher möglich, dass

die bei diesem Versuch gefundene 2. Fraktion mit höherem Siede¬

punkt, deren Molekularrefraktionswert schlecht ist, bereits zum

Teil im Phenylkern hydriert wurde. Entsprechend dem Befund beim

41

Pyrrolidinderivat ist anzunehmen, dass bei genügend grosser Kata¬

lysatormenge die Hydrierung bis zum Cyclohexylderivat gehenkann.

Hydrierung von Phenyl-cyan-\S-oxyäthyl-essigsäureäthylester (?)

Wie bei der Beschreibung der Versuche zur Herstellung dieses

Oxynitriles dargelegt wurde, gelang es uns nicht, mit Sicherheitzu beweisen, dass wir diese Verbindung überhaupt erhalten haben.

Auf Grund unserer Versuche, bei denen wir ja zwei verschiedeneProdukte mit verschiedenem Siedepunkt und verschiedener Refrak¬tion und Dichte erhielten, schien es uns doch interessant einige Hy¬drierungsversuche zu unternehmen. Es gelangten dazu solche Frak¬

tionen zur Verwendung, bei denen wir auf Grund der gefundenenMolekularrefraktionen annehmen konnten, dass sie vielleicht dem

Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthylester entsprechen würden. Im

experimentellen Teil sind zwei typische Hydrierungsversuche mit

Raney-Nickel beschrieben.

Die Ergebnisse dieser Versuche lassen uns vermuten, dass bei der

Hydrierung zwei Moleküle kondensiert werden, unter Abspaltunggewisser Gruppen.Im ersten Versuch mit dem tiefer siedenden Nitril mit der klei¬

neren Refraktion finden wir für das Hydrierungsprodukt eine mög¬liche Bruttoformel Cä2H.,oON2 aus dem Analysenergebnis:

C,2H30ON2 ber. C 78,06«A> H 8,94<Vo N 8,27o/0gef. C 77,94o/o H 8,58o/o N 7,930/0

Es ist uns aber nicht möglich, eine Deutung dieses Reaktionsver¬laufes zu geben.

Im Falle der Hydrierung des höher siedenden Nitriles mit dem

grösseren Brechungsindex finden wir, dass ein Hydrierungsproduktmit der Bruttoformel CsjH^OjN dem Ergebnis der Analyse sehr

gut entsprechen würde. Für die Bildung dieses Hydrierungspro¬duktes könnten wir uns, allerdings als unbewiesene Hypothese,folgendes Reaktionsschema denken:

2 C13H150,N f 4 H2 = C31H„0+N C2H,OH +H20 + NH,

42

CH-CH,OH

C—CN

cooc,h5

COOC2H,f

NC—C-

HOH2C—CH,

+4H,

-C2H5OH

-NHS

-H20

v(vj £{-]o ÇOOC2H5V

o-\

/

O-CHa-CH,

C24H2704N

Für dieses Hydrierungsprodukt, das einen Lactonring enthalten

müsste, errechnet sich eine MD ber.: 108,68. Aus Refraktion und

Dichte unseres Hydrierungsproduktes erhalten wir:

1. ng : 1,5410 d{6 : 1,1228 MD gel: 109,15

2. n1o : 1,5470 d]6 : 1,1456 MD gef.: 108,92

Diese Werte würden also die angedeutete Möglichkeit nicht aus-

schliessen. Wir betonen aber nochmals, dass diese Erklärung des

Reaktionsverlaufes eine unbewiesene Hypothese ist.

43

ccm H2

500 r

60 120 Minuten

Fig. 1. Hydrierung von a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buäersäureäthyl-ester

44

rJ Mol H

Fig. 2. Hydrierung von a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buäersäureäfhy/-ester (Enol), und von et- Phenyl-a-cyan-ß-acety/-propion-säureäthylester (Keton)

% von 3 Mol H,

12 24 Stunden

Fig. 3. Hydrierung von u-PK<enyl-v.-cyan-$-acetyl-propionsäwreäthyl-ester (ohne Säurezusatz mit Platinoxyd)

16 = 1,0 o/o Pr02 (17,0»)20 = 2,2 o/o

„ (11,50)17 = 2,42<tf> „ (12,5°)19 = 2,9 o,0

„ (12,0°)45

90^0 von 3 Mol H

Fig. 4. Hydrierung von a-Phenyl-a-cyan:$-acetyl-propionsäureäthyl-ester (mit Säurezusatz mit Platinoxyd)

24 = 2,lo/o PtO» (15,0°)30 = 2,5»/o „ (20,0«)22= 3,9o,0 „ (11,8")21 = 10 «c

„ (11,5«)

4fi

Total CM rH"co"co" OÎ O r~ -* O CM*C CC ~r w

(SNticlHOOrtOOOOlCCi-HHCM-- — —

nachX

Tag UOCOiCCO^-iCiCiClCiCX-TfT^CO

Menge5

Tag 11,5 23,5 100,5 107,5 114 200 102,555

der

ber.4

Tag c cT t-~cm" ce o ?C (N ^ h

i-i CM OS O O Ci Ci o cr. o>—i i—( ^H i—f

^ Ol

.£"

CO i—( i—' Tf lO ^ X

X* >—~x" Co" CO l- iC CM CoTh- .—"Ö" Ocm—'cm xa^^ao-*aoîC

Aufnahrr 2

Taqi—" »c "t^x -* x"ctTx —<"x ^"oTcc

r-< r-i i—i ^ x r* w ce :o (B h- a

1

Tagr- —i ic^ic co »c uo iccojc

-t"w acTc x t^&oTiri'a?^ aTot'cM*i—i i—li-HCOCOJOCtCMCMCCCßh-

1

Std. COr -^X^CM r-^ »^ CO^ CC^CNCM^

cm" — gm"^""io ccTci o*«-. x" x «T© cm"-—CM CM CM CM

c

-.* E

CO

f CM_

uO CC*X t^CiOCOiodcM C^i^iC

CO f-r-CMCD^X i— »C CM X CMW CO r-t CO

H=

ber. ccmX CTO O iC O O l- C"oO CD * CM CîCCCOO^(NhiOCCiCiO>CCOiCuO XiOCOCOCMt- t—* iO CM X CMi-t ^ i-H CO ^ CO

Zusätzl. geheizt + | -f- r- + | 1 + + l [ r

d

E =

O)i—

iCiC iC XiC »CiC nO

1^ —T CM*" CM"CM »O O r-7r-TlO t-"»"c t-"

Säure¬ zusatz j i ;+ + + + + + I]

a

m cmCM CO ^ Ci i— U0 Ci

i-t cm" cm" cm" cm" cm cm" co" o c c o o oh iC iO CD C C

i-H i—1

Katalys.IM

£ fc

g NitrilCi iß iß t—

HlßCOH lOHïfl l> IC^

o o* of i-H -^"»o o <n~©"o*»o ö cm" o

Ver¬ such Nr.CCOXt^CTi-^OCMTHCOCCXCit-i-(CMi—li-ti-HCMCOCMCMCMCMCMCMCO

Die Hydrierungskurven auf Seite 44 (Fig. 1) zeigen den Be¬

ginn der Hydrierung von a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäureäthyl-ester (Hydrierung 31 und 32), der in der Enolform vorliegt. DerKnick in den Kurven nach Aufnahme der zur Absättigung der Enol-

Doppelbindung erforderlichen Menge Wasserstoff (1 Mol) ist deut¬lich sichtbar.

