Infection à VIH et immunothérapie associée

Infection VIH et immunoth( rapie associate

Denis David, Jacques Th~ze

La combinaison de trois antir~troviraux, appel~e commun~ment trith~rapie, et compos~e classiquement de deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et d'un inhibiteur de la prot~ase virale a d~bouch~ pour de nombreux patients sur un contrSle du VIH. La charge virale plasmatique (CVP) est alors inf~rieure au seuil de d~tection des tests utilis~s, situ~ actuellement a 50 et 20 copies d'ARNm/mL de plasma pour les deux tests les plus courants. Ce contrSle permet d'envisager I'utilisation de cytokines immunostimulantes sans entrai'ner d'augmentation substantielle et durable de la CVP. Les ameliorations du sys- t~me immunitaire grace aux trith~rapies sont certes patentes et bien docu- ment~es, comme le montre d'ailleurs la diminution de la morbidit~ et de la mortalit~ li~es ~ I'infection par le VlH. Toutefois de nombreux articles insistent sur une restauration incomplete ; I'on ne dolt pas oublier non plus les patients pour lesquels la trith~rapie n'entraine pas une augmentation significative de leur taux de lymphocytes T CD4, ni les experiences d'all~gement des trith~rapies qui ont conduit ~ une remont~e rapide de la CVP. L'utilisation des cytokines immunostimulantes en compl~ment d'une trith~rapie a doric pour objectif de pallier les insuffisances de ce traitement.

Darts ce chapitre, nous entendons par immunoth~rapie I'utilisation de cytokines ;mais d'autres voles d'immunoth~rapie existent, comme I'utilisation d'anticorps (anti-cytokines, anti-VIH, etc.), de cellules cytotoxiques stimu- I~es et multipli~es in vitro, de preparations vaccinales, etc.

Quatre cytokines sont pr~sent~es clans ce chapitre : a) I'interf~ron (~ (IFNe0, pdncipalement pour ces propri~t~s antivirales et dont le b~n~fice premier est sans doute attendu Iors de la primo-infection, b)I'interleukine 2 (IL-2), la cytokine rnajeure des lymphocytes T, objet d'une utilisation relativement courante : elle vient de recevoir une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) en France, c) I'lL-12, un stimulateur puissant de I'immunit~ b m~diation cellulaire, et d) 1"11_-7, encore jamais utilis~e chez I'homme, mais dont les propri~t~s sont tr~s int~ressantes dans ce cadre, cette cytokine agissant en effet tr~s en amont sur la production des cellules naTves.

1. L'interf( ron

L'IFNc~ est I'interf~ron de type I produit par les leucocytes en r~ponse ~ une infection virale. II agit sur les cellules pour limiter la propagation virale ainsi

86 Le sida & l'~re des multith~rapies

que la proliferation cellulaire. Trois m~canismes expliquent Faction antivirale dans les cellules cibles : I'induction des 2"-5"-oligoad~nylate synth~tases et de la prot~ine kinase R (ces deux voies conduisant a I'inhibition de la traduction prot~ique de la cellule), et I'induction de la proteine Mx inhibant la r~plication de certains virus. Les m~canismes d~bouchant sur I'inhibition de la proliferation cellulaire sont moins bien documentes. A cOt~ de ce potentiel antiviral, I'IFNc~ poss~de aussi des propri~t~s immunomodulatrices : stimulation de l'activit~ NK (natural killer) notamment [25].

L'IFNc( est utilis~ couramment dans le traitement des deux infections virales : h~patite C (en association avec la ribavirine) et h~patite B 123, 47]. La combinaison IFNc~ + ribavirine permet d'obtenir une charge virale plasmatique du VHC ind~tectable chez 40 % des patients (non co-infectes par le VIH).

Darts I'infection par le VIH, quelques essais cliniques incluant I'IFN(x ont eu lieu. L'IFNc(, injecte le plus souvent par vole sous-cutan~e, a raison d'une injection tousles 2 j environ, est relativement bien tol~r~ [30, 33, 50]. La com- paraison de I'IFNc( versus placebo ou celle de la combinaison zidovudine (AZT) + IFNc( versus AZT seul, a de plus montr~ que cette cytokine pouvait aboutir au maintien du taux de lymphocytes T CD4, a une certaine diminution de la charge virale, e ta un retard dans la progression de la maladie [20l. Toutefois ces (~tudes sont quelque peu anciennes et ne tiennent doric evidemment pas compte de la nouvelle situation creee par I'instauration des trith~rapies.

