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Incretinas y Fármacos con efecto incretina

Autores

Dra. Florencia ArangurenEspecialista en Medicina Interna

Especializada en Diabetología

Médica de la División Diabetología

Hospital de Clínicas “José de San Martín”

Dra. Mercedes A. TraversaProfesora adjunta de Medicina Interna (U.B.A.).

Especializada en Diabetología.

Subjefa de la División Diabetología

Hospital de Clínicas "José de San Martín"

ÍNDICE

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Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Fisiología de la célula beta pancreática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Secreción estimulada por glucosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Otros estímulos para la secreción de insulina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Metabolismo y efectos del GLP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Rol del PDX-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Conceptos sobre masa de células beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Influencia de las incretinas en la fisiopatología de la DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Modificación del efecto incretina en DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Aspectos moleculares relacionados con la disfunción de la célula beta . . . . 12

Acciones del GLP-1 sobre los mecanismos fisiopatológicos de la DM 2. . . . . 14

Evidencia experimental de los efectos del GLP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Fármacos Relacionados con Incretinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Inhibidores de la enzima DPP-4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Incretinomiméticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Farmacocinética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Efectividad clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Contraindicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Precauciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Dosis habituales y modo de uso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Rol de los Inhibidores de DPP- 4 y agonistas del receptor de GLP-1

en los algoritmos de tratamiento de la DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Otros efectos de los fármacos relacionados con incretinas . . . . . . . . . . . . . . . . . ??

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

INTRODUCCIÓN

A partir de los años cuarenta fue cuando, por primera vez, se comenzó a considerar la existencia

de un factor hormonal secretado en el tubo digestivo, capaz de modular los niveles de glucemia.

En los sesenta se demostró que la glucosa administrada por vía oral se asociaba con una mayor

secreción de insulina, que la observada luego de infundir la misma cantidad por vía intravenosa.

Este fenómeno llevó a la búsqueda de la sustancia responsable de este efecto, al confirmar en

experiencias con páncreas denervado que no se trataba de un reflejo neural.

Las investigaciones con varios péptidos intestinales conocidos demostraron que aquellos pertene-

cientes a la superfamilia glucagón-secretina son capaces de reproducir tal hallazgo, por lo cual reci-

bieron el nombre de incretinas.

Las incretinas son hormonas liberadas por el tracto gastrointestinal en respuesta a los nutrientes.

Las más importantes son el Polipéptido Insulinotrópico Glucosa Dependiente (GIP, por Glucose

dependent insulinotropic polipeptide) y el Péptido Similar al Glucagón -1 (GLP-1, por Glucagon like

peptide - 1).

En el caso del GIP, la poca información experimental disponible apunta a que en la diabetes, la

célula beta es relativamente resistente a su acción, y por tanto sería poco efectivo para el trata-

miento de la hiperglucemia.

El GLP -1, en cambio demostró ejercer un potente estímulo secretor de insulina en modelos dia-

béticos preclínicos y además presenta otras acciones, que fueron descritas posteriormente, y que

también contribuyen en buena medida a su efecto sobre los niveles plasmáticos de glucosa.

FISIOLOGÍA DE LA CÉLULA BETA PANCREÁTICA

Secreción de insulina estimulada por glucosa

Durante la secreción de insulina estimulada por glucosa participan, de manera coordinada, deter-

minados componentes de la célula beta como los transportadores de glucosa (GLUT-2), las enzimas

de la vía glucolítica (fundamentalmente la glucoquinasa), el ATP formado por la oxidación de la

glucosa, los canales de K+ sensibles a ATP, los canales voltaje-dependientes de Ca++ y, finalmente,

la activación del aparato microtubular (secundaria al incremento de las concentraciones citosólicas

de Ca++).

Separata 2012 - Vol. 20 N° 2

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La célula beta posee una maquinaria de acoplamiento excitación-secreción que transforma el

incremento del nivel energético intracelular (obtenido de la formación de ATP a través de la glu-

cólisis) en una señal bioeléctrica que gatilla la apertura de canales de Ca++ sensibles al voltaje, con

la consiguiente entrada de calcio, activación del sistema microtubular y fusión de los gránulos de

secreción con la membrana celular, produciéndose la extrusión de su contenido.

La sucesión de eventos por medio de la cual la insulina es secretada es la siguiente:

- El aumento de la concentración de glucosa en el líquido extracelular de los islotes de

Langerhans, produce la entrada rápida de la hexosa a las células beta por medio de los GLUT-2.

- La glucosa es convertida en glucosa 6-fosfato (G6P) por la hexoquinasa, y principalmente por

la glucoquinasa, una isoenzima de la misma presente tanto en las células beta como en los

hepatocitos. Debido al elevado Km de la glucoquinasa por la glucosa, la cantidad de G6P

aumenta en forma proporcional a la cantidad de glucosa que penetra a las células beta, esta

relación es lineal en un intervalo de glucemias de 20-390 mg/dl aproximadamente, por lo cual

se la ha denominado “sensor” de la célula beta.

- La G6P ingresa a la vía glucolítica, lo que resulta en un aumento del nivel intracelular de ATP

(también proporcional al incremento de la glucemia) que se une a un sitio específico en los

canales de potasio, provocando su cierre.

La acumulación de potasio en el interior de las células beta eleva el potencial de reposo de las mis-

mas (en - 70 mV), hasta que se produce la apertura de los canales de Ca++ de tipo L, sensibles al

voltaje (en - 40 mV) con la consiguiente entrada de este catión a las células beta.

Así el aumento de la concentración intracitosólica de Ca++ (proveniente del retículo endoplásmico

y extracelular) activa el aparato microtubular responsable de la translocación de los gránulos y la

liberación de su contenido por exocitosis.

Solo un 5% de los gránulos está localizado en la parte apta de la membrana plasmática para rea-

lizar la exocitosis, mientras que el 95% restante se denomina pool de reserva.

Además de aumentar la liberación de la insulina, ya formada y almacenada en los gránulos, la

señal iniciada por la glucosa estimula la transcripción y la translocación del ARNm que codifica la

síntesis de insulina y de otras proteínas (tubulina, actina, proteasas) involucradas en su secreción

(Figura 1).

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Figura 1. Secreción de insulina estimulada por glucosa

Otros estímulos para la secreción de insulina

Múltiples factores actúan potenciando la secreción de insulina inducida por la glucosa, ellos son:

- Nutrientes o sustancias ricas en energía: aminoácidos (arginina, lisina, etc.), ácidos grasos libres

(AGL), cuerpos cetónicos.

- Estímulos hormonales: glucagon, enterohormonas, prostaglandinas.

- Estímulos nerviosos: estimulación vagal, efecto β2 y β3 adrenérgico.

- Sustancias farmacológicas: como la teofilina, sulfonilureas y metiglinidas.

La amplificación de la secreción de la insulina por las enterohormonas GIP y GLP-1 es un hecho

fisiológicamente relevante ya que, como se ha mencionado, una dosis de glucosa administrada por

vía oral induce la liberación de una cantidad de insulina mayor que cuando la misma dosis es infun-

dida por vía endovenosa. Este fenómeno se denomina “efecto incretina” (Figura 4).

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Metabolismo y efectos del GLP-1

El GLP-1 es un péptido secretado tras la ingesta de alimentos en 2 formas biológicamente activas

de 30 o 31 aminoácidos, el GLP-1(7-36) y el GLP-1(7-37), respectivamente. La mayor parte del GLP-

1 circulante activo es el GLP-1(7-36).

Esta enterohormona es el producto de la transcripción del gen del proglucágon, expresado en las

células alfa del páncreas y en las llamadas células L del intestino (Figura 2).

Figura 2. Gen del proglucágon, transcripción e inactivación del GLP-1

Como las células enteroendócrinas L están expuestas tanto al contenido de la luz intestinal como

a las hormonas circulantes, la síntesis del GLP-1 y su secreción están reguladas por ambos factores.

La administración oral de nutrientes en humanos produce un incremento bifásico de GLP-1 en plas-

ma, con un pico temprano a los 15 a 20 minutos de la ingestión de los alimentos, seguido de un

segundo pico aproximadamente 1 a 2 horas más tarde.

