Infecties met ESBL-producerende bacteriën bij de mens

Marc Bonten, UMC Utrecht

Te bespreken

• Consequenties voor de kip(-penhouder)

• Consequenties voor de patiënt

• Consequenties voor de arts (die antibiotica moet voorschrijven)

94% of 98 fresh chicken meat samples ESBL positive

79% of 89 fresh chicken meat samples ESBL positive

What is similarity?

“Similarity”

• In human E. coli: 35% of ESBLs are poultry associated ESBL types

• 19% of human ESBLs also on the same plasmid and plasmid subtype as in poultry (IncI1 STC 7 or STC5)

• 11% of humans ESBLs share ESBL, plasmid, plasmid subtype and bacterial strain with poultry

Leverstein et al CMI 2011, NTVG 2011

Extrapolation of cases

• Study period: • Feb-March-April 2009

• Coverage: • +50% of all Dutch hospital beds

• Number of patients with ESBL E. coli bacteremia: • 21

• Number with poultry-associated ESBL genes: • 1 (5%) - 8 (38%)

• Extrapolated number in the Netherlands: • 2-16 in 3 months

The adjusted mortality of ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteraemia: a meta-analysis

Wouter Rottier, Heidi Ammerlaan, Marc Bonten

JAC 2012; 67:1311-1320

Introduction

• ESBL+ Enterobacteriaceae bacteraemia → higher mortality

• Inadequate empirical therapy• Increased virulence• Effectiveness of antibiotics

• Meta-analysis Schwaber & Carmeli 2007• ESBL → higher unadjusted mortality

Mortality: Confounding and Intermediates

ESBL+ Mortality

Severeunderlying disease

Inadequatetherapy

Severesepsis

Intermediates

Confounder

Aims of the Meta-Analysis

• Higher mortality in case of ESBL+ bacteraemia after adjustment for confounders?

• Effects of adjustment procedures applied

Pubmed search Nov 23, 2010ESBL AND bacteraemia AND mortality

n = 139

Studies on Enterobacteriaceae bacteraemian = 66

Studies presenting separate mortality ratesfor ESBL+ and ESBL- bacteraemia

n = 31

Studies included in meta-analysisn = 32

Studies retrieved from reference listsn = 1

Methods: Search Strategy

Methods: Analyses Performed

Random-effectsmeta-analysis

Unadjusted ORs Adjusted ORs

Publication bias

Subgroup analysisStudy characteristics

Subgroup analysisAdjustment procedures

Meta-regressionPatient characteristics

Results: Pooled Unadjusted ORs

I2 = 42%

Rottier et al. JAC 2012

Results: Age Explains Heterogeneity

slope = 0.030p = 0.02Lo

g od

ds ra

tio fo

und

in in

divi

dual

stu

dy

Mean age of patient population in individual study

12 studiesare visibleinstead of 13

Results: Publication Bias

pooled OR 2.35

pooled OR 2.17

Rottier et al. JAC 2012

Studies included in meta-analysisn = 32

Studies with multivariate analysesn = 15 (3 with 2 analyses)

Adjusted OR availablen = 8

Adjusted OR imputedn = 7

Multivariate analysis not usablen = 2

Methods: Search Strategy

Results: Higher Adjusted Mortality

I2 = 32%

Rottier et al. JAC 2012

Subgroup analyses of adjusted ORs

Conclusions

• Based on this meta-analysis: •

• ESBL bacteremia is, as compared to non-ESBL bacteremia, associated with higher mortality, even after adjustment for confounders

• Adjustment for intermediates reduces the association

• Inadequate therapy may explanation the association

Therapie en mortaliteit bij ESBL-bacteriëmieën in 8 Nederlandse ziekenhuizen

Florine N.J. Frakking, Wouter C. Rottier, J. Wendelien Dorigo-Zetsma, Jarne M. van Hattem, Babette C. van Hees, Jan A.J.W. Kluytmans, Suzanne Lutgens, Jan M. Prins, Steven F.T. Thijsen, Annelies Verbon, Bart J.M. Vlaminckx, James W. Cohen Stuart,

Maurine A. Leverstein-van Hall and Marc J.M. Bonten

Doel ESBL-bacteriëmiestudie

1. Beschrijven kenmerken patiënten met ESBL-bacteriëmie

2. Beschrijven therapie bij ESBL-bacteriëmie

3. Beschrijven factoren die sterfte bepalen bij ESBL-bacteriëmieWaaronder inadequate therapie

Opzet studie

• Retrospectief cohort van ESBL+ bacteriëmieën• Alleen eerste episode

• Species: E. coli, K. pneumoniae, E. cloacae• Inclusieperiode: 1-1-2008 t/m 31-12-2010• 8 Nederlandse ziekenhuizen:

• Universitair: UMCU, Erasmus, AMC• Perifeer: Diak, Antonius, Amphia, Tergooi, Gelre

• Gegevens verzameld mbt:• Patiënt, bacteriëmie, therapie, uitkomsten

• Primaire uitkomst: sterfte binnen 30 dagen

Inclusie patiënten met ESBL+ bacteremie

238 episodesvoldeden aan inclusiecriteria

232 episodesgeïncludeerd

6 geëxcludeerdivm ontbreken gegevens

Leeftijd & nosocomiaal

10%

38%

52%

<18 jaar 18-64 jaar >=65 jaar

16%

23%

61%

GemeenschapGezondheidszorgNosocomiaal

Patiëntenpopulatie

Urologische

problematiek

Hematologische maligniteit

Langdurig ziekenhuisverblijfZiekenhuisopname buitenland

Antibiotica-gebruik

&Expositie

Bron bacteriëmie & species

10%

28%

9%5%

7%

41%

Primair/onbekend UrinewegenIntra-abdominaal LijnPneumonie Overig

19%

11%

70%

E. coliK. pneumoniaeE. cloacae

Co-resistentie

% I/R

Gentamicine

Amikacine

Ciprofloxacine

Co-trimoxazol

44%

12%

67%

78%

Adequate therapie

Definitie: ≥7 dagen behandeld met

antibioticum waarvoor isolaat

gevoelig

•Alle beta-lactams behalve

carbapenems inadequaat

•Orale middelen met hoge

beschikbaarheid adequaat

Belangrijkste indeling: wel/niet

adequaat <24 uur

Therapie<24 uur

*(% rij)

†(% rij)

Totaal(% tot)

Adequaat

Inadequaat

Totaal

70(81)

116(79)

186(80)

16(19)

30(21)

46(20)

86(37)

146(63)

232

Adequaatheid therapie vs.

mortaliteit na 30 dagen

Duur tot adequate therapie

37%

23%

16%

12%

7%

5%

<24 uur 24-48 uur48-72 uur >72 uurGeen Overleden

Voorspellers inadequate therapie

• Multivariaat predictiemodel adequate therapie <24 uur

• Bekende ESBL-drager OR 3,13 95% BI 1,68-5,88

• Universitair ziekenhuis OR 2,60 95% BI 1,36-5,00

• Maligniteit OR 1,93 95% BI 1,02-3,65

Confounders relatie therapie <> mortaliteit

Charlson index<3 >=3

Leeftijd (jaar)<75 >=75 Verblijfsduur (dagen)

<21 >=21

Focus bacteriëmieUrinewegen Anders

Herkomst bacteriëmieCommunity- Gezondheidszorg-acquired gerelateerd

Ernstige sepsis/shock

Neutropenie

ZiekenhuisafdelingIC Elders

Voorspellers sterfte binnen 30 dagen

• Multivariaat predictiemodel sterfte binnen 30 dagen

• Adequate therapie <24u OR 1,62 95% BI 0,72-3,64• Charlson index >=3 OR 2,81 95% BI 1,21-6,56• Leeftijd >=75 jaar OR 3,73 95% BI 1,52-9,16• Op IC-afdeling OR 2,95 95% BI 1,08-8,10• Focus buiten urinewegen OR 4,93 95% BI 1,79-13,61• Ernstige sepsis/shock OR 5,17 95% BI 2,34-11,44

• Associatiemodel: geen effect therapie op sterfte

Waarom geen effect therapie op sterfte?

• Te weinig power• Andere factoren zijn belangrijker (onderliggend lijden)• Source control is belangrijker• Adequate therapie <48/72u is voldoende om sterfte te

voorkomen• 12% pt’en krijgt geen therapie <24u

• Cefalosporines en BLBLI’s toch (deels) adequaat• Lijkt bij weinig van toepassing

• Veel urineweginfecties in cohort

Gesplitst cohort: urosepsis vs andere

Focus in urinewegen

n = 96 overleden = 8 (8%)

Voorspellers sterfte (OR, 95% BI):

Inadeq. therapie 1,14 (0,24-5,43)

Charlson index 11,1 (1,30-94.57)