Actuellement, I'int~r~t premier de I'IFNc( est sans doute son utilisation au tout d~but de l'infection, dans I'espoir que soit limitee I'implantation du virus dans I'organisme aussi bien grace a son action antivirale qu'a son action immunostimulante. En effet, malgr~ les trith~rapies tr~s efficaces (charge virale ind~tectable), plusieurs etudes ont montr~ que des reservoirs viraux persistent m~me si ces traitements sont inities rapidement apr~s I'infection. Actuellement se deroule en France un essai (ANRS 086) ou les patients r~cem- merit infectes par le VIH re(~oivent, en plus de la trith~rapie, de I'IFNc( pendant 14 semaines. L'objectif principal ~tant de rechercher un meilleur contrOle du virus grace a I'IFN(~. Les resultats de cet essai ne sont pas encore disponibles.

Quanta I'autre IFN de type I, I'IFNI3, il fait I'objet d'~tudes pr~cliniques dans le cadre de la th~rapie genique. Une faible production constitutive d'IFNI3 par des cellules transduites permet d'une part d'acqu~rir une certaine r~sistance au virus (lymphocytes de macaques infectes, cellules periph~riques de patients dont la production virale est diminu~e) et d'autre part d'augmenter l'activit~ de lign~es CTL (cy~otoxic Tlymphocyte) issues de patients [21, 39l. Plus r~cemment, I'introduction de cellules p~riph~riques transfectees avec de I'IFNI3 dans deux macaques a permis aces animaux de r~sister a une injection d'~preuve de VIS (virus de l'immunod~ficience simienne) (apr~s 2 ans de recul) [16l.

2. L'Interleukine 2

Aujourd'hui, I'lL-2 est la seule cytokine donnant des r~sultats probants dans le traitement des patients infect~s par le VIH. Les premiers essais d'immuno-

Infection & VIH et imrnunoth6rapie associ6e 87

th~rapie par IL-2 ont eu lieu bien avant l'introduction des trith~rapies puisque les premieres publications datent de la premiere moitie des annees I g80. lls ~taient justifies par le d~faut de production d'IL-2 des patients et par la propri~t~ de facteur de croissance de I'lL-2 pour les lymphocytesTCD4. Aujourd'hui l'immunoth~rapie par IL-2 est utilisee en complement de la tritherapie ; elle vise & depasser les limites de ce traitement.

2.1. Les d~r~julations de I'IL-2 et de son r~cepteur dans l'infection par VIH

L'IL-2, une des premieres lymphokines identifiees sous le nom de TCGF (T-cell growth factor), est la lymphokine majeure des lymphocytes T en agissant sur toutes les sous-populations T, quels que soient leurs fonctions ou leurs etats de differenciation. Secretee tr~s majoritairement par les lymphocytes T CD4 stimules, elle joue un role pivot dans l'expansion clonale des cellules T activees et elle est un facteur de proliferation et de differenciation des lymphocytes B actives [51 ]. La capacite des cellules de repondre a I'lL-2, ou a tout autre cytokine, est intimement lice a l'expression eta la fonctionnalite de son recepteur

leurs surfaces ; la modulation de ces deux param~tres est donc un m~ca- nisme important dans la regulation de la physiologie des lymphocytes. Le r~cepteur pour I'lL-2 est compose de trois chaines, (z, 13 et I'. L'association des chaines 13 et 7forme le recepteur d'affinite moyenne, les trois chaines formant le r~cepteur de haute affinitY. Les chaines 13 et 7 sont essentielles pour la trans- mission de l'activation via le r~cepteur pour I'lL-2 [I 3, 24, 54].

II a tr~s tot ete montre une hypos~cretion d'IL-2 par les lymphocytes de patients infectes par le VlH. Cette diminution a ete uniform~ment retrouvee depuis, ce qui n'est pas toujours le cas des autres cytokines [I 9, 40]. A cote de cette diminution de la production d'IL-2 par les lymphocytes T CD4 des patients, il a ~t~ ~tabli, plus recemment, que l'expression et la fonctionnalite du r~cepteur pour I'lL-2 sont ~galement tr~s affect~es dans cette infection [I 4]. Les consequences de l'infection par le VlH sur le r~cepteur pour I'lL-2 sont complexes et specifiques de chaque population lymphomonocytaire. En ce qui concerne les lymphocytes T CD4, malgre une expression des trois chap nes du r~cepteur pour I'lL-2, ces cellules ne sont pas capables de r~pondre correctement ~ I'lL-2. Les lymphocytes T CD8 expriment eux de grandes quantites de r~cepteurs mais paradoxalement sont peu r~actifs a I'lL-2.