Rápidamente el GLP-1 sufre un clivaje proteolítico, mediado por una enzima denominada dipepti-

dil peptidasa - 4 (DPP-4), en su penúltimo residuo alanina, dando por resultado un péptido inca-

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paz de estimular la secreción de insulina. Por consiguiente la vida media del GLP-1 activo adminis-

trado exógenamente a roedores, a individuos sanos o a pacientes con DM es de aproximadamen-

te 2 minutos. De hecho, se demostró que sólo alrededor del 12% del GLP-1 segregado alcanza las

células beta como péptido intacto.

La enzima DPP-4 (DPP- IV o CD 26) es miembro de una familia de serina - proteasas entre las que

se incluyen la DPP-8 y la DPP-9, entre otras. Esta proteasa es una glicoproteína de membrana

expresada en la superficie de las células endoteliales y epiteliales. En humanos, los niveles más altos

se encuentran en médula ósea, intestino y riñón. También se ha demostrado su presencia en algu-

nos tipos de linfocitos (CD4, CD8, células B y natural killer).

Estas enzimas actúan removiendo selectivamente dipéptidos del sitio N-terminal, con preferencia

por la prolina, la alanina o la serina como penúltimo aminoácido. Además de su actividad catalíti-

ca contiene múltiples sitios de unión para tirosina fosfatasa, adenosina deaminasa, fibronectina,

colágeno, etc., interacciones que la involucran en distintas funciones, como la regulación inmune,

la unión a la matriz extracelular y a señales entre células.

Teniendo en cuenta su amplia distribución, surgen cuestionamientos sobre la seguridad de su inhi-

bición. En primer lugar, sobre alteraciones de la función inmune; en este sentido experiencias con

ratones knockout que no expresan DPP-4, han mostrado que los especímenes son totalmente via-

bles. Sin embargo, trabajos con moléculas que inhiben la DPP-4, han reportado casos de nasofarin-

gitis en una frecuencia significativamente mayor que los controles con placebo.

En estudios preclínicos realizados con animales, con el fin de demostrar la selectividad de la enzi-

ma, se comprobó que la inhibición de toda la familia o de DPP- 8 y de DPP-9 en forma aislada gene-

ró alopecía, trombocitopenia, reticulocitopenia, esplenomegalia, toxicidad intestinal y muerte. Sin

embargo, la inhibición selectiva de la DPP-4 no causó ninguna de las anomalías mencionadas

(Tabla 1).

GLP-1 ejerce sus acciones mediante un receptor-proteína G transmembrana que activa las señales

intracelulares de la adenilato ciclasa y fosfolipasa C con la subsiguiente activación de la proteína

kinasa A y C, respectivamente. Por lo tanto, muchas de sus acciones dependen de la acumulación

de AMPc y de la elevación del Ca++ intracelular.

El clearance de esta incretina se produce por vía renal.

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Entre los mecanismos de acción de GLP-1 sobre el metabolismo se deben destacar:

• La estimulación glucodependiente de la secreción de insulina

• La supresión glucodependiente de la secreción de glucágon

• La desaceleración del vaciado gástrico y el estímulo central de la saciedad

• La mejoría de la función y aumento de la masa de células (en animales e in vitro)

Como se ha expresado, se debe enfatizar, que el estimulo de GLP-1 para la secreción de insulina

es “glucodependiente”, ésto significa que sólo se produce cuando los niveles de glucemia son

superiores a 77 mg/dl, minimizando el riesgo de hipoglucemia.

Cabe señalar que la estimulación vía GLP -1 concierne a todos los pasos de la síntesis de insulina y

a su secreción. La activación de su receptor pancreático, in vitro, en las células beta y en roedores

sanos o diabéticos, aumenta la expresión del ARN mensajero para insulina, glucoquinasa, gluco-

transportador de tipo GLUT-2 y el pancreatic-duodenal homeobox-1 (homeocaja pancreático duo-

denal - 1) o PDX - 1.

Con relación al glucágon, en pacientes con DM 2, se ha comprobado hiperfunción de la célula α y

mayor concentración del mismo, que además no es suprimido en condiciones de hiperglucemia.

GLP-1 disminuye su secreción con la consiguiente producción hepática de glucosa.

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Tabla 1.Toxicidad secundaria a la inhibición de DPP-4, DPP-8 y DPP-9 en estudios preclínicos.

Inhibición no selectiva Inhibición selectiva Inhibición selectiva

(DPP-8/9 y DPP-4) de DPP-8/9 de DPP-4

Estudio de proliferación de celulas T (1)

Descenso de proliferación + + -

Estudio de 2 semanas de toxicidad en ratas (2)

Alopecia + + -

Trombocitopenia + + -

Anemia + + -

Esplenomegalia + + -

Mortalidad + + -

Estudio de toxicidad aguda en perros (2)

Hematoquecia + + -

Adaptado de Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. (1) y Lankas GK et al. Diabetes2005;54:2988–2994.(2)

En síntesis, regula los defectos de las células beta (hiposecreción de insulina) y de las alfa (hiper-

secreción de glucágon), propios de la diabetes.

Otro de los efectos importantes de GLP-1 es la capacidad de disminuir el apetito y la ingesta, lo

cual inicialmente se atribuyó a su acción directa sobre el área postrema cerebral, donde hay expre-

sión de receptores para esta enterohormona. Por carecer de barrera hematoencefálica este sitio

anatómico sería especialmente sensible a los niveles circulantes de GLP-1, sin embargo también se

plantea la hipótesis de que la estimulación central ejercida por esta incretina estaría relacionada

con la modulación de la acción de otros péptidos como la ghrelina y la leptina, con conocido efec-

to sobre la saciedad a nivel del SNC.

Las acciones sobre la masa de células β parecen vinculadas con la actividad de las MAPK (mitogen-

activated protein kinase), de la Proteín-kinasa C y del PDX-1, que será analizado a continuación.

Rol del PDX-1 sobre la masa celular beta

El PDX-1, también conocido como factor promotor de la insulina en humanos (IPF-1), es un factor

de transcripción absolutamente necesario para el desarrollo embrionario normal del páncreas. De

hecho, la ausencia de la expresión de este gen conduce a agenesia pancreática, tanto en ratas

como en humanos.

La presencia heterocigota de mutaciones que llevan a la inactividad de este gen conduce a la dia-

betes denominada MODY 4 (maturity onset diabetes of the young).

El PDX-1 regula la expresión de un gran número de genes incluyendo aquellos que codifican para

la insulina, el IAPP (polipéptido amiloide insular), la glucoquinasa y el GLUT 2.

Además, este factor de transcripción tiene un rol central en la neogénesis de islotes. Modelos expe-

rimentales en ratas evidenciaron que 3 días después de una pancreatectomía parcial, los niveles de

PDX-1 aumentan cinco veces logrando un incremento importante del tamaño de los islotes.

Estudios recientes han demostrado que el PDX-1 participa activamente en la expansión celular

compensatoria que ocurre en situaciones de insulinorresistencia, siendo el mecanismo más proba-

ble en estos casos el de replicación y no el de neogénesis.

Como se analizará luego, la exposición prolongada a niveles elevados de glucemia y de AGL lleva

a la célula a la reducción de factores de transcripción involucrados en el desarrollo y en la diferen-

ciación celular, como el PDX-1, así como al aumento de factores proapoptóticos.

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En conclusión, el PDX-1 es un importante factor de transcripción involucrado en la regulación de

la proliferación celular. Su menor actividad, en situaciones de glucolipotoxicidad, podría ser deter-

minante de un menor aumento compensatorio de la masa celular beta, contribuyendo a la progre-

sión de la enfermedad.

Cabe señalar que el principal mecanismo propuesto, por medio del cual el GLP-1 ejerce sus accio-

nes sobre la masa de células beta, se relaciona con el PDX-1.

Conceptos sobre masa de células beta

El defecto en la secreción de insulina, característico de la DM 2, es probable que se deba tanto a

una alteración en la función celular como a la reducción de la masa de células beta.