Focus buiten urinewegen

n = 135 overleden = 38 (28%)

Voorspellers sterfte (OR, 95% BI):

Inadeq. therapie 1,79 (0,70-4,58)

Leeftijd >=75 jr 4,36 (1,45-13,08)

Ernstige sepsis 9,93 (3,86-25,54)

Conclusies ESBL-bacteriëmiestudie

• Overgrote deel ESBL-bacteriëmieën gezondheidszorg-gerelateerd

• Echter geen effect inadequate therapie op mortaliteit, mogelijk door groot aandeel urosepsis

ESBL prevalentie neemt toe in NLISIS-AR: ESBLs in bloedkweken

0

2

4

6

8

10

12

2008 2009 2010 2011

% I

/ R

E. coliK. pneumoniae

4,5% 5,0%6,4%

7,1%

Waarvan:

•Alle infecties met gedocumenteerde verwekker

of

•Alle infecties met gedocumenteerde verwekker zonder aanwijzing voor dragerschap?

•Alle infecties waar empirisch gestart moet worden?

Wanneer moeten carbapenems empirisch ingezet worden?

Wanneer start je AB bij ernstige sepsis?

• Net na afname van de bloedkweek• Kronkel 1: afname bloedkweek = ernstige

sepsis (zowel voor de 1e-weeks AIOS als de 64-jarige internist-infectioloog “die het allemaal al zo vaak gezien heeft”)

• Wat is de voorafkans op Cefalosporine-R• UMCU data 2008-2010• +5,000 episodes (1e kweek per pt)

• 1,465 (12.9%) > 1 isolaat• Cef-R Enterobacteriaceae (0.9%)

• Work in progress

Besproken

• Consequenties voor de kip(-penhouder)• Lijken nog mee te vallen (nog even wachten op alles wat

komen gaat!)

• Consequenties voor de patiënt• Lijken nog mee te vallen (maar we zijn alert!)

• Consequenties voor de arts (die antibiotica moet voorschrijven)• Lijken nog mee te vallen (maar we schuiven langzaam….)

MRSA in European countries

EARSS 2007

Global prevalence of MRSA (% of S. aureus bacteremia)

Utrecht Groningen

Breda/Tilburg

LinköpingOslo

Porto Alegre

Dublin

Geneva

CologneHannover

Iowa CityOxford

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

19982007 0.3Increase 2007 to 1998

MRSA endemic hospitals

19982007 11.7Increase 2007 to 1998

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

1998 0.22007 0.3Increase 2007 to 1998

0.1

MRSA endemic hospitals

1998 3.12007 11.7Increase 2007 to 1998

8.6

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

1998 77.3 0.2 16.0 2.2 58.92007 0.3Increase 2007 to 1998

0.1

MRSA endemic hospitals

1998 78.1 3.1 15.2 1.3 58.52007 11.7Increase 2007 to 1998

8.6

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

1998 77.3 0.2 16.0 2.2 58.92007 106.8 0.3 15.5 4.3 86.7Increase 2007 to 1998

29.5 0.1 -0.5 1.9 27.8

MRSA endemic hospitals

1998 78.1 3.1 15.2 1.3 58.52007 11.7Increase 2007 to 1998

8.6

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Increase: 38%Proportion MDR-MO: 7%

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

1998 77.3 0.2 16.0 2.2 58.92007 106.8 0.3 15.5 4.3 86.7Increase 2007 to 1998

29.5 0.1 -0.5 1.9 27.8

MRSA endemic hospitals

1998 78.1 3.1 15.2 1.3 58.52007 11.7 14.9 86.1Increase 2007 to 1998

8.6 -0.3 27.6

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Overall incidence densities of hospital-acquired bacteremia

ID (events per 100,000 patient-days)

totalMO

MRSA MSSA Non-MRSA ARB

Non-MSSA ASB

MRSA non-endemic hospitals

1998 77.3 0.2 16.0 2.2 58.92007 106.8 0.3 15.5 4.3 86.7Increase 2007 to 1998

29.5 0.1 -0.5 1.9 27.8

MRSA endemic hospitals

1998 78.1 3.1 15.2 1.3 58.52007 130.1 11.7 14.9 17.4 86.1Increase 2007 to 1998

52 8.6 -0.3 16.1 27.6

ARB –antibiotic resistant bacteria; ASB – antibiotic susceptible bacteria.

Increase: 38%Proportion MDR-MO: 7%

Increase: 67%Proportion MDR-MO: 48%