2.2. L'irnrnunoth~rapie par IL-2 avant les trith~rapies

2.2.1. L'~volution des essais

Les resultats sur la tolerance et les proprietes pharmacologiques et pharma- cocinetiques mis a part, les premiers essais incluant I'lL-2 (debutes dans les annees 1980) avaient le plus souvent mis en evidence des ameliorations des reponses immunologiques a la fin du traitement : une augmentation de l'activite NK et LAK (lymphokine-activated killer) principalement. La majorite des auteurs decrivait egalement la reapparition des reponses cutanees d'hyper-

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sensibilitE retard~e. Le taux de lymphocytes T CD4 Etait rarement augmentE de mani~re substantielle et durable [53].

En 1995, une ~tape a EtE franchie puisque C. Lane et son equipe ont publiE que rlL-2, injectEe par cures de 5 j par vole veineuse (de 6 a 18 MUl - millions d'unitEs internationales, par jour ; une cure toutes les 8 semaines), entrainait une augmentation importante du taux de lymphocytes T CD4 pour les patients sous AZT qui avaient plus de 200 cellules/mm 3 au d~but de la cure [29]. En I an de traitement, le taux de CD4 Etait passe de 400 ~ plus de 900 cellules/mm 3. Cet effet spectaculaire sur le taux de CD4 a Ere confirmE depuis, dans de nombreuses Etudes avec un groupe de patients traites par voie sous-cutan~e [I 7, 31, 35]. De plus, cette augmentation n'est pas limitEe

la duree du traitement, et des taux quasi-normaux de lymphocytes T CD4 peuvent se maintenir pendant plusieurs armies ; en cas de flechissement de ce taux, une cure, dite de rappel, est administr~e pour le maintenir [49].

2.2.2. Les cons~Iuences sur le syst~rne imrnunitaire

A cOt~ des ~tudes portant sur les consequences immunologiques du traitement par IL-2 a moyen terme, un papier recent nous informe sur les consequences immEdiates des injections d'IL-2 [59]. En effet, a la fin des cures d'IL-2, il est habituel d'observer une chute transitoire trEs nette du taux de lymphocytes T CD4. Entre le debut et la fin de la cure, aussi bien les lymphocytes T CD4 de ph~notype m~moire que de ph~notype na'ff voient leur taux chuter. Dans le meme temps, l'expression du rEcepteur CCR5 pour les chimiokines est aug- mentEe, et revient a la valeur basale une semaine apres l'arr~t de la cure d'IL-2. Les r~cepteurs pour les chimiokines Etant notamment impliques dans les migrations des lymphocytes, ces variations d'expression peuvent ~tre a l'ori- gine de la baisse transitoire du taux de lymphocytes T CD4 a la periph~rie.

A plus long terme, rimmunoth~rapie par IL-2 entraine une forte augmentation du taux de lymphocytes T CD4 qui conduit ~ des comptes quasi-normaux e ta un rapport CD4/CD8 supErieur a un, ce qui arrive peu frequem- ment avec les trithErapies. Alors que l'augmentation des lymphocytes T CD4 sous tritherapie (dEbutEe lors de la phase chronique) est principalement le fair des cellules memoires (de ph~notype CD45RO), l'immunothErapie par IL-2 entraine aussi une augmentation de la population des cellules ha'ryes (CD45RA, CD62L) [I 7, 35]. Cette difference n'est pas sans intEr~t puisque les espoirs d'une restauration large des rEponses immunitaires reposent sur une bonne fonctionnalitE de ces cellules na'fves. I