Die Kurven auf Seite 45 (Fig. 2) zeigen den Hydrierungsver¬lauf des enolisierten a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäureäthylesters(Enol) und des nicht enolisierten a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propion-säureäthylesters (Keton). Es handelt sich um zwei Hydrierungenmit Platinoxyd (Hydrierung 22 und 31). Da die Kurve für das

nicht enolisierte Ketonitril ganz gleichmässig verläuft, können dar¬

aus keine Folgerungen über den Hydrierungsmechanismus gezogenwerden. Es kann nicht ausgesagt werden, ob zuerst die Cyangruppereduziert wird, die gebildete Aminogruppe dann mit der Ketogruppeunter Wasserabspaltung den Ringschluss unter Eintritt einer

Doppelbindung in den Ring vollzieht, wobei dann anschliessend

diese Doppelbindung hydriert wird, oder ob nach der Cyangruppedie Ketogruppe zum Alkohol hydriert wird und dann erst die Cycli-sierung unter Wasserabspaltung erfolgt.

Fig. 3 (S. 45) und Fig. 4 (S. 46) geben eine graphische Dar¬

stellung des Zusammenhanges zwischen Katalysatormenge und Hy¬drierungsgeschwindigkeit bei Platinoxyd ohne und mit Säurezusatz.

Auf den Tabellen 1 und 2 (S. 47) wurden nicht alle ausgeführ¬ten Hydrierungsversuche angegeben, da sich die Ergebnisse bei

einer Anzahl der Versuche vollständig decken. Die Anordnung der

Versuche auf den Tabellen erfolgte nach prozentual steigender Ka¬

talysatormenge, um den Einfluss der Katalysatormenge auf die Hy¬drierungsgeschwindigkeit zu zeigen. Der Einfluss der Hydrierungs¬temperatur, die nicht bei allen Versuchen gleich war, auf die Hydrie¬rungsgeschwindigkeit muss beim Vergleich der Angaben berück¬

sichtigt werden.

48

Experimenteller Teil1 )

A. Kondensationen

Herstellung von Phenyl-cyan-esslgsäureäthylester

In einen Dreihalskolben von U/2 Liter Inhalt mit Rührwerk,Rückflusskühler und Tropftrichter werden 420 ccm (= 300 g)absoluter Aether und 42 g fein pulverisiertes Natriumamid ge¬

geben. Es ist sehr wichtig, bei dieser Kondensation unter Feuchtig-keitsausschluss zu arbeiten. Unter gutem Rühren werden dann 117g(1 Mol) frisch destilliertes Benzylcyanid (Kp12: 106°) innert einer

Stunde zugetropft. Dabei färbt sich das Gemisch unter Selbster¬

wärmung dunkelbraun. Nach Beendigung des Zutropfens wird

während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird die Heizungabgestellt und das Reaktionsgemisch während 45 Minuten ab¬

kühlen gelassen. Während 31/2 Stunden werden nun 150 g (114 Mol)Kohlensäurediäthylester (Kp: 124°) unter ständigem Rühren zuge¬

tropft. Der Kohlensäureester muss so langsam zugefügt werden,um eine übermässige Selbsterwärmung des Reaktionsgemischeszu vermeiden. Nachdem aller Kohlensäureester eingetropft ist, wird

noch während 45 Minuten auf dem Wasserbad gekocht. Nach Ab¬

lauf dieser Zeit wird der Kolben sofort mit Eis abgekühlt. Unter

ständigem Rühren gibt man ca. 500 ccm 2n-Salzsäure zu, zur Zer¬

setzung des bei der Kondensation gebildeten Natriumalkoholates.

Nach fünf Minuten wird der ganze Kolbeninhalt in einen Scheide¬

trichter gespült, geschüttelt und sorgfältig gegen Lackmus neutrali¬

siert. Der abgetrennte neutrale wässerige Anteil wird nochmals mit

frischem Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Lösun¬

gen werden über Na2SO! getrocknet. Nach Entfernung des Aethers

wird im Vakuum destilliert. Als erste Fraktion werden ca. 30 g

Kohlensäurediäthylester zurückgewonnen; das entspricht dem

v\ Mol Ueberschuss, das zur Kondensation verwendet werden muss.

1) Samtliche Schmelzpunkte sind korrigiert; die Bestimmung eifolgto mit dem

MikroschmeJzpunktapparat nach Fuchs der Firma C. Reichert, Wien.

Die Mikroanalysen wuiden ausgeführt in der mikroanalytischen Abteilung

des 01 ganisch-chemischen Laboratoriums der E.T.H. Zürich, Leitung

H. Gubser und W. Manser, und in der mikroanalytischen Abteilung des

organisch-technischen Laboratorums der E.T.H. Zürich, von Frl. Dr.

E. Pfanner.49

Man erhält 150 g Phenyl-cyan-essigsäureäthyiester vom Kpu: 158°,was einer Ausbeute von 79,5°,o der Theorie entspricht. Der Esterist eine wasserklare, leicht viskose Flüssigkeit von angenehmemester- und zugleich nitrilartigem Geruch.

no 1,5069 di5: 1,0965 MD ber.: 50,87

MD gef.: 51,34Im Destillationsrückstand wurden Kristalle von Diphenyl-dicyan-aceton gefunden, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkoholeinen Schmelzpunkt von 265° hatten.

Herstellung von a-Phenyl-a,-cyan-$-acetylproplonsäureäthylester

In einen Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und

Tropftrichter werden 2,3 g (! f0 Mol) Natriumschnitzel in 150 ccm

absoluten Aether gegeben. Dann lässt man 19 g (Vio Mol) Phenyl-cyan-essigsäureäthylester eintropfen und kocht während 24 Stundenauf dem Wasserbad. Während dieser Zeit verschwindet das Na¬trium unter Bildung der ätherunlöslichen weissen Natriumverbin¬

dung des Phenylcyanessigesters. Jetzt lässt man 10,5 g (1,25 gUeberschuss) frisch destilliertes Chloraceton (Kp: 118°) eintropfenund erhitzt während weiteren zwei Tagen unter stetem Rühren.Das Gemisch reagiert zum Schluss neutral. Nach dem Erkaltenwird mit stark verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, ausge¬schüttelt und die ätherische Lösung neutralgewaschen. Nach Trock¬

nung über Na2S04 wird der Aether abdestilliert. Bei der anschlies¬senden Vakuumdestillation wird nach einem geringen Vorlauf eine

Hauptfraktion vom Kp„, : 158° aufgefangen. Man erhält 17 g a-

Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester, was einer Ausbeutevon 69»'o d. Th. entspricht. Dieser Ester ist eine hellgelbe, sehrviskose Flüssigkeit.

ni6: 1,5101 d"

: 1,1302 MD ber.: 64,74

MD gef.: 64,88

3,238 mg Substanz gaben 8,149 mg C02 und 1,810 mg H30CuH1503N (245,27) ber. C 68,55<>o H 6,16o«

gef. C 68,68o/o H 6,26<>/oNach einigem Stehen erstarrt der Ester zu einer strahlig kristal¬

linen Masse, F: 51—52°. Durch Umkristallisieren aus Petroläthererhält man sehr schöne, weisse, seidenglänzende, lange, feine Na¬deln vom F: 57,5°. Zur Analyse wurde 6 Stunden bei 35°/0,l mm

getrocknet.

50

3,645 mg Substanz gaben 9,176 mg C02 und 1,978 mg H20

5,938 mg Substanz gaben 0,309 ccm N bei 17°/710 mm

CuH1503N (245,27) ber. C 68,550,0 H 6,16<>/o N 5,72o„

gef. C 68,70.o,o H 6,08o/0 N 5,72o„

Die vorstehend beschriebene Kondensation kann auch auf etwas

andere Weise, rascher und mit besserer Ausbeute, durchgeführtwerden. In der gleichen Apparatur werden 2,3 g Natrium in

100 ccm absolutem Alkohol gelöst. Dann werden 19 g Phenyl-cyanessigester zugegeben und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt.