La masa celular beta refleja un balance entre la tasa de producción celular (neogénesis y replica-

ción) y la muerte (mediante apoptosis). Estos factores se pueden relacionar mediante la siguiente

fórmula:

Replicación + Neogénesis - Apoptosis = Crecimiento Celular

En la vida adulta persiste un recambio celular muy lento, con una vida estimada de 60 días para

cada célula beta. Alrededor del 0.5% de la población celular se encuentra normalmente replican-

do, en balance con la tasa de apoptosis.

En algunas circunstancias puede haber neogénesis a partir de la diferenciación de células madre

ductales, pero en general durante la vida adulta este proceso es mínimo y en condiciones norma-

les la masa de células beta permanece constante

Datos recientes sugieren que en pacientes con diabetes hay un mayor estímulo para la diferencia-

ción de nuevas células beta que en personas sanas, pero la naturaleza del estímulo no es del todo

clara.

La apoptosis constituye un mecanismo de reemplazo celular, remodelamiento tisular y remoción

de células dañadas, este proceso está asociado a una familia de proteasas denominadas caspasas.

En estudios realizados con autopsias se comprobó una disminución de la masa de células β de alre-

dedor de un 20 a un 30% mayor en pacientes con diabetes que en controles (Figura 3).

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Según algunas series, los pacientes con glucemia alterada en ayunas (GAA) tienen una pérdida del

40% de la masa de células beta, por esta razón se asume que la disminución de la masa beta celu-

lar es un evento temprano y fundamental para el desarrollo de la diabetes.

Fig. 3. Esquema representativo del aumento compensatorio de la masa celular beta en obesos, y de la disminución ocurrida en pacientes con diabetes.

La pérdida de la masa de células beta se debería en principio al aumento entre 3 a 10 veces de la

tasa de apoptosis, mientras que la tasa de formación de nuevos islotes no se encuentra afectada.

INFLUENCIA DE LAS INCRETINAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA DM 2

Como ya se ha establecido, normalmente el GLP-1 tiene efectos a nivel de la secreción, de la sínte-

sis de insulina, y sobre la masa de células beta.

A continuación se desarrollarán algunos conceptos relacionados con la influencia de la disminu-

ción del GLP-1 en la fisiopatología de la DM.

Modificación del efecto incretina en DM 2

En individuos sanos el 70% de la insulina secretada en respuesta a glucosa oral es secundaria al

efecto incretina (Figura 4).

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Adaptado de Mandrup-Poulsen T. y col. Biochemical Pharmacology 2003; 66: 1433-1440

Figura 4. Efecto incretina en individuos sanos y en pacientes con DM 2.

Nauck y colaboradores determinaron la importancia del efecto incretina al administrar a indivi-

duos sanos cargas de glucosa crecientes (25, 50, y 100 g) durante la realización de la prueba de

tolerancia oral a la glucosa (PTOG). (7) De este modo demostraron que al aumentar la carga de la

hexosa, también aumenta el efecto incretina, resultando en excursiones similares de la glucemia

durante las diferentes cargas.

Esta capacidad regulatoria se encuentra alterada en pacientes con DM 2.

Un estudio reciente, cuantificó el efecto incretina durante una PTOG realizada con dosis crecien-

tes de glucosa (25, 75 y 125 g), a pacientes con DM 2 y controles sanos. En dicha investigación el

efecto incretina estuvo significativamente disminuido en pacientes con DM 2, comparados contra

controles sanos (P= 0.003). De hecho, con las cargas más bajas (25 y 75 g) el efecto incretina no difi-

rió de cero, mientras que aumentó sólo un 36% con la carga mayor (125 g), porcentaje logrado

con la carga más baja en el grupo control (25 g.).

En conclusión, estos resultados ponen de manifiesto que los individuos con DM 2 se caracterizan

por presentar disminución del efecto incretina (Figura 4) que resulta en excursiones glucémicas

posabsortivas exageradas, con la consiguiente hiperglucemia posprandial.

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Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia 1986;29(1):46-52.

Aspectos moleculares relacionados con la disfunción de la célula beta

Aunque los factores implicados en el desarrollo de la DM 2 aún no son comprendidos en su tota-

lidad, está claro que la resistencia a la acción de la insulina y la disfunción de la célula beta juegan

un rol protagónico en su patogenia. Se debe considerar que la mayoría de los individuos que pre-

sentan insulinorresistencia (IR) no desarrollará diabetes, debido al aumento compensador de la

secreción de la hormona por parte de la célula beta. El inicio de la tolerancia alterada a la gluco-

sa y de la DM está determinado por la disfunción insular, siendo la pérdida de la hipersecreción de

insulina compensadora el punto de inflexión que marca la progresión a la DM 2.

En situaciones de IR, la célula beta aumenta la secreción de insulina el incremento de la expresión

de genes propios de la maquinaria secretoria (GLUT 2-glucoquinasa, insulina, PDX-1, etc.). Ante

esta situación de gran demanda, el retículo endoplasmático (RE) falla en la síntesis proteica.

Este fenómeno denominado “estrés del RE” acarrea múltiples consecuencias para la célula:

1) aumento de la expresión de moléculas que condicionan disminución de la secreción de insulina

2) incremento de la expresión de genes que favorecen la acumulación de lípidos en la célula beta,

así como apoptosis mediada por diacilglicerol-PKC

3) activación de diversas señales involucradas en la apoptosis celular (JNK, PKC, MAPK p38).

La disminución de la secreción de insulina incrementa la glucemia y los niveles de AGL, resultando

en una mayor producción NADH y FADH2 en el ciclo de Krebs, y por ende en el flujo de electro-

nes a través de la cadena respiratoria, conduciendo a la generación de anión superóxido.

El incremento de los niveles celulares de radicales libres del oxígeno (ROS) produce la peroxidación

de la cardiolipina, presente en la membrana interna mitocondrial, generando la salida del citocro-

mo c que activa la apoptosis mediada por caspasas. Las mismas son proteasas ácido aspártico espe-

cíficas con contenido de cisteína, que clivan numerosas proteínas celulares, siendo alrededor de

100 sus sustratos potenciales durante la apoptosis.

Se debe considerar que además, el estrés oxidativo y la glucolipotoxicidad producen la activación

de la IL-1β, la cual aumenta múltiples señales proapoptóticas como la JNK, MAPK p38, PKC δ, Fas

y NFkB .

El NFkB, también incrementa la expresión de genes involucrados en la apoptosis y a la regulación

en menos, del PDX-1 (Figura 5).

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Figura 5. Mecanismos metabólicos y moleculares involucrados en la disfunción de la célula beta.

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Acciones del GLP-1 sobre los mecanismos fisiopatológicos de la DM 2

Evidencia experimental de los efectos del GLP-1

A continuación se detallará la evidencia experimental de los efectos del GLP-1 sobre la secreción

de insulina y sobre la masa celular beta, extrapolables tanto a los análogos del GLP-1 como a los

inhibidores de la enzima DPP-4 (ver fármacos).

Estudios in vitro

1. Sobre el incremento de la masa celular beta

El aumento de la masa de células beta mediado por el GLP-1 se encuentra bajo constante inves-

tigación.

El mismo podría deberse a tres mecanismos: a) aumento de la proliferación de células β, b) inhi-

bición de la apoptosis, c) neogénesis a partir de epitelio ductal.

a) Proliferación de células β: el análisis de páncreas de roedores tratados con GLP-1, al igual

que estudios realizados en líneas celulares beta, evidenciaron incremento de las células pro-

liferantes.

b) Apoptosis de células β: evidencia reciente señala que la administración in vitro de GLP-1 a

islotes humanos también tendría una acción antiapoptótica, manifestada por la reducción

de la caspasa 3 en los cultivos y por el aumento de la proteína antiapoptótica Bcl-2.

El efecto proliferativo y antiapoptótico de esta incretina involucra a múltiples señales como

la PI 3-quinasa (fosfatidil inositol-3 quinasa), la proteína quinasa B/Akt, el IRS-2, el factor de

crecimiento epidérmico (EGFR), la MAPK y la PKC (Figura 6).