Les principaux rEsultats de la ]ittErature portent sur l'augmentation du taux de lymphocytes T CD4 ; toutefois quelques donnEes nous sont fournies qui semblent indiquer une amelioration du fonctionnement du systEme immunitaire sous immunothErapie par IL-2. La diminution de rexpression des marqueurs d'activation (CD38 et CMH de classel principalement) sur les lymphocytes T CD8 est rEguliErement retrouvEe [8, 17, 31, 35]. L'augmentation du pourcentage de lymphocytes T CD4 exprimant le marqueur CD28 est moins bien documentEe [I 7, 35]. Les lymphocytes T CD4 exprimant CD26 (un marqueur des lymphocytes auxiliaires de type I ) sont augment~s [I 7, 35]. L~vy et al. [35] ont egalement montrE une augmentation des rEponses proli-

Infection ck VIH et immunoth6rcrpie associ6e 89

f~ratives aux mitogEnes (anti-CD3 et anti-CD28) et aux antigEnes de rappel (tuberculine, candicline, toxine tEtanique).

Une preuve, sans doute plus directe, d'un bon fonctionnement du sys- tEme immunitaire sous IL-2 a Egalement EtE rapportEe par I'Equipe de K. Smith qui a note une augmentation de la rEponse (intensitE et nombre de patients) aux tests cutanEs d'hypersensibilit~ retardEe [34].

2.3. L'immunoth~rapie par IL-2 dans le cadre actuel des trith~rapies

2.3.1. Les cons~Iuences de la trith~rapie sur le syst~me de I'IL-2 et de son r~cepteur

Chez les patients ne recevant pas une tritherapie, la production d'lL-2 par les lymphocytes T CD4 est diminu~e et leur rEcepteur n'est pas fonctionnel (voir ci-dessus). L'introduction des trithErapies a quelque peu modifiE ce tableau. En effet, il a Et~ montr~ que la production d'lU2 par les lymphocytes T CD4 augmente [52] ; elle peut mEme Etre restaurEe : elle atteint des valeurs corn- parables E celles des clonneurs tEmoins 157l. Bien que rexpression du rEcep- teur pour FlU2 sur les lymphocytes T CD4 change peu sous trith~rapie, ce r~cepteur est nEanmoins plus fonctionnel et les ceUules montrent une rEacti- vitE importante ~ I'lL-2 [14]. Les lymphocytes T CD8 et les cellules NK sont Egalement plus reactifs a I'lL-2.

2.3.2. Les objectifs de l'irmnunoth~rapie par IL-2 sous trith~rapie

La g~n~ralisation des trith~rapies a quelque peu change I'int~rEt de I'immunoth~rapie par IU2 darts le cadre de I'infection par le VlH. Elle vise dorEna- vant plus a combler les manques de ces traitements anti-rEtroviraux. Trois buts peuvent Etre d~crits : a) completer la restauration du systEme immunitaire, b) augmenter le taux de lymphocytes T CD4 chez les patients qui reste

des valeurs infErieures ~ 200/mm 3 malgr~ un traitement antirEtroviral effi- cace sur la charge virale, et c) diminuer la charge virale rEsiduelle qui persiste sous trithErapie.

L'amElioration de la r~ponse immunitaire sous trithErapie est manifeste et bien documentEe. II a Et~ ainsi montrE que la proliferation des lymphocytes T aux antigEnes et aux mitogenes Etait augment~e [3, 281, et la sensibilit~ des cellules pEriph~riques a I'apoptose diminuEe [51 (voir le chapitre de M.-L Gou- geon et al.). N~anmoins des Etudes ont aussi montre que la restauration Etait loin d'Etre complete [431, comme par exemple au niveau des repertoires T [12, 381 et B [1 51, ou encore au niveau de la rEponse anti-VIH (voir le chapitre de G. Carcelain et al.)

Malgr~ les trEs bons rEsultats biologiques et cliniques des trithErapies, une partie des patients (entre 5 et 25 % des patients trait~s selon les ~tudes) ne montrent pas d'augmentation significative de leur taux de lymphocytes T CD4 malgre un bon contr61e de la CVP [7, 45] (voir le chapitre de L. Weiss et M. Kazatchkine). De par leur faible compte en lymphocyes T CD4, ces patients restent potentiellement sensibles aux infections opportunistes accompagnant I'infection a VlH ; la valeur de 200 cellules/mm 3 est d'ailleurs

90 Le sida (k l'~re des multith~rapies

consid~r~e comme le seuil au-dessus duquel la plupart des prophylaxies peuvent ~tre arr~t~es [7, 41,45]. La situation de ces patients est donc la premiere correspondant ~ une immunoth~rapie par IL-2. Or, I'augmentation du taux de lymphocytes T CD4 grace a I'lL-2 etait seulement constat~e chez les patients ayant plus de 200 cellules/mm 3 dans les premieres ~tudes [29].