In das siedende Reaktionsgemisch lässt man dann 10,5 g Chlor-

aceton eintropfen, wobei sofort Natriumchlorid-Ausscheidung be¬

ginnt. Nach 4 Stunden lässt man den Alkohol abdestülieren, was

in einer Stunde geschehen ist und lässt dann erkalten. Das neutral

reagierende Gemisch wird in Aether aufgenommen und mit Wasser

ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Na2S04 wird der Aether ab¬

destilliert. Bei der folgenden Vakuumdestillation erhält man 19 g

a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester vom Kp02: 153°,

entsprechend einer Ausbeute von 771/2°o der Theorie.

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-bernstelnsäuredläthylester

In einem Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und

Tropftrichter werden 2,3 g (' \0 Mol) Natrium in 100 ccm absolu¬

tem Alkohol gelöst. Dann werden 19 g ^/îo Mol) Phenylcyanessig-ester zugetropft, wobei sich die Lösung rötlich färbt. Nach einer

Stunde werden 12,5 g (\',0 Mol) frisch destillierter Chloressig-saureäthylester (Kp: 144°) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird

wahrend 2 Stunden unter stetem Rühren auf dem Wasserbad er¬

wärmt, es trübt sich sehr bald durch Natriumchlorid-Ausscheidung.Während einer weiteren Stunde wird der Alkohol abdestilliert. Nach

dem Erkalten wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösungwird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, dann neutralge¬waschen und über Na^S04 getrocknet. Nach dem Abdestülieren des

Aethers bleiben 28 g hellgelbes, dickliches Oel. Bei der Vakuum¬

destillation erhält man 23,25 g a-Phenyl-a-cyan-bernsteinsäuredi-äthylester vom Kp0. : 153°, entsprechend einer Ausbeute von 84,5°o

der Theorie. Der Ester ist eine farblose, sehr viskose Flüssigkeit.

no: 1,5000 d}s : 1,1314 MD ber.: 71,00

MD gef.: 71,57

20,43 mg Substanz gaben 49,04 mg C02 und 11,18 mg H20

C,,H1704N (275,29) ber. C 65,44<>/o H 6,23o/o

gef. C 65,51 oo H 6,12o/o

51

Herstellung von 3-Keto-butanol-fl)

150 g Aceton und 50 g 40°oige Formaldehydlösung wurden mit

3 g Kaliumcarbonat (in wenig Wasser gelöst) versetzt und tinterRühren auf dem Wasserbad auf 30—35° erwärmt. Diese Tempera¬tur hielt sich einige Minuten lang, um dann in einigen Stunden

wieder auf Zimmertemperatur zu sinken. Das Reaktionsgemischwurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, vom wässerigen An¬

teil abgehoben und das überschüssige Aceton im Wasserstrahlva¬

kuum abgesaugt. Im Kolben blieb ein farbloses, viskoses Oel zu¬

rück, das bei der Vakuumdestillation nach einem geringen Vorlauf

14 g Ketobutanol vom KpM: 108—110° ergab. Das entspricht einer

Ausbeute von 23,8»/o d. Th. bezogen auf die eingesetzte MengeFormaldehyd. Das 3-Keto-butanol-(l) ist ein färb- und geruchlosesOel, das nicht näher untersucht wurde.

Herstellung von l-Chlor-butanon-(3)

In 35 ccm (dreifacher Ueberschuss) konzentrierte Salzsäure wur¬

den unter Eiskühlung 14 g Ketobutanol eingetropft. Das Reaktions¬

gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlung gerührt, während wei¬

teren 30 Minuten unter Weglassung der Kühlung. Dann wurde das

Gemisch auf Eis gegossen und ausgeäthert. Nach dem Trocknen

über Na2S04 wurde der Aether abdestilliert und das Produkt der

Vakuumdestillation unterworfen. Als Hauptfraktion wurden 8,5 g

l-Chlor-butanon-(3) oder ß-Chloräthyl-methyl-keton vom Kp25:65—68° erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 50°o d. Th. Das

Chloräthyl-methylketon ist eine farblose, lacrimogene Flüssigkeit.n*2 : 1,4600 d» : 1,1330 MD ber.: 25,50

MD gef.: 25,75

Herstellung von a-Phenyl-a-cyan-^-acetyl-buttersäureäthylester

In einen Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und

Tropftrichter wurden 1,7 g Natriumschnitzel in absoluten Aether

gegeben. Dann wurden 14,4 g Phenylcyanessigester eingetropft und

zur Bildung der Natriumverbindung 24 Stunden auf dem Wasser¬bad erwärmt. Nun wurden 8,36 g ß-Chloräthyl-methylketon zuge¬tropft und weitere 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktions¬

gemisch färbte sich dabei dunkel unter Bildung von etwas äther¬unlöslichem Harz. Nach dem Erkalten wurde die ätherische Lösungmit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, mit Wasser neutral-

52

gewaschen, von den unlöslichen harzigen Anteilen (0,5 g) abfil¬

triert und über Na2S04 getrocknet. Nach der Entfernung des

Aethers wurde im Vakuum destilliert. Dabei wurden folgende Frak¬

tionen erhalten:

1. Kp12 : 50— 60° 0,90 g n20 . •1,4455

2. Kp12 : 130—158» 4,60 g„20 .

"d 1,5050

3. KPi,o : 140—165° 2,84 g n20 . 1,5097

4. KPW : 164—165° 8,92 g n21 . 1,5155 d? 1,1071

17,26 g

Nach den Siedepunkten und den Brechungsindices zu schliessen,

besteht Fraktion 1 aus Chloräthylmethylketon, Fraktion 2 aus Phe¬

nylcyanessigester, Fraktion 3 aus einem Gemisch von 2 -\- 4 und

Fraktion 4 ist der gesuchte a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäure-äthylester. Für Fraktion 4 wird eine Molekularrefraktion Mß :

70,64 gefunden. Die berechnete Molekularrefraktion beträgt für die

Ketoform MD : 69,27, und für die Enolform MD: 70,40. Aus der

guten Uebereinstimmung der MQ-Werte für die Enolform muss

geschlossen werden, dass dieses Ketonitril in der Enolform vor¬

liegt. Die Ausbeute beträgt, nach Abzug der nicht umgesetzten

Menge Phenylcyanessigester, 66,5«/o der Theorie.

n22 : 1,5149 df : 1,1066 MD ber.: 70,40

MD gef.: 70,61

18,04 mg Substanz gaben 46,24 mg C02 und 10,49 mg HäO

21,52 mg Substanz gaben 1,09 ccm N bei 24°/723 mm

Cr,H17OsN (259,28) ber. C 69,48°,o H 6,61 »/o N 5,40°/o

gef. C 69,95% H 6,51 o/0 N 5,52°/o

3,874 mg Substanz gaben 9,970 mg C02 und 2,164 mg H20

gef. C 70,23°'o H 6,25o,0

19,93 mg Substanz gaben 51,62 mg C02 und 11,36 mg FLO

gef. C 70,68o/o H 6,38o,0

Kondensationen von

Phenylcyanessigester mit Aethylenchlorhydrin

Zur Herstellung von Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthylesterwurde Phenylcyanessigester unter verschiedenen Bedingungen mit

Aethylenchlorhydrin kondensiert.

53

1. In einem Bromierungskolben wurden 2,17 g Natrium in 10 ccm

absolutem Alkohol gelöst. Dann wurden 17,85 g Phenylcyanessig¬ester und 7,6 g Aethylenchlorhydrin zugefügt. Das Gemisch wurde

unter häufigem Umschütteln während 4 Stunden auf dem Wasser¬bad erwärmt. Nach dem Erkalten wurde in Aether aufgenommen,mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und neutralgewaschen.Nach dem Trocknen über Na2S04 wurde der Aether abdestilliert;es blieben 18,3 g rohes Reaktionsprodukt zurück. Im Wasserstrahl¬vakuum konnte nichts destilliert werden; bei der Destillation im

Hochvakuum wurden folgende Fraktionen erhalten:

1,1108

1. KPl 2: 154--160° 2,25 g

2. KPW : 166--168° 5,82 g n22 .

"d'1,5002 df

' 4

3. KPo,3: 145--152» 0,20 g „18 . 1,5232

4. KP„,5 : 152--154» 0,74 g ng: 1,5269

5. KP0,5 : 155--165» 0,88 g n«: 1,5295

9,89 g

Es blieb ein beträchtlicher, nicht destillierbarer, verharzter Rück¬stand. Für die Fraktion 2 findet man MD : 61,60, MD ber.: 61,63(für Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthylester).