En líneas celulares INS-1, GLP-1 redujo la apoptosis mediada por citoquinas (IL-1, TNF e IFN)

debido a la activación de la proteína quinasa B/Akt, la cual inactiva a un inhibidor del PDX-

1. Este inhibidor es un factor de transcripción denominado Fox01 que participa activamen-

te en la regulación de la masa de células beta. Su actividad es inhibida por el GLP-1, que a

través de la vía de la PI 3-quinasa/Akt (mediante fosforilación) produce la exclusión nucle-

ar de este factor (inactivándolo), impidiendo la inhibición del PDX-1 y por consiguiente la

apoptosis (Figura 7).

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Figura 6. Acciones del GLP-1.

Fig. 7. Rol del factor nuclear Fox01 en la apoptosis.

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Adaptado de Brubaker P. y col. Endocrinology 2004; 145 (6): 2653-2659.

Adaptado de Buteau J. y col. Diabetologia 2004; 47: 806-815.

c) Neogénesis: estudios en roedores también han demostrado que el GLP-1, administrado en

forma crónica, estimula la neogénesis de islotes mediante la inducción de la expresión del

PDX-1. El mecanismo preciso por el cual produce neogénesis aún no es del todo claro pero,

como ya se ha mencionado, existen evidencias que indican que aumenta la expresión del

factor de transcripción PDX-1, tanto en células beta como en precursores indiferenciados.

2 Sobre la disminución del estrés oxidativo

En cultivos de células INS-1 el agregado de peróxido de hidrógeno aumenta el porcentaje de

apoptosis entre 3 y 6 veces, según la concentración de H2O2 adicionada. En las células que son

pretratadas con análogos del GLP-1 el grado de apoptosis es equiparable al grupo control, no

expuesto a estrés oxidativo. De igual forma, se ha demostrado que previenen la apoptosis

mediada por ROS secundaria a citoquinas (Figura 8).

Fig. 8. Efectos de los análogos de GLP-1 sobre el nivel de ROS en células expuestas a citoquinas.

Estudios in vivo

1 Sobre la secreción de insulina

En ratones el GLP-1 recupera la primera fase de secreción de insulina mediada por glucosa, en

células beta previamente desensibilizadas. Tanto GLP-1 como sus análogos ejercen up-regula-

- 17 -


Adaptado de Li L. y col. Diabetologia 2005; 48: 1339-1349.

tion de los genes involucrados en la maquinaria sensora de la glucemia aumentando de esta

forma la sensibilidad a la hexosa.

La administración de inhibidores de la DPP-IV durante la PTOG resulta en la potenciación de la

respuesta insulínica, tanto en ratones como en humanos. Una disminución del 60 al 70% de la

actividad de la proteasa circulante aumenta la secreción beta celular en 2.7 veces.

En modelos animales que presentan hiperglucemia leve de ayuno, pero marcada hiperglucemia

posprandial, hiperlipemia, hiperinsulinemia y severa insulinorresistencia, la administración

aguda de inhibidores de la DPP-4 ( - DPP-4) también resulta en la potenciación de la secreción

de insulina mediada por glucosa

2 Sobre el aumento de la masa de células beta

Tanto en ratones sanos o con diabetes la administración aguda o crónica de GLP-1 incrementa

la masa celular beta al doble.

Otras experiencias in vivo demostraron que en ratones genéticamente predispuestos a desarro-

llar DM, la administración de análogos de GLP-1 previno o retrasó la aparición de la enferme-

dad. En roedores a los que se les realizó una pancreatectomía parcial o se les administró estrep-

tozotocina en la etapa neonatal, la administración de incretinas disminuyó la severidad de la

diabetes; en todos los casos la mejoría observada fue a partir del incremento de la masa celu-

lar beta.

Otros estudios demostraron que modelos animales de DM 2 no genéticos, sino provocados con

dietas con elevado contenido graso y una dosis de estreptozotocina, el tratamiento con (-) DPP-

4 mejoran su perfil glucémico, con incremento de masa celular beta, al compararlos con roedo-

res que reciben glipizida. En ambos grupos se alcanzó un adecuado control metabólico, pero

sólo las ratas tratadas con (-) DPP-4 presentaron aumento de la masa celular beta, aumento de

la proporción célula beta/área total del islote y recuperación de la arquitectura normal del islo-

te (patrón de distribución de células β/α).

En síntesis, los efectos del GLP-1 sobre la célula beta se pueden resumir de la siguiente forma:

- Proliferación y neogénesis de la célula beta (en animales e in vitro). En algunos estu-

dios con roedores estos cambios modificaron la progresión de la enfermedad

- Up regulation de la síntesis de insulina (en animales e in vitro).

- Inhibición de la apoptosis (en animales e in vitro), mediante la estimulación de la

expresión de genes antiapoptóticos.

- Mejoría de la secreción de insulina (en animales, in vitro y en humanos)

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FÁRMACOS RELACIONADOS CON INCRETINAS

Por la limitación para el uso terapéutico de GLP - 1, debido a su rápida inactivación por la enzima

DPP-4, se han desarrollado dos grupos de fármacos que cumplen función de incretina (Tabla 2):

- Drogas inhibidoras de la enzima DPP-4, que actúan bloqueando la enzima y prolongando la

vida media de GLP -1 y de GIP, aumentando de este modo los niveles de incretinas endógenas

- Drogas incretinomiméticas, análogos que estimulan el receptor de GLP-1, resistentes a la degra-

dación enzimática, generando niveles suprafisiológicos de GLP-1.

Drogas inhibidoras de la enzima DPP – 4

Mecanismo de acción

Sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina constituyen un nuevo grupo de fármacos que inhiben a la

enzima DPP-4, aumentando los niveles de incretinas endógenas. De este modo generan un efecto

antihiperglucemiante, sin producir hipoglucemia cuando son administradas como monoterapia.

No modifican el peso corporal debido a que, a diferencia de los incretinomiméticos, no producen

desaceleración del vaciado gástrico ni estimulan la saciedad a nivel de sistema nervioso central.

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Tabla 2. Clasificación de los fármacos relacionados con incretinas

Incretinomiméticos Inhibidores de DPP-IV

Exenatida Sitagliptina

Drogas disponibles Liraglutida Vildagliptina

Saxagliptina

Estímulo del Rc de GLP-1 Inhibición de DPP-4,

con un ligando que resiste aumentando los niveles de

Mecanismo de acción su degradación incretinas endógenas

Niveles suprafisiológicos Niveles fisiológicos de

de GLP-1 GLP-1 y GIP

Rc: receptor, GIP: polipéptido inhibidor gástrico, GLP 1: péptido símil glucágon 1

Farmacocinética

Se administran por vía oral. Sus características farmacocinéticas se resumen en la tabla 3.

CYP = Citocromo

Las recomendaciones sobre la indicación de (-) DPP - 4 para pacientes con deterioro del filtrado

glomerular, varían de acuerdo a la droga utilizada (Tabla 4)

Efectividad clínica

Con estas drogas la magnitud del descenso de la HbA1c es de entre 0.5 y 0.8%, aunque el efecto

es mayor si se parte de HbA 1c más elevadas, o si se indican asociadas con otros agentes orales.

Distintos estudios clínicos han demostrado que el efecto hipoglucemiante de sitagliptina, vildaglip-

tina y saxagliptina, es similar al provocado por sulfonilureas como glipizida y glimepirida.

También se ha demostrado que con la asociación de (-) DPP-4 con metformina la incidencia de

hipoglucemias es menor, y no se observó aumento del peso.

La combinación de sitagliptina con metformina aumentó el descenso de la HbA1c a 1,9%, y a 2,9%

cuando la A1c inicial fue de 11,2%. También se observó que saxagliptina a dosis de 2,5 mg y 5 mg.,

es eficaz para reducir los niveles de HbA1c en forma significativa cuando se combina con metfor-

mina, sulfonilureas o tiazolidindionas, vs. la asociación de estas drogas con placebo. Del mismo

modo, con vildagliptina y pioglitazona la disminución de HbA1c fue de 1,9 %, y de 2,7% con A1c

iniciales de 10%.