Un autre int~r~t de rlL-2 reside dans le fait qu'elle peut entrainer une diminution de la charge virale r~siduelle persistant sous trith~rapie. En effet, alors que ceriains sp~culaient sur I'eradication du virus, des etudes ont montr~ que le virus etait persistant, m~me apres plusieurs ann~es de traitement, et m~me si la tritherapie est administr~e d~s le d~but de I'infection [36, 46]. L'aclion antivirale de l'IL-2 pourrait ?~tre due a sa capacit~ de ,. reveiller les virus dormants ~ en stimulant les cellules qui les h~bergent, les virus ainsi fibe- r,s devenant sensibles aux antir~troviraux de la tritherapie I441. Nos resultats montrant que sous trith~rapie les cellules cytotoxiques specifiques et non- specifiques sont plus reactives a I'lL-2, etayent egalement l'action de I'lL-2 sur la charge virale r~siduelle [I 4].

2.3.3. L'augmentation du taux de lymphocytes T CD4

Actuellement, I'lL-2 est administr~e le plus souvent a raison de une a deux injections sous-cutan~es parjour, pendant une cure de 5 j. Suivant les etudes, chaque injection contient entre 3 et 6 MUI, et les cures sont espacees de 6 8 semaines. Ce schema permet une diffusion lente de I'lL-2, entraine une reduction des effets secondaires (voir ci-dessous), et augmente l'efficacit~ du traitement.

II a d'abord ~t~ montr~ que I'lL-2 associ~e a un traitement antiretroviral combin~ entraine une augmentation du taux de lymphocytes T CD4 chez des patients ayant plus de 200 cellules/mm 3. Cette augmentation peut ~tre plus importante que celle obtenue avec les patients recevant seulement la tritherapie contrOle [22].

Plus r~cemment, des essais se sont int~resses aux patients qui ne r~pondent pas ~ la trith~rapie en termes de lymphocytes T CD4 (taux < 200 cellules/mm3). Avant l'utilisation de la trith~rapie, il avait et~ montr~ que des patients avec un taux aussi has ne r~pondaient pas a l' immunoth~rapie par IL-2. Grace des cures de 5 j (deux injections sous-cutan~es de 4,5 MUI/j ; une cure toutes les 6 semaines), nous avons constat~ que chaque cure entraine une augmentation m~diane de 25 a 30 cellules/mm 3. Ainsi apr~s seulement quatre cures, la majorite des patients ont un taux de lymphocytes T CD4 qui d~passe 300/turn 3. Des r~sultats similaires ont ~t(~ obtenus par Arno et al. [2], ainsi que par Kat- lama et al. [26], clans des essais comparables. C'est d'ailleurs dans cette situation ,, d'~chec immunologique de la tr i therapie, (patients sous traitement antiretroviral combine, CVP < I 000 copies ARN/mL, taux de lymphocytes T CD4 < 200 cellules/mm 3) que I'lL-2 a regu une autorisation temporaire d'utilisation sous le rlom de Macrolin <"~ 4,5 MUl.

2.3.4. Les r~sultats immunologiques

lls sont moins largement d~crits que ceux obtenus quand I'lL-2 ~tait associ~e des traitements antiretroviraux moins complets (voir ci-dessus). N~anmoins,

les premieres donn~es semblent prometteuses. 11 a ainsi et~ montrE que les

Infection ~ VIH et immunoth&apie associ~e 91

lymphocytes T CD4 de phenotype na'ff augmentent dans des proportions comparables a ceux de la population memoire [2]. On assiste egalement & une diminution de I'expression des marqueurs d'adivation sur les lymphocytes T CD8 [22]. De mani~re interessante, Hengge et al. ont enregistre moins d'infections dermatologiques chez les patients traites par tritherapie plus IL-2 que chez les patients recevant seulement la tritherapie temoin [22].