II. In einem Bromierungskolben wurden 6,1 g Natrium in

150 ccm absolutem Alkohol gelöst. Der Natriumalkoholatlösungwurden zuerst 50 g Phenylcyanessigester und dann 21,3 gAethylenchlorhydrin zugefügt. Die Lösung beginnt sich durch

Natriumchloridausscheidung bald zu trüben. Es wurde 4 Stundenam Rückfluss gekocht, dann der Alkohol abdestilliert. Nach demErkalten wurde in Aether aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure

ausgeschüttelt und neutralgewaschen. Nach dem Trocknen über

Na2S04 wurde der Aether abgedampft und das Produkt destilliert:

1. KpI3 : 30--105° 3,88 g

2. Kp13 : 105--112» 2,36 g

3. KPo,8 : 95--135» 6,08 g

4. KPo,, : 129--136° 3,58 gn19 .

"d 1,5136

5. KP0,2 : 136--144» 7,40 gn"

JID: 1,5163 d«: 1,0944

6. KP0,2 = 144--145» 6,19 g n" 1,5137

7. KP0,3 :: 146--150» 3,58 g n18 : 1,5100 d«: 1,1022

8. KPo,3 : 150--153» 6,52 g n18 : 1,5038 d«': 1,1112

39,59 g

54

Auch bei diesem Versuch blieb ein beträchtlicher harziger Destil¬

lationsrückstand.

MD ber.: 61,63; MQ gef. 5: 64,51 7: 63,60 8: 62,16

Von Fraktion 8 wurde eine Probe analysenrein destilliert:

3,776 mg Substanz gaben 9,420 mg C02 und 2,200 mg H,0

C,,H„0,N (233,26) ber. C 66,93o/0 H 6,48»,,

gef. C 68,08o,o H 6,52<>,o

Von Fraktion 8 wurde eine weitere Probe mehrfach destilliert, ohne

dass sich Refraktion und Dichte änderten. Eine Probe vom

Kp01: 149° wurde analysiert:

4,222 mg Substanz gaben 10,60 mg CO, und 2,37 mg H20CuH15OsN ber. C 66,9~3o'o H 6,48°o

gef. C 68,51 o'o H 6,28"„

Zwecks Ueberführung in einen 3,5-Dinitrobenzoesäureester wurde

eine Probe der Fraktion 8 mit einer Lösung von Dinitrobenzoyl-chlorid in absolutem Toluol versetzt und nach Zusatz einiger Trop¬fen Pyridin 3 Stunden stehen gelassen. Nach Verdünnung mit abso¬

lutem Aether wurde zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit ver¬

dünnter Lauge und zuletzt mit Wasser gewaschen. Der Ester wurde

aus der Grenzschicht abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Beim

Umkristallisieren aus Ligroin/Toluol wurde eine schwerlösliche

Komponente vom F: 203—205°, wahrscheinlich 3,5-Dinitrobenzoe-säure, und eine leichter lösliche vom F: 123° gefunden. Dieser

Teil änderte seinen Schmelzpunkt nach mehrfachem Umkristalli¬

sieren nicht weiter. Zur Analyse wurde 12 Stunden bei 100°/0,1 mm

getrocknet.3,349 mg Substanz gaben 7,08 mg C02 und 1,10 mg H20

C20H17O8N3 (427,36) ber. C 56,21 o/0 H 4,01 <y0

gef. C 57,690/0 H 3,68o0

III. In einem Bromierungskolben wurden 18,4 g Phenylcyanessig-ester und 7,85 g Aethylenchlorhydrin in 100 ccm absolutem To¬

luol gelöst. Dazu wurden 3,8 g fein pulverisiertes Natriumamid

gegeben. Das Gemisch färbte sich gelb unter leichter Selbsterwär¬

mung. Es wurde dann 16 Stunden auf 120° erwärmt, wobei lebhafte

Ammoniakentwicklung erfolgte. Nach dieser Zeit wurde das Toluol

abdestilliert und das Produkt in Aether aufgenommen. Nach dem

Ausschütteln mit Salzsäure wurde neutralgewaschen, über Na2S04

getrocknet und der Aether entfernt. Es blieben 19 g hell rot¬

braunes Produkt. Bei der Destillation wurden folgende Fraktionen

erhalten:

55

1. Kp13 : 116-157« 3,22 g ng : 1,51402. Kp05: 135—150» 0,68 g 1,50803. Kp0'6 : 150—156" 3,66 g 1,5077

4. Kp10: 161 —170° 4,48 g 1,5370

12,07gCa. 5 g verharzter Rückstand.

MD ber.: 61,63; MD gef. 3: 62,30 4: 62,68

Von Fraktion 3 wurde eine Probe nach einjähriger Lagerung im

Dunkeln zur Analyse destilliert. Das Analysenpräparat hatte fol¬

gende Konstanten: Kpo^: 151°

n* : 1,5012'

df : 1,1037 MD ber.: 61,63

MD gef.: 62,29

19,19 mg Substanz gaben 47,67 mg C02 und 10,99 mg H20C13H1503N (233,26) ber. C 66,93o/0 H 6,48<>/o

gef. C 67,79o/o H 6,41 o/„

Mit einer Probe der Fraktion 3 wurde, wie oben beschrieben, der

3,5-Dinitrobenzoesäureester hergestellt. Es wurde ein kristallisiertesProdukt vom F: 123° erhalten, das mit dem Dinitrobenzoat aus Ver¬such II keine Depression gab. Zur Analyse wurde 12 Stunden bei

100°/0,1 mm getrocknet.

3,966 mg Substanz gaben 8,07 mg C02 und 1,15 mg H,0

3,008 mg Substanz gaben 0,318 ccm N bei 15°/723 mm

C20H17O8N3 (427,36) ber. C 56,21 o/0 H 4,01 «/o N 9,83o/0gef. C 55,530/0 H 3,24o/0 N ll,92o/0

IV. In einem Dreihalskolben (500 ccm) mit Rührwerk, Rück¬flusskühler und verschliessbarer Einfüllöffnung wurden 38,7 gPhenylcyanessigester und 16,5 g Aethylenchlorhydrin in 150 ccm

absolutem Toluol gelöst. Dazu wurden unter Kühlung in zwei Por¬tionen 8,5 g fein pulverisiertes Natriumamid gegeben. Nach 30

Minuten wurde langsam auf 120° geheizt und diese Temperaturbis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung, nach ca. H/2 Stunden,beibehalten. Dann wurde abgekühlt, die Toluollösung direkt mitverdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und hierauf neutralgewaschen.Nach dem Trocknen über Na2S04 wurde das Toluol abdestilliert.Bei der Destillation wurden folgende Fraktionen erhalten:

d^ : 1,1169

1,1628

56

1. Kp16 115--162« 7,12 gnl6,5

J1D 1,5133

2. KPo,7 117--152" 5,48 gn16.5

11D1,5061 d'4'8 1,1026

3. KPo,7 152--158" 1,39 gn16-5

11D1,5061 d14.8 1,1144

4. KPo,8 158--159» 4,00 g "d 1,5095 d!4'54

1,1311

5. KPo,8 160--166» 8,79 gn17

11D1,5345 d]5,5

41,1992

26,78 g

Ca. 10 g verharzter Rückstand.