En este sentido, se ha evidenciado que vildagliptina aumenta los niveles del GLP-1 entre 2 - 4 veces

por la inhibición de la enzima DPP-4, en cambio este efecto producido por metformina presumi-

blemente se deba al aumento de la síntesis de esta enterohormona. Por esta razón estas drogas

asociadas con metformina producirían un efecto sinérgico, llevando al máximo los niveles del GLP-

1 intacto (Figuras 9, 10 y 11).

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Tabla 3. Farmacocinética de los inhibidores de DPP 4

Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina

Vía de administración Oral

Unión a proteínas 9,3% 38% Mínima

Metabolización hepática Hidrolizada a Mínima Metabolito activo

metabolito inactivo (CYP 3A4 y 2C8) (vial CYP450 3A4/5)(CYP450 independiente)

Eliminación renal 85 % 80 % 75%

Vida media 3 h. 12 h. 24 h.

Figura 9. Eficacia de vildagliptina como monoterapia y asociada con otros agentes antidiabéticos.

Figura 10. Eficacia de sitagliptina como monoterapia y asociada con otros agentes antidiabéticos

Figura 11. Eficacia de saxagliptina asociada con tiazolidinedionas vs. tiazolidinedionas asociada con placebo. PBO = PlaceboTZD = tiazoledinedionas

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Adaptado de Rosenstock J, CurrentOpinion in Endocrinology, Diabetes& Obesity 2007, 14:98–107.

Adaptado de Rosenstock J, CurrentOpinion in Endocrinology, Diabetes& Obesity 2007, 14:98–107.

Adaptado de Defronzo RA,et al. Diabetes Care. 2009.

Efectos adversos

Los efectos adversos comunes a todo el grupo farmacológico, y reversibles con la suspensión del

tratamiento son:

- Cefalea

- Infección respiratoria – nasofaringitis

- Infecciones del tracto urinario

- Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, anafilaxia, Steven-Johnson)

- Hipoglucemia (poco común), se incrementa con la asociación con sulfonilureas, insulinas y aná-

logos

Luego de su comercialización se han reportado otros efectos adversos como reacciones de hiper-

sensibilidad (urticaria), pancreatitis y aumento de transaminasas (0,2 al 0.3 %), incluyendo hepati-

tis asintomática, no progresiva, y reversible con la suspensión de las drogas.

Interacciones

Son escasas.

- Ciclosporina puede aumentar la concentración de sitagliptina hasta el 68%, aunque sin reper-

cusión clínica.

- Sitagliptina puede incrementar la concentración de digoxina hasta el 11%, aunque no se reco-

mienda ajustar la dosis cuando se asocian

- La co - administración de dosis simples de saxagliptina y múltiples dosis de ketoconazol (200

mg./12 horas), un fuerte inhibidor de CYP3A4/5, disminuye la concentración plasmática (Cmax

and AUC) de ketoconazol entre 16% y 13%.

Con dosis de ketoconazol de 100 mg. y 200 mg/12 horas, se incrementa la Cmax de saxaglipti-

na en un 62% y el AUC en 2.5 veces.

- La asociación de saxagliptina (10 mg) con diltiazem (360 mg), un inhibidor moderado de

CYP3A4/5, incrementa 63% la Cmax de saxagliptina.

Dosis habituales y modo de uso

Existen presentaciones en el mercado asociadas con metformina.

Recientemente la FDA ha aprobado linagliptina, otro (-) DPP-4, indicado para el tratamiento de la

DM 2. Se han realizado estudios con linagliptina como monoterapia, así como asociada con otros

agentes orales (metformina, glimepirida y pioglitazona).

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Contraindicaciones

- Complicaciones agudas de la diabetes

- Hipersensibilidad al principio activo

- Embarazo y lactancia

- Insuficiencia hepática severa

- Insuficiencia renal (Tabla 4).

Precauciones

Se debe considerar la aparición de síntomas de pancreatitis para la eventual suspensión de

(-) DPP - 4

Para el control del tratamiento con vildagliptina se aconseja el monitoreo de enzimas hepáticas:

pretratamiento, cada 3 meses durante el primer año, y luego en forma periódica

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Tabla 4. Ajuste de las dosis y contraindicaciones de inhibidores de DPP - 4

en la enfermedad renal

Droga Ajuste de dosis (AD) Contraindicación (CI)

Sitagliptina AD: CC 30-50 ml/min: 50 mg

CC ≤ 30 ml/min o HD: 25 mg

Vildagliptina AD: No se ajusta

CI: CC ≤ 50 ml/min

Saxagliptina AD: CC ≤ 50 ml/min: dosis 2,5 mg

CI: contraindicación, CC: clearance de creatinina, HD: hemodiálisis

Tabla 5. Dosis habituales y modo de uso de los (-) de DPP - 4

Droga Administración Presentación Dosis recomendada

Sitagliptina VO 25, 50, 100 mg. 100 mg 1 vez/día

Vildagliptina VO 50 mg 2 veces/día

50 mg por la mañana y

50 mg por la noche

Saxagliptina VO 5 mg 5 mg 1 vez/día

Drogas incretinomiméticas

En la década de los setenta, despertó particular interés el estudio de péptidos bioactivos provenien-

tes de animales no mamíferos. Tras algunos reportes de pancreatitis desarrolladas a partir de la pica-

dura de escorpiones, se examinaron estos especímenes en busca de secretagogos pancreáticos. Poco

después, Raufman y colaboradores publicaron trabajos orientados al análisis sistemático de venenos

de artrópodos y reptiles sobre acinos pancreáticos de cobayos. Se observó que el veneno del reptil

conocido con el nombre de Monstruo de Gila estimuló la secreción enzimática pancreática, la cual

se relacionó con la interacción del veneno con receptores para péptidos intestinales.

Más tarde, con la purificación y secuenciación de los factores activos del veneno, se identificaron

dos péptidos: helodermina y exendina - 4. La helodermina guarda similitud con el péptido intesti-

nal vasoactivo (VIP) y la exendina - 4 (péptido de 39 aminoácidos) tiene semejanza con el GLP - 1.

Exenatida y liraglutida son las drogas incluidas en este grupo farmacológico, aprobadas por la FDA

en 2005 y 2010, respectivamente.

• Exenatida (exendina-4), es una versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo

de Gila, que presenta una identidad de aproximadamente 50% con el GLP-1 humano, y se une

a los receptores humanos de GLP-1 en las células β in vitro. A diferencia del GLP-1, su penúlti-

mo aminoácido en posicion NH2 terminal es glicina en lugar de alanina, lo que la hace resisten-

te a la acción enzimática de DPP - 4.

• Liraglutida es un análogo de GLP-1 humano. Se caracteriza porque en su síntesis se realizan dos

cambios de la secuencia de aminoácidos del GLP-1: un ácido graso es acilado a la lisina en posi-

ción 26 y la lisina en posición 34 es sustituida por arginina. Estos cambios generan modificacio-

nes de la absorción desde el depósito subcutáneo y de su unión a la albúmina, así como menor

susceptibilidad a la enzima DPP-4, hechos que se combinan e incrementan su vida media en

plasma, prolongando su tiempo de acción.

Mecanismo de acción

Se unen al receptor de GLP-1, con afinidad similar a la de la incretina, y actúan de igual forma que

el péptido nativo pero resisten a la inactivación provocada por DPP – 4. De este modo estimulan

en forma sostenida la secreción de insulina por las células β pancreáticas e inhiben la secreción de

glucágon por acción sobre las células α, de forma glucosa dependiente.

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A diferencia de los (-) de DPP 4, producen sensación de plenitud y disminuyen el apetito por su

efecto enlentecedor del vaciado gástrico, y su acción directa sobre el centro de la saciedad a nivel

hipotalámico.

Fármacocinética

En la tabla 6 se resumen las características farmacocinéticas de las drogas incretinomiméticas.