La production d'IL-2 endogene a egalement ete etudiee durant ces essais. Au cours des premieres cures d'lL-2, on assiste ~i une diminution de la production d'lL-2 endogene par les cellules peripheriques [18]. Cette diminution est toutefois transitoire puisque de Paoli et al. ont montre que, apr~s six cycles, la production d'lL-2 retrouve son niveau de debut d'essai. Ce phenomene qui peut s'apparenter a un retrocontr61e avait dej~i ete constate dans I'utilisation de I'lL-2 en cancerologie [32]. II serait maintenant interessant de voir, si, une lois un taux satisfaisant de lymphocytes T CD4 atteint et I'immunotherapie arr~tee, on assiste a une restauration de la production d'lL-2 sous trith&apie seule, comme cela a ete montre pour les patients sous tritherapie (et sans experience d'immunoth&apie).

Un fort pourcentage de patients infedes par le VlH l'est egalement par le virus de I'h~patite C (VHC), et ce dernier est responsable d'environ un quart des decks des patients infectes par le VIH. Bien que la charge virale du VHC ne corr~le pas avec la progression dans la maladie, il est interessant de noter qu'un groupe italien a rapporte une diminution de la charge virale du VHC et du taux d'alanine amino-transferase (AAT) chez des patients co-infectes VIH- VHC et traites par tritherapie plus IL-2 pour leur infection a VlH [56].

2.3.5. Les r~sultats virologiques

Nous disposons de quelques donnees sur les consequences de I'immunotherapie par IL-2 sur la charge virale residuelle qui persiste sous trith&apie. Une metaanalyse de I'equipe de C. Lane et de A.S. Fauci a ainsi montre que les patients sous IL-2 presentaient une charge virale (detedion des virus pouvant se repliquer aprils une stimulation de lymphocytes T CD4 au repos) inferieure

celle des patients recevant uniquement une trith&apie [9]. De maniere ana- logue, des patients sous bitherapie et IL-2 voyaient leur charge virale cellulaire (dosage de I'ADN proviral dans les lymphocytes T CD4 peripheriques) diminuer de 58 % [58[. Toutefois, ces resultats ne doivent pas conduire a penser que le virus pourrait ~tre eradique. Ainsi, deux des patients (sous tritherapie et IL-2) de la metaanalyse de C. Lane et de A.S. Fauci pour lesquels les auteurs n'avaient pu deteder de virus comp~tents ni dans les lymphocytes T CD4 peripheriques (a partir de 330 millions de cellules CD4) ni dans les ganglions, ont vu leur CVP devenir toute a fait detedable (> 104 copies d'ARN/mL) moins de 1 mois apr~s l'arret de leur traitement antiretroviral [10].

2.3.6. Les effets secondaires de l'immunoth~rapie par IL-2

L'injection par vole sous-cutanee de I'lL-2 est aujourd'hui utilisee le plus couramment : elle entra~ne une diminution notable des effets secondaires indesirables et permet tr~s souvent aux patients de recevoir I'lL-2 en ambula- toire. Neanmoins, des effets indesirables frequents accompagnent le traitement par IL-2 aux doses habituellement utilisees (autour de deux injections

92 Le sida ck l'~re des multith6rapies

de 4,5 MUI/j). Ce sont principalement un syndrome pseudogrippal (attenuE par un traitement antipyrEtique standard), des reactions aux sites d'injection (nodules), et des manifestations cutanEes (prurit, rash, Eryth~me, desquama- tion). Au plan biologique, des ElEvations transitoires des transaminases hEpa- tiques et de la bilirubinemie sont dEcrites ainsi que des changements rEversi- bles de faible grade dans les param~tres hEmatologiques. Quelques cas d'hypo- ou d'hyperthyro'idies ont egalement EtE observes.

2.4. Conc lus ion

Actuellement, I'intEr~t de I'immunothErapie par IL-2 est donc de mieux en mieux documentE. NEanmoins deux points restent encore a eclaircir : a) le bEnEfice clinique de ce traitement n'est pas formellement dEmontrE, et b) les mEcanismes immunologiques conduisant & I'augmentation du taux de lymphocytes T CD4 ne sont pas prEcisEment connus. Un essai international de phase III, appelE SILCAAT, a lieu actuellement pour Evaluer le bEnEfice clinique de l'immunotherapie par IL-2. Le crit~re principal Etant le dElai d'appa- rition du premier EvEnement clinique dEfinissant le sida ou la survenue d'un decks, ses rEsultats ne seront pas disponibles avant quelques annees, chaque patient Etant suivi durant au minimum 4 ans.