MD ber.: 61,63; M» gef. 2:62,90 3:

Fraktion 5, die bei diesem Versuch

wurde nochmals destilliert:

62,24 4:61,63 5:60,53

die Hauptmenge darstellt,

1.

2.

3.

4.

KPo,4:KP0,5:KP0,5 :

KPo,5:

135—140»

142—152»

152—153»

153—157»

0,81 g

1,21 g

4,49 g

1,70 g

8,21 g

11,5D

11,5D

12

D

13

D

1,5202 d£'1,5275 d{4'2

d'4,54

1,5375

1,5405 d'5'14

1,0917

1,1562

1,1969

1,2043

M0 ber.: 61,63; MD gef. 2:62,91 3:60,77 4:60,70Von Fraktion 3 wurde eine Probe zur Analyse destilliert. Das

Analysenpräparat hatte folgende Konstanten: Kp„„: 148°

n'4 : 1,5327 d]4 : 1,1833

0,3"

MD ber.: 61,63

M gef.: 60,98

3,789 mg Substanz gaben 9,663 mg C02 und 1,701 mg H20

4,022 mg Substanz gaben 0,255 ccm N bei 15°/718 mmC13H1503N (233,26) ber. C 66,93»A> H 6,48o/o N 6,01 •>/«

gef. C 69,60»o H 5,02<>/o N 7,10»-,,

V. Es wurden zwei Versuche zur Kondensation von Aethylen-chlorhydrin mit der Natriumverbindung des Phenylcyanessigestersin absolutem Aether gemacht. Bei beiden Versuchen wurde nur

unverändertes Ausgangsmaterial und verharzte Produkte gefunden.Die Versuchsausführung entsprach der weiter oben beschriebenen

Kondensation mit Halogenketonen.

VI. Es wurde eine Reihe von Kondensationsversuchen mit A1C13als Kondensationsmittel in verschiedenen Lösungsmitteln durchge¬führt. Da alle Versuche negativ verlaufen sind, soll nicht näher

darauf eingegangen werden.

57

VII. In einem Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und

Tropftrichter wurden 2,3 g Natrium in 100 ccm absolutem Alkohol

gelöst. Es wurden 20 g Phenylcyanessigester zugegeben und %Stunde gekocht. Dann wurden 15 g Aethylenchlorhydrin langsam in

die siedende Lösung eingetropft. Die gelbe Lösung trübt sich bald

durch Natriumchloridausscheidung. Nach 41/2 Stunden wurde eine

Stunde lang der Alkohol abdestilliert, dann das Reaktionsgemischabgekühlt und in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösungwurde mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, dann neutral¬

gewaschen und über Na2SOt getrocknet. Nach Entfernung des

Aethers wurde im Vakuum destilliert:

1 Kpr, 70—132" 5,02 g

2. KPo>7 115—150" 6,49 g nj6, : 1,5087 d7 1,0955

3- Kp0>4 140—145» 7,41 g nj* : 1,5057 d16 1,1121

4- KPo.4 144—145" 1,44 g nj6 : 1,5025 d164

1,1189

5. Kp07 173—178" 2,97 g n* : 1,5445 d'64

1,2002

23,33 g

Bei dieser Kondensation

MD ber.: 61,63; MQ gef

war die Verharzung minimal.

2:63,48 3:62,29 4:61,58 5:61

Fraktion 3 wurde nochmals destilliert:

1. Kp04: 140—145" 2,55 g n£5 : 1,5060 d «•* 1,1067

2- KPo',4 144-145" 4,47 g n1D5'5 : 1,5029 d]5'54

1,1127

7,02 g

MD ber.: 61,63; MQ gef. 1:62,62 2:61,96

Aus Fraktion 5 wurde ein Analysenpräparat von folgenden Kon¬

stanten destilliert: Kp0,35

•

1,5430 dl6

151"

1,1995 MD ber.: 61,63

MD gef.: 61,30

19,85 mg Substanz gaben 50,59 mg C02 und 11,09 mg HäO

25,02 mg Substanz gaben 1,64 ccm N bei 22"/724 mmCH^OsN (233,26) ber. C 66,93"<. H 6,48<>o N 6,01%

gef. C 69,55"o H 6,25"'o N 7,23"/o

VIII. In diesem Versuch wurde der gleiche Ansatz wie in Ver¬

such VII verwendet, auch die Kondensationsdauer und Aufarbeitungwar gleich. Bei der Destillation wurden folgende Fraktionen er¬

halten:

58

1. Kp0, : 125-138« 2,00 g n1D5 : 1,5157 d« : 1,0914

2. Kp05: 136—142» 4,51 g 1,5136 1,1050

3. Kp„')7: 142—147" 4,62 g 1,5085 1,1096

4. Kp0'7: 147—148» 1,45 g 1,5055 1,1268

12,58 g

Bei diesem Versuch blieb wieder ein beträchtlicher verharzter Rück¬

stand im Destillationskolben.

MD ber.: 61,63; M0 gef. 1:64,53 2:63,51 3:62,71 4:61,45

Versuche zur Chlorierung der Oxygruppedes Phenyl-cyan-fi-oxyathyl-essigsäureäthytesters

Es wurde bei einigen der vorerwähnten Fraktionen versucht, die

Oxygruppe mit Thionylchlorid in Toluol oder Chloroform zu chlo¬

rieren. Versuche mit und ohne Erwärmen hatten stets das gleicheErgebnis: bei der Destillation wurde quantitativ das Ausgangs¬material zurückerhalten. Interessant ist, dass ein aus Fraktion 4 von

Versuch VII erhaltenes Produkt, nach der erfolglosen Behandlungmit Thionylchlorid, erstmals eine stimmende Analyse auf Phenyl-cyan-ß-oxyäthyl-essigsäureäthylester lieferte: Kp04: 146°

ng : 1,5025 dj5 : 1,1189 MD ber.: 61,63

MD gef.: 61,58

20,74 mg Substanz gaben 51,02 mg CO, und 11,97 mg H20

C1,H150,N (233,26) ber. C 66,93<>„ H 6,48<>o

gef. C 67,13o0 H 6,46o0

Kondensation von Phenylcyanessigestermit Chloracetonitril

In einem Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflusskühler und

Tropftrichter wurden 0,77 g Natrium in 50 ccm absolutem Alkohol

gelöst. Dann wurden 6,3 g Phenylcyanessigester zugefügt und

V2 Stunde gekocht. Dazu wurden 2,5 g Chloracetonitril, erhalten

durch Destillation eines Gemisches von Chloracetamid und Phos-

phorpentoxyd, getropft und 2 Stunden gekocht. Der Alkohol wurde

dann abdestilliert. Nach dem Erkalten wurde das schwach alkalisch

reagierende Gemisch in Aether aufgenommen, mit verdünnter Salz¬

säure ausgeschüttelt, neutralgewaschen und über Na2S04 getrock¬net. Nach Entfernung des Aethers wurde im Vakuum destilliert:

59

1. Kp04: 60-120° 0,37 g

2. KpM: 125-142» 1,60 g

3. Kp04: 144—145" 2,50 g n1Ds : 1,5275 d« : 1,1037

4,47 g

Die 3. Fraktion ist bei der Destillation ein dickliches Oel, das bald

erstarrt, F: 62°.

Bei der Kondensation sollte a-Phenyl-a,ß-dicyan-propionsäureäthyl-ester entstehen, MD ber.: 59,92 MQ gef.: 61,57.