Efectividad clínica

Con relación a la eficacia de los incretinomiméticos se debe considerar que disminuyen la HbA1c

alrededor de un 1%; y que el efecto sobre el peso corporal es una de sus ventajas.

Exenatida y liraglutida han disminuido en forma significativa los niveles de HbA1c en estudios que

compararon su efectividad versus placebo, otros AO, así como cuando se los combinó con sulfoni-

lureas, metformina o tiazolidindionas (Figuras 12 y 13).

Al compararlas con insulinas, el beneficio sólo se comprueba por la menor incidencia de hipoglu-

cemias y por el descenso de peso observable con los incretinomiméticos (Figura 14- A, B, C).

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Tabla 6. Características farmacocinéticas de las drogas incretinomiméticas

Drogas disponibles Exenatida Liraglutida

Administración Subcutánea Subcutánea

Pico de concentración plasmática A las 2-3 h. de su administración A las 8-12 h. de su administración

Unión a proteínas ↓ > 98%

Metabolización hepática No No

Eliminación Renal Renal y biliar

Vida media 2-6 h. 13 h.

Vaciado gástrico Retrasa Retrasa

Acción sobre el hipotálamo Disminuye el apetito Disminuye el apetito

Modificaciones del peso corporal Descenso (~ 4,7 k) Descenso (~1,0 a 2,8 k)

Figura 12. Eficacia de exenatida vs. placebo.

Figura 13. Eficacia de liraglutida como monoterapia y terapia combinada vs. otros agentes antidiabéticos

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Adaptado de Blonde L et al. J Manag Care Pharm. 2006:(7 Suppl A):S2-12.

Adaptado de Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care2009;32:1224–30 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)

Figura 14 - A. Eficacia de exenatida vs. glargina, descenso de HbA1c.

Figura 14-B. Eficacia de exenatida vs. glargina, descenso de glucemia de ayuno.

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Adaptado de Bunck et al. Diabetes Care 2009; 32:762-8.


Figura 14-C. Eficacia de exenatida vs. glargina, modificación en el peso corporal.

Efectos adversos

- Efectos gastrointestinales: se han referido efectos gastrointestinales dosis dependiente secun-

darios al uso de estas drogas.

En el caso de exenatida ha presentado como reacciones limitantes nauseas (44%), vómitos

(13%) y diarrea (9-14%). [También se ha descrito dispepsia].

La incidencia de estos efectos pareciera ser menor con liraglutida

- Pancreatitis: a exenatida se le han adjudicado casos de pancreatitis necrotizante o hemorrági-

ca, aunque en la mayoría de los pacientes afectados se pudo detectar otra causa subyacente de

la misma (litiasis, alcohol, etc.).

En general, la relación entre el uso de incretinas y pancreatitis se mantiene poco clara, y la fre-

cuencia reportada es baja. La incidencia de este efecto adverso en individuos controlados,

según la actualización del tema realizada por Drucker y Buse, sería del 0,12% con sitagliptina

y del 0,13% con exenatida, respectivamente, similar por otra parte a la que se informa con met-

formina y glibenclamida. El mecanismo aún no está dilucidado y la metaplasia pancreática que

se observa en modelos animales no se ha podido demostrar en humanos.

La posible asociación con el cáncer de páncreas en pancreatitis mantenidas en el tiempo, queda

dentro del terreno de lo especulativo. Parece prudente recomendar el monitoreo periódico de

la función pancreática de los pacientes tratados con estos fármacos.

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- Insuficiencia renal: se han reportado casos de alteración de la función renal relacionados con

exenatida (falla renal aguda e insuficiencia renal). Por esta razón, la FDA recomienda precau-

ción al indicar esta droga a pacientes con clearance de creatinina entre 30 y 50 ml/min., así

como evaluar su discontinuación si se sospecha alteración de la función renal relacionada con

el fármaco.

- Hipoglucemia: se observa con la asociación de ambas drogas con sulfonilureas

- Otro efecto adverso que se encuentra actualmente en vigilancia es la posible hiperplasia de

células tiroideas C (productoras de calcitonina) y el carcinoma papilar de tiroides, reportado en

roedores con exposición a liraglutida y exenatida. Cabe señalar que por el momento, en huma-

nos, no hay datos que avalan dicha asociación.

Interacciones

Producen enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir la velocidad de absorción de

medicamentos administrados por vía oral. Por esta razón los incretinomiméticos deben ser utiliza-

dos con precaución en pacientes tratados con medicamentos por vía oral, que requieran absorción

gastrointestinal rápida (ej: inhibidores de la bomba de protones, digoxina, lisinopril, warfarina,

etc).

Contraindicaciones

- Complicaciones agudas de la diabetes

- Diabetes tipo 1

- Hipersensibilidad al principio activo

- Embarazo y lactancia

- Enfermedad gastrointestinal grave

- Insuficiencia renal: las precauciones sobre su indicación a pacientes con deterioro del filtrado

glomerular, varían de acuerdo a la droga utilizada (Tabla 7).

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Precauciones

En combinación con sulfonilureas, aumentan la incidencia de hipoglucemia. Para reducir el riesgo

de la misma se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilureas.

Dosis habituales y modo de uso

Exenatida debe ser administrada dentro de los 60 minutos previos a las dos comidas principales del

día, separadas por aproximadamente 6 horas o más. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe

continuar con la siguiente dosis pautada. Cada dosis debe ser administrada mediante inyección

subcutánea en el muslo, en el abdomen o en la zona superior del brazo.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de 5 μg, administrada dos veces al día durante al

menos un mes, con el objetivo de lograr mejor tolerancia. Luego, se puede aumentar a 10 μg dos

veces al día para mejorar el control glucémico. Dosis superiores no están recomendadas.

Liraglutida se indica una vez al día en, cualquier momento, con independencia de las comidas. Se

puede inyectar de forma subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte superior del brazo.

Tanto el lugar de inyección como el momento de la administración se pueden modificar, sin nece-

sidad de ajustar la dosis. No obstante, es preferible que se inyecte a la misma hora del día.

Con el fin de mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial de liraglutida es de 0,6 mg/día.

Transcurrida al menos una semana se debe incrementar a 1,2 mg./día. Se espera que algunos

pacientes se beneficien con un incremento de la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg.

No se recomiendan dosis diarias superiores a 1,8 mg. (Tabla 8).

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Tabla 7. Contraindicaciones de incretinomiméticos en la enfermedad renal.

Drogas Clearance de creatinina (ml/min)

Exenatida ≤ 30

Liraglutida ≤ 60

Hasta la actualidad, tanto los fármacos (-) DPP-4 como los incretinomiméticos no han evidenciado

efectos adversos que a dosis habituales merezcan particular mención en humanos; sin embargo es

conveniente considerar que por ser drogas relativamente nuevas en el mercado merecen ser some-

tidas a farmacovigilancia.

La asociación de exenatida con glargina ha sido aprobada recientemente por la FDA.

ROL DE LOS INHIBIDORES DE DPP- 4 Y AGONISTAS DEL RECEPTORDE GLP-1 EN EL ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DM 2

Las guías de tratamiento de la DM 2, elaboradas por distintas instituciones, muestran

discrepancias acerca de cuándo y cómo iniciar la terapéutica medicamentosa, los grupos farmaco-

lógicos que priorizan, así cómo cuál es el tiempo que se debe esperar para intensificar el tratamien-

to cuando no se logran los objetivos de control.

A continuación describiremos los algoritmos de la Asociación Americana de Endocrinogía Clínica

(AACE), de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) con la Asociación Europea para el Estudio

de la Diabetes (EASD) y de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD), con el objetivo de destacar

sus diferencias y el rol que le asignan a las drogas que analizamos, (-) DPP – 4 e incretinomiméti-

cos.