Pour notre part, nous nous sommes intEressEs aux mEcanismes immuno- Iogiques mis en route par les injections d'lL-2 Iors de la remontEe du taux de lymphocytes T CD4. Actuellement, il semble que le traitement par IL-2 se tra- duit par une augmentation de I'expression de certaines chaines du rEcepteur pour I'lL-2. De plus, le rEcepteur ainsi exprimE devient plus fonctionnel. II apparait donc que contrairement ~ son action inhibitrice sur la production d'lL-2 endog~ne, I'lL-2 exogene stimule I'expression et la fonctionnalite de son rEcepteur.

3. L'interleukine 12

La caractErisation des propdEtEs de 1%-12 a suscitE de grands espoirs clans son application en thErapeutique.

L'IL-12, la seule cytokine hEtErodimErique, est sEcrEtEe par les cellules prEsentant I'antig~ne (les monocytes-macrophages principalement) ~ la suite d'une stimulation antigenique. In vitro, elle est un stimulateur puissant de I'activitE NK contre les cellules tumorales, les cellules infectEes par un virus ou recouvertes par des anticorps. Parall~lement, elle augmente la proliferation et la fonction lytique (CTL) des lymphocytes T CDS. L'IL-12 induit la sEcrEtion d'IFN7 (interfEron y) par ces deux types cellulaires. Plus gEnEralement, I'lL-1 2 favorise le dEveloppement d'une rEponse a mediation cellulaire en aiguillant le developpement des lymphocytes T CD4 vers un profil - Thl , (Thelper 1). Dans les modeles murins, I'injection d'lL-12 entraine une trEs forte rEponse antitumorale : inhibition de la croissance de la tumeur, regression de cette tumeur, et m~me resistance E I'implantation de nouvelles cellules cancereu-

Infection (k VIH et imrnunoth6raloie associ~e 93

ses. Cette activitE a EtE testEe avec des tumeurs de plusieurs origines : mEla- nome, adEnocarcinome du rein, sarcome, etc. Elle repose sur I'induction d'IFN 7 et elle est mEdiEe par les lymphocytes T CD4 et CD8. Si on la compare avec I'lL-2, I'lL-12 peut dEvelopper une activitE tumorale plus importante ; de plus elle induit peu la sEcrEtion des cytokines inflammatoires, tel le TNF~ (tumoral necrosis factor a) [55].

Chez les patients infectEs par le VlH, ~ la suite d'une stimulation par un agent pathogEne, la production d'lL-12 est diminuEe. En effet, les cellules pEri- phEriques de patients raises en presence de stimuli provenant de diffErents agents infectieux (staphylocoque, streptocoque, etc.) produisent moins d'lL- 12 que les cellules de donneurs tEmoins [37]. Cela est donc en accord avec le dEfaut de rEponse/t mediation cellulaire chez les patients, comme la diminution de I'activitE NK. De plus, cette activitE NK, comme I'activitE CTL, peut Etre restaurEe in vitro par I'ajout d'lL-12 exog~ne [11 ].

Face/t ce tableau (propriEtEs de la molecule, situation dans I'infection), les rEsultats publiEs sur les bEnEfices du traitement par IL-12 des patients peuvent paraitre parcellaires. En 1996, darts un essai de phase I, S. Kohl et al. [27] n'avaient pas mis en Evidence d'effets positifs : au contraire les fonctions ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity} et NK semblaient diminuEes 24 h apr~s l'injection. Ces rEsultats doivent cependant tenir compte du fait que les injections d'lL-12 entrainent une lymphopEnie dans les jours qui sui- vent I'injection (on assiste/t un retour aux valeurs de base apr~s 2 semaines). A notre connaissance, des essais combinant trithErapie et IL-12 n'ont pas donne lieu E des publications. Toutefois, I'lL-12 suscite toujours I'intErEt. Ainsi, il a EtE rEcemment montrE qu'une stimulation par IL-12 permet de rEvEler des cellules spEcifiques du VlH (prolifEration /t I'antig~ne viral p24) chez des patients sous trithErapie [4].

Dans le traitement des cancers, les essais d'immunothErapie par IL-12 sont Egalement peu nombreux. II a pourtant EtE montre qu'ils peuvent deboucher sur une augmentation de I'activitE NK, et Egalement sur des rEsul- tats cliniques intEressants I6, 481.