Es ist aber auch möglich, dass eine Decarboxylierung zum Phenyl-bernsteinsäuredinitril eintritt, MQ ber.: 44,42

MD gef.: 43,53

Die Analyse des durch Destillation gereinigten Präparates vom

Kp04: 144° hatte folgendes Ergebnis:

16,84 mg Substanz gaben 45,13 mg C02 und 8,16 mg HUO

C13H1202N2 (228,25) ber. C 68,40<>/o H 5,30<>Ä,C10H8N2 (156,18) ber. C 76,90<>/o H 5,17<yb

gef. C 73,14o/o H 5,42<y0

Der gefundene Wert lässt auf ein Gemisch der beiden möglichenSubstanzen schliessen.

Eine weitere Probe wurde aus Petroläther umkristallisiert. Es

wurden feine, weisse Kristallnadeln vom F: 69,5° erhalten.

20,02 mg Substanz gaben 56,52 mg C02 und 9,13 mg H20

C10H8N2 (156,18) ber. C 76,90o/0 H 5,17<>/ogef. C 77,04o/o H 5,10o/o

Es handelt sich also um Phenylbernsteinsäuredinitril.

B. Katalytische Hydrierungen

Da die katalytischen Hydrierungen im allgemeinen immer gleichausgeführt und aufgearbeitet wurden, wird für jeden Substanztypnur ein Beispiel ausführlich angegeben. Die übrigen Resultate

wurden in Tabellenform (siehe S. 47) zusammengefasst.

Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester (Form A)

Direkte Herstellung des Chlorhydrates

5 g a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester wurden in

250 ccm Feinsprit + 3 ccm konzentrierte Salzsäure gelöst. Nach

60

Zugabe von 0,1046 g Platinoxyd als Katalysator wurde in einer

Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 4Va Tagen kam die Hy¬

drierung zum Stillstand nach Aufnahme von 1635 ccm Wasserstoff,was einer Menge von 3 Mol entspricht (berechnet 1625 ccm

15°/732 mm). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde der

Alkohol im Vakuum abdestilliert. Es blieb ein schwach gelblichesOel zurück, das nach eintägigem Stehen auszukristallisieren begann.Beim Anspritzen mit Aether wurden 4,17 g Chlorhydrat als weisses

Kristallpulver erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 75,8»(>der Theorie. Das Chlorhydrat hat nach dem Umkristallisieren aus

Alkohol/Aether einen Schmelzpunkt von 137°; es kristallisiert in

strahligen Gebilden. Das Chlorhydrat ist in Wasser sehr leicht und

mit neutraler Reaktion löslich. Auf die Zunge gebracht, schmeckt

es bitter und erzeugt eine kurz dauernde schwache Anaesthesie.

3,810 mg Substanz gaben 8,716 mg CO, und 2,684 mg H20

CHH20O2NCI (269.76) ber. C 62,33<>o H 7,48<>o

gef. C 62,43»o H 7,88°'o

Herstellung der freien Base

2 g Chlorhydrat werden in der berechneten Menge verdünnter

Natriumbikarbonatlösung gelöst und mit Aether gründlich ausge¬

schüttelt. Da die Base selbst auch etwas wasserlöslich ist, verzichtet

man am besten auf das Waschen der ätherischen Lösung. Man

trocknet über Na2S04. Nach Entfernung des Aethers bleiben 1,7 g

Base (theoretische Menge) zurück. Der Pyrrolidincarbonsäureesterkann im Vakuum destilliert werden (Kp0,75 : 120°). Er ist farblos

und dünnflüssig, der Geruch ist esterartig, jedoch mit einer etwas

scharfen Nuance. In Wasser ist die Base wenig löslich, mit stark

alkalischer Reaktion.

n« : 1,5083 df-5 : 1,0511 MD ber.: 66,30

MD gef.: 66,17

4,037 mg Substanz gaben 10,613 mg C02 und 3,059 mg H2Ü

3,958 mg Substanz gaben 10,407 mg C02 und 3,014 mg H20

CuH10O2N (233,30) ber. C 72,07<>o H 8,21 «/„

gef. C 71,740,0 H 8,48 o,0

gef. C 71,76o o H 8,52o/0

Herstellung von 2-Methyl-4-cyclohexyl-pyrrolidln-4-carbonsäureäthylester

100 mg reinster a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester(F: 57,5°) wurden in 50 ccm Feinsprit + 2 Tropfen konzentrierte

61

Salzsaure gelost und nach Zugabe von 10 mg Platinoxyd hydriert.Die Hydrierung kam nach Aufnahme von 60,2 ccm Wasserstoffin 5 Tagen zum Stillstand, das entspricht einer Menge von 6 Mol

(berechnet 60,0 ccm bei 11,5°/ 736 mm). Nach dem Abfiltrieren des

Katalysators und Entfernung des Alkohols im Vakuum wurde sofortdas kristallisierte Chlorhydrat des 2-Methyl-4-cyclohexyl-pyrroli-din-4-carbonsäureäthylesters erhalten, das nach dem Umkristalli¬sieren aus Alkohol/Aether den F: 157—158° hatte.Zur Analyse wurde 6 Stunden bei 105°/0,1 mm getrocknet.

19,01 mg Substanz gaben 42,45 mg C02 und 16,06 mg H20C„HmO,NC1 (275,82) ber. C 60,96° o H 9,50°<o

gef. C 60,94oo H 9,45o/„Die diesem Chlorhydrat entsprechende freie Base wurde wegender vorhandenen geringen Substanzmenge nicht hergestellt.

Herstellung von 2-Meiliyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester (Form B)

Herstellung der freien Base

10 g a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester wurden in250 ccm Feinsprit gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel (bereitetaus 20 g Ni-Al-Legierung) als Katalysator wurde in einer Wasser¬

stoffatmosphäre geschüttelt. Da die Wasserstoffaufnahmegeschwin¬digkeit nach Aufnahme von -

,der berechneten Menge sehr klein

wurde, erwärmten wir den Hydrierungskolben während 6 Stundenauf 40—50" mittels einer Hydrierheizplatte, worauf die Wasser¬stoffaufnähme wieder in schnellerem Tempo erfolgte. In 3i/;> Tagenkam die Hydrierung nach Aufnahme von 3255 ccm Wasserstoff zum

Stillstand, was einer Menge von 3 Mol entspricht (berechnet 3250 ccmbei 17,5° 724 mm). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurdeder Alkohol im Vakuum abdestilliert. Es blieb ein schwach gelb¬liches Oel zurück, das bei der Destillation im Hochvakuum 9,15 gPyrrolidincarbonsäureester vom Kp0?: 127,5° ergab, was einer Aus¬

beute von 96o/o der Theorie entspricht. Die Base ist farblos und

dünnflüssig, von ester- und etwas pyrrolidinartigem Geruch. In

Wasser ist die Base wenig löslich, mit stark alkalischer Reaktion.

n£ : 1,5212 dj1 : 1,0714 MQ ber.: 66,30

MD gef.: 66,33

19,52 mg Substanz gaben 51,74 mg C02 und 14,03 mg H30CUH,A,N (233,30) ber. C 72,07°/o H 8,21 >

gef. C 72,33°o H 8,04o/„

62

Herstellung des Chlorhydrates

Das Chlorhydrat wird durch Einleiten von trockenem HCl-Oas

in eine Lösung der Base in absolutem Aether gefällt. Es wird als

weisse Kristallmasse in einer Ausbeute von ca. 90°/o d. Th. ge¬

wonnen. Durch Umkristallisation aus Alkohol/Aether wird es in

weissen strahligen Kristallen vom F: 137° erhalten. Eine Misch¬

probe mit dem gleich hoch schmelzenden Chlorhydrat der Form A

gibt keine Depression. Das Chlorhydrat der Form B zeigt auch

sonst die gleichen Eigenschaften wie das der Form A, ergibt aber

bei der Rückführung in die freie Base wieder die Base B.