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Tabla 8. Presentación y posología de las drogas incretinomiméticas

Compuesto Presentación Dosis inicial Dosis máxima

Solución inyectable

Exenatida Inyector precargado Al menos 1 mes 10 ug. cada 12 h

(60 dosis) 5 ug cada 12 h

5 ug/20 ul Luego

10 ug/40 ul 10 ug cada 12 h

Liraglutida Inyector precargado 3 ml. Al menos 1 semana 1.8 mg/día

(30 dosis) 0.6 mg/día

6 mg/ml Luego 1.2 mg/día

Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la AACE

(Asociación Americana de Endocrinogía Clínica). (Figura 17)

En 2009 este algoritmo que fue orientado a minimizar el riesgo de complicaciones relacionadas

con la DM 2, propuso un objetivo de HbA1c ≤ 6.5%, priorizando evitar la hipoglucemia.

Incluyó la posibilidad de monoterapia, terapia dual y triple terapia, con biguanidas, inhibidores de

DPP-4, incretinomiméticos, tiazolidindionas, (-) α-glucosidasa, sulfonilureas, meglitinidas e insuli-

noterapia (basal, mezclas y múltiples dosis), con o sin asociación con agentes orales; y priorizó la

medicación de acuerdo a la seguridad, riesgo de hipoglucemia, eficacia, simplicidad, grado de

adherencia del paciente y costo del fármaco, incluyendo sólo drogas aprobadas por la FDA (US

Food and Drug Administration)

Figura 17. Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la AACE (2009).

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MET: metformina, TZD: tiazolidindionas, (-) DPP-4: inhibidores de DPP-4, GLP1:incretinomiméticos, (-) -gluc: (-) -glucosidasa, SU: sulfonilureas, Glinidas: meglitinidas

Este algoritmo jerarquiza el uso de (-) de DPP - 4 y de agonistas de GLP 1 sobre sulfanilureas y

meglitinidas por su perfil de seguridad, considerando la asociación de estas drogas con hipogluce-

mia y aumento de peso. Sugiere que la mejor opción para el tratamiento oral de la DM 2 es la aso-

ciación de metformina con (-) de DPP – 4.

En 2011 propone con un nivel de evidencia y grado de recomendación fuertes (A;1), drogas orien-

tadas al tratamiento de la hiperglucemia según ésta sea de ayuno o posprandial (Tabla 9). En

ambas situaciones sugiere la indicación de los fármacos relacionados con incretinas, destacando

que la mayoría de los pacientes con A1c inicial > 7,5% requerirá terapia combinada.

Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la ADA (AsociaciónAmericana de Diabetes) y la EASD (Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes)(Figura 18)

El consenso de la ADA y de la EASD, ha establecido un algoritmo para el manejo de la glucemia en

pacientes con DM2 que tiene en cuenta las características de las intervenciones individuales, sus

sinergias y sus costos.

Considera que el objetivo del tratamiento es lograr y mantener la glucemia en niveles lo más cer-

canos al rango de tolerancia normal a la glucosa, además de modificar las intervenciones tan rápi-

damente como la titulación de los medicamentos lo permitan.

Pone énfasis en implementar una acción temprana y rápida cuando se diagnostica diabetes, para

alcanzar y mantener los objetivos glucémicos, iniciando la terapia con cambios en el estilo de vida

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Tabla 9. Farmacoterapia sugerida por la AACE para el tratamiento de la hiperglucemia

de ayuno y posprandial

Hiperglucemia de ayuno Hiperglucemia posprandial

Tiazolidindionas Meglitinidas

Sulfonilureas (-) - glucosidasa

Metformina Metformina

(-) DPP4 Terapia basada en (-) DPP4 y agonistas de GLP-1

Insulina NPH o Análogos Insulina corriente o Análogos ultrarrápidos

Aconseja análogos ultralentos Aconseja análogos ultrarrápidos

(menor riesgo de hipoglucemia (menor riesgo de hipoglucemia que con insulina

que con NPH) corriente)

y con metformina, así como realizar una asociación rápida de medicamentos y transición a nuevos

regímenes, considerando la adición temprana de una terapia con insulina basal.

Propone examinar la HbA1c cada 3 meses hasta lograr niveles < 7%, y luego al menos cada 6

meses, y modificar la intervención si la HbA1c es ≥ 7%.

Figura 18. Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la ADA y la EASD

Este algoritmo propone drogas de “primera elección”, por tratarse de terapias validadas, aunque

considera que las de “segunda elección” (terapias menos validadas) deben ser consideradas en los

siguientes escenarios clínicos:

- Incretinas o pioglitazona en casos de hipoglucemias recurrentes

- Exenatide si la disminución del peso es el objetivo y la HbA1c es cercana a 8.0%

- Si estas intervenciones no son efectivas para alcanzar el objetivo de A1c, o no son toleradas,

asociar sulfonilureas

- Alternativamente, el paso 2 debe ser suspendido para iniciar insulina basal

No se incluyeron otras drogas por su poca efectividad para disminuir la glucemia, por limitada

experiencia clínica o por costo elevado.

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Finalmente jerarquiza que la declinación de la efectividad de las drogas antidiabéticas orales es

similar para todos los grupos terapéuticos, y que el tratamiento de la DM, con el objetivo de alcan-

zar el control glucémico adecuado, debe ser individualizado para cada paciente

Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la SAD

(Sociedad Argentina de Diabetes) (Figura 19)

La Sociedad Argentina de Diabetes recomienda:

1- Que los tiempos aconsejables para generar ajustes del tratamiento con medicación oral combi-

nada debieran ser:

• Teniendo en cuenta la HbA1c

- Cada 3 meses hasta alcanzar niveles ≤ 7%, y luego al menos cada 6 meses.

• En cualquier momento, según los controles glucémicos, cuando

- no se logran los objetivos glucémicos.

- ante la presencia de efectos colaterales (hipoglucemias).

2- Considerar como terapia inicial a la metformina, o la indicación de medicación oral alternativa

a la misma en casos de intolerancia o contraindicación formal de la droga.

3- No excluir primariamente ningún fármaco para su posible asociación con metformina.

4- Que debido al progresivo deterioro del control de la diabetes, la mayoría de los pacientes

requiere terapias combinadas cuando no se alcanzan los objetivos.

5- La indicación de cualquier AO, considerando las características individuales de cada paciente,

sus mecanismos de acción, y ventajas y desventajas de las diferentes drogas.

6- Evitar la combinación de fármacos con acciones superpuestas o coincidentes.

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Manifestaciones leves Manifestaciones moderadas Manifestaciones Severas

Glucemia <180 mg/dly/o A1c 7 a 8%

+Ausencia de síntomas

+Ausencia de situacionesagudas concomitantes

Glucemia 180 a 240 mg/dLy/o Aic 8.1 a 9%

+Síntomas moderados (poliruia,

polidipsia leves sin cambios en elpeso)

+Ausencia de situaciones agudas

concomitantes.

Glucemia >240 mg/dLy/o A1c > 9%

oPérdida significativa de peso

oSíntomas severos

oPresencia de cetonuria

con presencia o no de situacio-nes agudas concomitantes.

CEVSi no se logra A1c < 7%

en 3 meses

Metformina(500 mg/día, aumentando hasta

2.000 mg/día)

Si no se logra A1C<7% en 3meses

Nota: En caso de intolerancia aMFM, las formulaciones de

acción prolongada pueden serútiles. Persistiendo el problema,escoja una de las opciones de la

Etapa 2.