4. L'interleukine 7

Sur le plan thEorique de ses propriEtEs immunologiques, I'lL-7 apparait comme la meilleure cytokine pouvant entrainer une reconstitution immunitaire.

L'IL-7 est une cytokine synthEtisEe principalement par les cellules stroma- les des organes gEnErant des cellules lympho'ides. Parmi les cytokines identi- flees ace jour, I'lL-7 est la seule qui soit absolument nEcessaire au developpement des lymphocytes T et Ben agissant comme un facteur de croissance, un agent anti-apoptotique et un stimulant de leur diffErenciation. Ces propriE- tEs sont bien illustrEes par les modEles murins de lymphopEnies traitEes avec succ@s par des injections d'lL-7, ainsi que par I'immunodEpression profonde resultant de I'inactivation du gEne de I'lL-7 ou de celui de la chaine c~ de son rEcepteur. L'IL-7 agit aussi sur les cellules matures : protection contre I'apop-

94 Le s ida d~ l'~re des mult i th6rapies

tose, stimulation de la proliferation des lymphocytes T, augmentation de ractivite CTL et NK, notamment [I, 42].

L'IL-7 semble donc ~tre un candidat de choix pour accelerer la regenera- tion lympho'fde chez des patients lymphopeniques a la suite d'une immuno- d~ficience T ou B, primaire ou secondaire. Dans le contexte de rimmunodefi- cience des patients VlH +, on peut tout d'abord esperer, d'un traitement par I'lL-7 (en compl~ment d'une trithErapie), l'emergence d'une population de lymphocytes T na'ffs avec un repertoire large. De plus, les proprietes de rlL-7 sur les cellules matures peuvent aussi conduire ~ des benefices immunitaires comme la diminution de l'apoptose ou raugmentation de la reponse mediation cellulaire. Toutefois, ces b~n~fices restent encore hypothetiques puisque rlL-7 n'a encore jamais etE administree a l'homme.

5. Conclusion

Ace jour, I'lL-2 est la seule cytokine ayant donne des resultats suffisamment convaincants pour deboucher sur une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) dans le traitement de l'infection par le VlH (en association avec une tritherapie). Toutefois, les proprietes des autres cytokines immunostimulantes retiennent l'attention, en particulier celles de I'lL-7.

Darts ce chapitre, nous avons aborde le mode d'administration des cytokines quasi-exclusivement sous leur forme proteique. D'autres syst~mes d'administration peuvent bien evidemment etre envisages. L'utilisation de la therapie genique avec I'IFNI3 en est un exemple.

L'utilisation des cytokines immunostimulantes n'exclut pas d'autres approches concomitantes. Ce qui semble le plus faire defaut aujourd'hui est l'obtention d'une reponse anti-VlH chez les patients traites. On peut donc ima- giner d'arriver ~ une telle reponse grace a des vaccinations dirigees contre le VlH, faisant suite a une immunotherapie par IL-2 ayant entraine l'expansion d'une population de lymphocytes T CD4 naffs et fonctionnels.

D'aucuns peuvent penser qu'une telle vaccination pourrait survenir lors de pauses darts [a prise des tritherapies, cette pause se traduisant par un pic transitoire de la charge virale. Neanmoins, cette option n'est pas sans poser le probl~me d'une eventuelle destruction, lors de cette replication virale, des , quelques, cellules specifiques du VlH et qui persistent sous tritherapie. Les cytokines immunostimulantes pouvant egalement entrainer une replication virale, il apparait que leur utilisation est pour le moment conditionnee ~ un traitement conjoint par tritherapie afin que soit assure un contrOle tr~s satisfaisant du virus.

Plus generalement, une maitrise des cytokines immunostimulantes dans rinfection par le VlH permettra un depassement de ce cadre. II existe en effet d'autres situations o0 le syst~me immunitaire est deficient et ou il pourrait doric etre utile de disposer de cette nouvelle voie therapeutique : ce peut etre, par exemple, la deficience immunitaire consecutive au vieillissement.

Infection dt VIH et immunoth6rapie associ6e 95

Remerciements. Nous tenons ~ remercier les D rs Fabienne Di Giambattista, Dominique I~milie, I~velyne Lauret, Lella Na'ff-lghil et J~r0me Ritz pour l'aide qu'ils nous ont apport~e Iors de la r~daction de ce chapitre.

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Infection à VIH et immunothérapie associée