22,09 mg Substanz gaben 50,39 mg C02 und 14,60 mg H20

CuH20O2NCl (269,76) ber. C 62,33»o H 7,47«,,gef. C 62,25»0 H 7,40» „

Herstellung von 2-Methyl-2-phenyl-3~amino-

propionsdureäthylester

5 g a-Phenyl-a-cyan-ß-acetyl-propionsäureäthylester wurden in

250 cem Feinsprit + 3 cem konzentrierte Salzsäure gelöst und nach

Zugabe von Raney-Nickel (bereitet aus 5 g Ni-Al-Legierung) hy¬driert. In 8 Tagen wurden 1550 cem Wasserstoff, entsprechend3 Mol (berechnet 1556 cem bei 17,5°/727 mm), aufgenommen. Beim

Oeffnen des Kolbens fiel ein starker Geruch nach Acetaldehyd auf.

Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels konnte

kein kristallisiertes Produkt direkt isoliert werden. Da der Rück¬

stand durch Nickelsalze ziemlich stark gefärbt war, wurde mit ver¬

dünnter Sodalösung versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Die

ätherische Lösung wurde mit wenig Wasser gewaschen und über

Na2SOi getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Aethers wurden

bei der Hochvakuumdestillation zwei Fraktionen erhalten:

1. Kp1(0: 137-138" 1,33 g nj7/ : 1,5055 dj*7 : 1,0730

2. Kp,',, : 139—148« 0,37 g n%7 : 1,5089

1,70 g

Im Kolben blieb ein erheblicher dunkelbrauner Destillations¬

rückstand.

Der starke Acetaldehydgeruch bei der Hydrierung Hess eine Auf¬

spaltung des Moleküls an der Ketogruppe vermuten.

Es liegt eine primäre Aminogruppe vor, da die Substanz eine

positive Isonitrilreaktion gibt.C12H„02N MD ber.: 59,09 MQ gef.: 58,86

3,575 mg Substanz gaben 9,110 mg CQ2 und 2,622 mg FLO

63

C12H1702N (207,26) ber. C 69,53«o H 8,27o/0gef. C 69,54o/o H 8,21 o/o

Es muss also 2-Methyl-2-phenyl-3-amino-propionsäureäthylester(C12H1702N) entstanden sein.

Herstellung von 2-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester

5 g a-Phenyl-a-cyan -bernsteinsäurediäthylester wurden in

150 ccm Feinsprit gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel (berei¬tet aus 10 g Ni-Al-Legierung) hydriert. Die Wasserstoffaufnähmekam nach Aufnahme von 995 ccm in 24 Stunden zum Stillstand,was der Menge von 2 Mol (berechnet 1000 ccm bei 18°/726 mm)entspricht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde der Alko¬

hol im Vakuum abdestilliert. Es blieb ein farbloses Oel zurück,das rasch auskristallisierte. Es wurden 4,2 g 2-Oxo-4-phenyl-pyrro-lidin-4-carbonsäureäthylester (4-Phenyl-pyrrolidon-4-carbonsäure-äthylester) erhalten, entsprechend der theoretischen Menge. AusAethanol kristallisiert dieser Pyrrolidonester in weissen Blättchen

vom F: 122°. Er hat einen angenehm blumigen Geruch, der viel¬

leicht am meisten an den von Spiraea erinnert. Der Pyrrolidonesterist in Wasser sehr wenig und mit schwach saurer Reaktion löslich.

19,61 mg Substanz gaben 47,99 mg C02 und 11,25 mg H20C^H^OsN (233,26) ber. C 66,93<>/o H 6,48o0

gef. C 66,780« H 6,42o0

Herstellung von 2-Methyl-5-phenyl-piperhdin-5-carbonsäureäthylester (Form A)

2,5 g a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäureäthylester wurden in125 ccm Feinsprit -f 1,5 ccm konzentrierte Salzsäure gelöst. Nach

Zugabe von 70,8 mg Platinoxyd als Katalysator wurde in einer

Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die einem Mol Wasserstoff

entsprechende Menge wurde in 20 Minuten aufgenommen, was

die Anwesenheit einer leicht hydrierbaren Doppelbindung beweist.

Durch die Wasserstoffaufnahme wird also auch bestätigt, dassdieses b-Ketonitril in der Enolform vorliegt. Die weitere Hydrie¬rung erfolgte dann viel langsamer, um nach Aufnahme von 896 ccm

Wasserstoff in 3 Tagen aufzuhören. Die für 3 Mol berechnete

Menge beträgt 767ccm bei 20° 721 mm; es wurden also 17o0 zu

viel Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Kataly¬sators wurde der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Es blieben 2,7 ghelles, viskoses Oel, das zur Förderung der Kristallisation mit abso¬

lutem Aether angespritzt wurde. Da das Hydrochlorid auch nach

64

mehrtägigem Stehenlassen nicht kristallisierte, wurde mit verdünn¬

ter Natriumbicarbonatlösung versetzt und ausgeäthert. Nach Trock¬

nung der ätherischen Lösung über Na^Ot wurde der Aether ab¬

destilliert und das Produkt im Vakuum fraktioniert:

1. Kp08 : 134—136» 0,94 g n5D5 : 1,5100 df : 1,0415

2. KpM : 140-142" 0,81g n2Ds : 1,5106 df : 1,0542

1,75 g

1,75 g entsprechen einer Ausbeute von 73,6°o der Theorie.

MD ber.: 70,93; MQ gef. 1: 70,98 2: 70,21

In Analogie zum Pyrrolidinderivat kann angenommen werden,dass auch das Piperidinderivat in zwei stereoisomeren Formen auf¬

tritt. Bei Fraktion 1 dürfte es sich um die reine Form A handeln,während Fraktion 2 aus einem Gemisch der Formen A und B be¬

stehen könnte. Möglicherweise handelt es sich aber um ein schon

teilweise im Phenylkern hydriertes Produkt.

Die Elementaranalyse der Fraktion 1 ergab:19,73 mg Substanz gaben 52,60 mg C02 und 15,46 mg H30

C15H2102N (247,32) ber. C 72,84<>o H 8,56o/0gef. C 72,76<><o H 8,57<"o

Herstellung von 2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-

carbonsäureäthylester (Form B)

2,5 g a-Phenyl-a-cyan-y-acetyl-buttersäureäthylester wurden in

125 ccm Feinsprit gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel (bereitetaus 5 g Ni-Al-Legierung) als Katalysator wurde hydriert. Nach Auf¬

nahme von 780 ccm Wasserstoff in 3 Tagen kam die Hydrierungzum Stillstand, was der für 3 Mol berechneten Menge (777 ccm

bei 20°/725 mm) entspricht. Die einem Mol entsprechende MengeWasserstoff wurde bei dieser Hydrierung in 45 Minuten aufge¬

nommen, worauf dann die weitere Wasserstoffaufnahme in erheb¬

lich langsamerem Tempo verlief. Nach dem Abfiltrieren des Kata¬

lysators wurde der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Bei der an¬

schliessenden Hochvakuumdestillation wurden 1,34 g Piperidinester,entsprechend einer Ausbeute von 56,3°/o der Theorie erhalten,

Kp09: 141-1430

n£ : 1,5192 df : 1,0562 MQ ber.: 70,93

MD gef.: 71,05

19,77 mg Substanz gaben 52,87 mg C02 und 14,94 mg H20

C16H2102N (247,32) ber. C 72,84<y0 H 8,56o/o

gef. C 72,98o/o H 8,46«/o

65

Hydrierung von Phenyl-c\>an-\i-o\yäth\<l-es,sigsaureatliylester (?)

Obwohl dieses Oxynitril, wie vorangehend dargelegt, nicht mit

Sicherheit in reiner Form erhalten wurde, führten wir einigeHydrierungsversuche mit 2 verschiedenen der erhaltenen Frak¬tionen durch.