CEV + Metformina (500 mg/día, intensificando

hasta 2.000 mg/día)o

Comenzar con terapia combinada

Criterios para inclusión de segundo AAO (ver etapa 2)

Iniciar insulinoterapia inmediatamente

(con o sin hospitalización)

Se pueden asociar otros AAO

Si el paciente está asintomáticoa pesar los niveles elevados de

Gl y A1c se puede intentar trata-miento con

Combinación de 2 o 3 AAO

ETAPA 2Continuacion del tratamiento (A1C >7%) :Agregando segundo o tercer AO según el cuadro clinico(*)

Obeso (O) / No obeso (NO) Obeso (O) / No obeso (NO)

- Sulfonilurea (NO)- (-) DPP-4 (O-NO)- Glitazona (O-NO)- Glinidas (predominio de

hiperglucemia posprandial)(O-NO)

- Acarbose (predominio dehiperglucemia posprandial)(NO)

- Exenatida (sobrepeso u O)

- Sulfonilurea (NO)- (-) DPP-4 (O-NO)- Glitazona (O-NO)- Insulina basal antes de dormir- Exenatida (sobrepeso u O)

Insulinoterapia (intensificación)- Insulina basal- Insulina basal + insulina pran-

dial- Premezclas de insulinaCon o sin:- Metformina- Sulfonilurea- Meglitinida

oAsociar insulina si estaba sólo

con agentes orales

(*) Para seleccionar un segundo o tercer agente, sugerimos consultar los perfiles terapéuticos de los fármacos

Realizar ajustes en el tratamiento cada 3 meses hasta alcanzar las siguientes metas: A1C<7%, glucemia en ayuno <130 mg/dl, glucemia posprandial (2 h) <160mg/dl

Figura 19. Algoritmo de tratamiento de la DM 2 propuesto por la SAD

La indicación de incretinas se reserva para una segunda línea terapéutica, en doble o triple asocia-

ción con otros AO, destacando el uso de (-) de DPP-4 para pacientes con mal control, independien-

temente del peso corporal, y de incretinomiméticos para aquellos con sobrepeso u obesidad.

BENEFICIOS POTENCIALES DE LOS FÁRMACOS RELACIONADOS CON INCRETINAS

Como ya se ha mencionado, los efectos del GLP-1 superan los límites del páncreas, de hecho se ha

comprobado la presencia de receptores para el mismo en músculo liso, cardiomiocitos, células

endocárdicas, endotelio vascular e hipotálamo.

Efectos cardiovasculares

Con relación a las acciones del GLP-1 a nivel cardiovascular, se ha demostrado un amplio rango de

efectos, tales como la modulación de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial, del tono vascu-

lar y de la contractilidad miocárdica.

En estudios preclínicos la administración de GLP-1 exógeno provocó:

- Mejoría de la viabilidad miocárdica luego de la injuria isquémica por reperfusión.

- Incremento de la función sistólica.

- Vasodilatación periférica en voluntarios sanos y pacientes con DM 2.

- Reducción de marcadores proinflamatorios.

- 37 -


Manifestaciones leves Manifestaciones moderadas Manifestaciones Severas

Continuación del TratamientoAgregar un Tercer Agente o Intensificar el Tratamiento Insulínico

Pacientes no insulinizados

Adicionar un tercer AO con diferente mecanismo de acción.

Si en 3 meses no se alcanzan las metas, iniciar insulinización.

Pacientes insulinizados

Intensificar la insulinizaciónhasta alcanzar las metas

Durante los últimos años, se ha incrementado el interés sobre la función del GLP-1 en relación con

la patología cardiovascular aguda, a continuación se describirán algunas de las investigaciones más

recientes relacionadas con este área:

Un estudio realizado con pacientes cursando infarto agudo de miocardio (IAM), con o sin DM, ran-

domizó a los participantes a terapia estándar solamente vs. la misma más una infusión de GLP-1.

El grupo asignado a la terapia con la incretina presentó mejoría significativa de la fracción de eyec-

ción ventricular (29 ± 2% a 39 ± 2%, P, 0.01), medida por ecocardiograma

Otra investigación evidenció beneficios cardiovasculares en pacientes, con insuficiencia cardíaca

congestiva post IAM, que recibieron infusiones de GLP-1 por 5 semanas (n = 12). Este grupo obtu-

vo mejorías significativas de la función ventricular izquierda (21% - 27%, P , 0.001), independien-

temente del diagnóstico de DM, en comparación con el grupo asignado a terapia estándar sola-

mente.

Sokos y colaboradores investigaron el efecto de una infusión continua de GLP-1, durante 48 horas,

a 10 pacientes con enfermedad coronaria en plan quirúrgico de bypass con función sistólica con-

servada. Los resultados evidenciaron que el grupo intervenido con GLP-1 tuvo una menor necesi-

dad de vasopresores y reducción del número de arritmias. Además, el control glucémico fue signi-

ficativamente mejor en los periodos preoperatorios y perioperatorios (95 mg / dL frente a 140 mg

/ dl, p = 0,02), con un 45% menos de requerimiento de insulina para lograr el mismo nivel de glu-

cemia que los controles, en el período postoperatorio.

Recientemente se publicó un análisis retrospectivo de 39.275 pacientes con DM 2 tratados con exe-

natida, comparados con 381.218 que no recibían dicha medicación. Esta investigación demostró

que el grupo tratado con el incretinomimético exhibió menor riesgo de eventos cardiovasculares y

hospitalizaciones.

Asimismo, en 2010, Frederich R y colaboradores publicaron una evaluación sistemática de resulta-

dos positivos sobre aspectos cardiovasculares con el uso de saxagliptina.

En la actualidad, se encuentran en proceso cuatro estudios clínicos para evaluar la hipótesis de

reducción del riesgo cardiovascular con el uso de las incretinas, dos de ellos con agonistas del

receptor de GLP-1: LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular

Outcome Results) y EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering). Los resultados de

ambos estudios se esperan para 2016 y 2017 respectivamente. Los estudios TECOS (con sitaglipti-

na) y SAVOR-TIMI 53 (con saxagliptina), ambos con inhibidores de DPP-4, se encuentran en proce-

so.

- 38 -


Tratamiento de la obesidad

Son escasos los datos publicados sobre los efectos de exenatida sobre el peso corporal en pacien-

tes obesos no diabéticos.

En la reunión anual de la Sociedad de Endocrinología en 2009, Trautmann y colaboradores presen-

taron los datos preliminares del primer estudio randomizado, doble ciego, controlado con place-

bo, de exenatida para reducción de peso en adultos no diabéticos. En este protocolo, 152 indivi-

duos que siguieron un programa de dieta y ejercicio, fueron aleatorizados para recibir 10 ug de

exenatida (dos veces al día) o placebo. Al cabo de 24 semanas, los pacientes tratados con exenati-

da experimentaron un descenso medio de peso de 5,1 k (aproximadamente 4,7% del peso inicial),

que fue significativo en comparación con el grupo control en el cual el descenso fue de 1,6 k.

Liraglutida también se encuentra en investigación por su potencial efecto sobre la obesidad en

pacientes sin diabetes. Un estudio de fase II a 20 semanas, con 564 sujetos obesos no diabéticos

asignados a liraglutida, placebo u orlistat, demostró que la reducción de peso fue significativamen-

te mayor en el grupo randomizado a la incretina. Cabe señalar que un tercio de los individuos

tenía prediabetes en el momento de la aleatorización, y que la progresión a DM se redujo signifi-

cativamente en la rama de liraglutida.

CONCLUSIONES

Los fármacos relacionados con incretinas constituyen una nueva opción terapéutica para la DM 2.

A diferencia de otros agentes antidiabéticos, no influyen en el peso corporal o promueven la pér-

dida de peso, se asocian con riesgo mínimo de hipoglucemia, y hasta la actualidad, no se han rela-

cionado con mayor riesgo de enfermedad CV.

Aunque la evaluación cuantitativa de la función de las células beta en el ser humano es compleja

en la práctica habitual o fuera de los protocolos de investigación, el tratamiento con incretinas

podría preservar o mejorar la función pancreática, según surge de estudios en animales e in vitro.

Dada su reciente incorporación a las opciones de tratamiento para la DM 2, establecer el papel

terapéutico de estas drogas es aún controvertido, ya que aunque su eficacia es comparable a la

de otros fármacos en el control de la hiperglucemia moderada, aún se desconocen sus efectos

sobre las complicaciones y la mortalidad asociadas con este tipo de DM. En este sentido, requieren

ser sometidas a mayor farmacovigilancia.

- 39 -


Como se ha expresado existen diferentes algoritmos terapéuticos para la DM 2 cuyos objetivos

principales son orientar la decisión terapéutica en el abordaje de los pacientes, ponderar la nece-

sidad de un control metabólico adecuado y combatir la inercia terapéutica.

Se debe destacar que aunque estas guías discrepen en algunos aspectos, en común jerarquizan la

necesidad de individualizar el tratamiento para cada paciente

Agradecimiento

Al Dr. Hernán Staiger por su asesoramiento

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