I. 2,5 g Oxynitril vom Kp04: 144«

njf5 : 1,5029 d^5 : 1,1127 MD ber.: 61,63

MDgef.: 61,96

wurden nach Zugabe von Raney-Nickel (bereitet aus 5 g Ni-Al-

Legierung) in Feinsprit hydriert. Die Hydrierung kam nach Auf¬nahme von 572 ccm Wasserstoff (für 2 Mol berechnet 587 ccm

bei 18°/720 mm) nach 41/2 Stunden zum Stillstand. Das Hydrie¬rungsprodukt wurde wie üblich aufgearbeitet und im Vakuum destil¬liert:

1. Kp14 : 90—108" 0,52 g n1< : 1,5617 d46 : 1,08732. Kp0<, : 115—128» 0,67 g n1D6 : 1,5580 d46 : 1,0833

Ü9gEs blieb ein glasiger, nicht destillierbarer Rückstand im Kolben.Das Hydrierungsprodukt besteht nicht aus dem erwarteten 4-

Phenyl-pyrrolidin-4-carbonsaureâthylester:

MD ber.: 61,69 MQ gef.: 65,25 bei Fraktion 2.

Zur Analyse wurde Fraktion 2 nochmals destilliert, Kp„6: 127°.

19,94 mg Substanz gaben 56,95 mg C02 und 15,27 mg H3020,47 mg Substanz gaben 1,45 ccm N bei 19" 728 mm

CllH1702N (219,27) ber. C 71,20°o H 7,82<>„ N 6,39<>ogef. C 77,940/0 H 8,58"o N 7,93o„

Das Ergebnis der Analyse lasst ein Kondensationsprodukt von

2 Molekülen unter Decarboxylierung und Wasserabspaltung ver¬

muten. Eine Formulierung dieses Vorganges kann nicht gegebenwerden.

II. 2,5 g Oxynitril vom Kp0-7 : 178"

n£ : 1,5445 d\6 : 1,2002 MQ ber.: 61,63

MD gef.: 61,40

wurden nach Zugabe von Raney-Nickel (bereitet aus 5 g Ni-Al-

Legierung) in Feinsprit hydriert. Die Hydrierung kam nach Auf¬nahme von 565 ccm Wasserstoff (für 2 Mol berechnet 585 ccm

bei 18°/724 mm) in 2 Tagen /um Stillstand. Nach der Aufarbeitungwurde im Vakuum destilliert:

66

1. Kp02 : 130-133» 0,57 g n1* : 1,5410 d1£ : 1,1228

2. Kp0'3 : 133—134" 0,23 g n{* : 1,5470 d\6 : 1,1456

0,80 g

Es blieb ein verharzter Rückstand.

MD ber.: 61,69; MQ gef. 1: 61,37 2: 60,70

Zur Analyse wurde Fraktion 1 nochmals destilliert, Kp02 : 133°.

20,52 mg Substanz gaben 55,07 mg C02 und 12,46 mg H20

19,79 mg Substanz gaben 53,00 mg C02 und 11,89 mg H20

24,21 mg Substanz gaben 0,80 ccm N bei 20°/718 mm

C1SH1702N (219,27) ber. C 71,20o,o H 7,82»„ N 6,39«ogef. C 73,24o/o H 6,79<>o N 3,64«„

gef. C 73,08o/o H 6,70o0

Es scheint bei der Hydrierung eine Kondensation von 2 Molekülen

Oxynitril eingetreten zu sein, unter Abspaltung von Alkohol, Am¬

moniak und Wasser. Das Hydrierungsprodukt hätte dann die

Formel :

C24H2,04N (393,46) ber. C 73,26o« H 6,92o„ N 3,56o0

gef. C 73,24o« H 6,79o0 N 3,64o0

C. Unterscheidende Farbreaktionen

von Pyrrolidin-und Piperidin-Derivaten

Da Morphin mit Formalin-Schwefelsàure (Marquis-Rtagtn?,) eine

rotviolette Farbe gibt, prüften wir das Verhalten von Dolantin

und von unseren Pyrrolidin- und Piperidinderivaten bei dieser Farb¬

reaktion.

Einige mg der zu untersuchenden Substanz wurden in 3—4 ccm

konzentrierter Schwefelsäure gelöst und nach Zugabe von 4 Trop¬fen Formaldehydlösung (40°oig) leicht erwärmt. Die Farbe wurde

bei Tageslicht und eine allfällige Fluorescenz unter der Quarz¬

lampe bestimmt.

Morphin gibt eine rotviolette Farbe, Fluorescenz tritt keine auf.

Dolantin gibt eine lachs- bis granatrote Färbung, unter der

Quarzlampe fluoresciert die Lösung intensiv blau bis violett.

2-Methyl-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester gibt eine

Bordeaux-rote Färbung, unter der Quarzlampe fluoresciert diese Lö¬

sung intensiv ziegelrot.

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1-Oxo-4-phenyl-pyrrolidin-4-carbonsäureäthylester gibt eine kar¬minrote Färbung; unter der Quarzlampe bemerkt man eine inten¬siv ockergelbe Fluorescenz.

2-Methyl-5-phenyl-piperidin-5-carbonsäureäthylester gibt eine rot¬braune Farbe; die Fluorescenz dieser Lösung unter der Quarzlampeist intensiv braunrot.

Eine alkoholische Lösung der erwähnten Substanzen ist bei

Tageslicht farblos und wasserklar. Bei Betrachtung unter der

Quarzlampe zeigen die Lösungen der erwähnten Substanzen alleeine schwache bläuliche Fluorescenz.

Zusammenfassung

I. Es wird eine Uebersicht über Dolantin und Dolantin-ähnlicheDerivate des 4-Phenyl-piperidins gegeben.

II. Es wird eine Zusammenstellung der Literatur über die Deu¬tung des Mechanismus der katalytischen Hydrierung von Nitrilengegeben. Anhand der Literatur wird die Bildung cyclischer Derivatebei der katalytischen Hydrierung von Cyan-Derivaten, insbesonderevon Ketonitrilen, besprochen.

III. In eigenen Versuchen wurden einige neue Ketonitrile durchKondensation von Phenyl-cyan-essigsäureäthylester mit Halogen-ketonen und Halogenfettsäureestern hergestellt. Es wurden Konden¬sationsversuche mit weiteren halogenierten Substanzen und Phenyl-cyan-essigsäureäthylester durchgeführt. Es wurden einige neue

Pyrrolidin- und Piperidin-Derivate durch katalytische Hydrierungvon Ketonitrilen gewonnen. Der Zusammenhang zwischen Kataly¬satormenge und Hydrierungsgeschwindigkeit wurde untersucht.

IV. Es werden unterscheidende Farbreaktionen für die gewon¬nenen Pyrrolidin- und Piperidin-Derivate im Vergleich zu Dolantinund Morphin angegeben.

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LEBENSLAUF

Ich wurde am 16. Juni 1916 als Sohn von Ernst und Luise

Suter-von Zabern in Zürich geboren und besitze das Bürgerrecht

von Rüfenach (Aargau).

Meine Schulzeit verbrachte ich in Zürich, Gent (Belgien), Lau¬

sanne, Düsseldorf, Trogen und wieder in Zürich, wo ich im Herbst

1934 am kantonalen Gymnasium die Maturitätsprüfung bestand.

Anschliessend begann ich meine Studien an der E.T.H. mit zwei

Semestern an der Abteilung für Maschineningenieurwesen. Dann

trat ich an die Abteilung für Chemie über, wo ich mir im Herbst

1940 das Diplom als Ingenieur-Chemiker erwarb. Nach einer Unter¬

brechung durch Militärdienst begann ich im April 1941 die vor¬

liegende Arbeit am Pharmazeutischen Institut der E.T.H. unter

Leitung von Herrn Prof. Dr. R. Eder.

Zürich, im Dezember 1943.

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