Infections opportunistes& tuberculose

Post-CROI « Pays du Sud »

Epicentre & Solthis

Jussieu, le 28 avril 2011

Pr Pierre-Marie Girard

Hôpital Saint-Antoine – IMEA

1

Castelnuovo B et al, CID, 2009

Castelnuovo B et al, CID, 2009

ACTG 5164: Immediate vs deferred HAART in

patients with acute OIs*Immediate treatment group had

reduced rate of AIDS progression or

death (14.2%) compared with

deferred treatment group (24.1%)

No differences in IRIS

between arms

(6% immediate vs 9% deferred)

The most common OIs were

PCP (63%), Cryptococcus (12%),

BI (12%)

Patients with TB were ineligible

Immediate ART: initiation within 48h of randomisation and within 14 days of starting OI

treatment

Deferred ART: initiation between weeks 4 and 32

*OIs = opportunistic infections excluding TB; IRIS = immune reconstitution inflammatory

syndromeAdapted from Zolopa AR et al. PLoS One 2009; 4 (5):e5575.

Time to death/new AIDS defining illness (weeks)

Pro

ba

bil

ity o

f s

urv

ivin

g w

ith

ou

t d

ea

th/n

ew

AID

S d

efi

nin

g e

ve

nt

Time to AIDS complication or death

0 8 16 24 32 40 480

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Immediate ART

Deferred ART

HR = 0.5399% CI (0.35, 0.92)

p=0.023

n=94

n=116

141 129 124 119 116141 117 108 98 94

ImmediateDeferred

ART and Cryptococcal Meningitis:

Zimbabwe

Immediate vs. delayed (10 weeks) ART in Cryptococcal Meningitis (N=54)

Tx: Fluconazole 800 mg daily and d4T/3TC/NVP

No use of amphotericin or management of raised intracranial pressure

Mortality: 87% immediate vs. 37% delayed (P=0.002)

Most deaths in immediate ART group occurred within the first month, possibly due to IRIS

Fluconazole-NVP drug interaction postulated

Comparison of Kaplan-Meier Survival Estimates

by Treatment Group

1.0

00

.75

0.0

00

.25

0 200 400 600 800

Time to Death (in days)

0.5

0Time to Death (days)

P=0.028

Delayed

Early

Su

rviv

al

Makadzange A, et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 36cLB.

Prophylaxie de la tuberculosepar isoniazide à l’ère des ARV

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Années

Naïfs

ARV seulement

TPI seulement

TPI et ARV

Estimations selon Kaplan-Meier

de la probabilité de ne pas avoir de tuberculose

Golub JE et al., AIDS 2009;423:631-6

10

ARV : début sur critères OMS

INH

ARV : début précoce

+ INH

Schéma : 4 stratégies30 mois

Ra

ndo

mis

ation

ARV : début précoce

ARV : début sur critères OMS

Essai TEMPRANO, Cote d’Ivoire

Temprano N =976 pts/2000 CD4 386 (350-800). 26 TB

The QFT-G specificity, sensitivity, positive predictive value and negative predictive value for the diagnosis of active TB were respectively 67.0%, 88.2%, 4.5%, and 99.7%

These results confirm that in HIV-infected patients, positive QFT-G test is not valid for confirming the diagnosis of active TB, though negative QFT-G test can help rule out such diagnosis. Further phases of the study will examine the place of the test in identifying patients who might benefit from earlier ART initiation.

Performance of QuantiFERON-TB Gold for

Detecting TB in HIV+ Adults in Sub-Saharan

AfricaM Kabran1, A Inwoley1, RD Moh1,2, A Badje1,2, J Lecarrou3, F

Bohoussou1,2, D Gabillard3, S Eholié1, X Anglaret3, and

Christine Danel*1,2CHU de Treichville, Abidjan, Côte d`Ivoire

SAPiT: Reduced Survival Probability

With Sequential vs Integrated

TB Therapy

N Engl J Med. 2010;362:697-706.

Su

rviv

al

Pro

ba

bilit

y

Mos after Randomization

0

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Sequential therapy

Integrated therapy

Essai CAMELIA : quand commencer les ARV après le début des anti-BK chez des patients VIH+

très immunodéprimés ? (2)

Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106* MNT : mycobactérie non tuberculeuse

174

• Les patients inclus dans l’essai sont très immunodéprimés (médiane des lymphocytes CD4 = 25/mm3 dans les 2 bras)

• Les caractéristiques des patients et de la maladie tuberculeuse sont les mêmes dans les 2 bras– 9 % de formes extrapulmonaires exclusives

661 patients randomisés

282

culture +

BK

38

culture –

ARV précoce (2 sem)

(n = 332)

ARV différé (8 sem)

(n = 329)

12

culture +

MNT*

294

culture +

BK

31

culture –

4

culture +

MNT*

• Résultat : critère principal de jugement (survie)

Essai CAMELIA : quand commencer les ARV après le début des anti-BK chez des patients VIH+

très immunodéprimés ? (3)

Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106

ARV n Décès Durée de suivi* Mortalité** (IC 95 %) p

Précoce 332 59 712,4 8,28 (6,42-10,69)0,002

Différé 329 90 653,7 13,77 (11,20-16,93)

* en années-patient – ** pour 100 années-patient

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

Pro

babili

té d

e s

urv

ie

0 50 100 150 200 250

Temps depuis le début des anti-BK (semaines)

ARV précoces (S2)

ARV différés (S8)

p log-rank : p = 0,0042

175

Study of immediate vs. early ART to reduce AIDS and death in HIV+ patients

with CD4+ cells <250 cells/mm3 and confirmed or suspected TB

48 weeks

analysis

N=405 TMP/SMX + TDF/FTC/EFV at 2 weeks post TB Tx

Arm 1

Immediate ART

(2 weeks after TB treatment)

N=401 TMP/SMX + TDF/FTC/EFV at 8-12 weeks post TB Tx

Arm 2

Early ART

(8-12 weeks after TB treatment)

Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 38.

ACTG 5221: Starting ART in

Patients on TB Therapy

ACTG 5221: Results

Immediate

ARTEarly ART p value

TB diagnosis confirmed 46% 54%

Median ART Start Time 10 days 70 days

Experienced AIDS or death

by week 4812.9% 16.1% p=0.45

Experienced AIDS or death

by W48 with ≤ 50 cells/mm3

(n=285)

15.5% 26.6% p=0.02

>50cells/mm3 (n=521) 11.5% 10.3% p=0.67

Havlir D, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 38.

lemeilleur

…de la CROI 2011

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0,5

Pro

port

ion a

vec s

ida/d

écès

0 8 16 24 32 40 48 Semaines

Immédiat (CD4 < 50)

116 évènements chez 806 patients

Immédiat (CD4 > 50)

Différé (CD4 < 50)

Différé (CD4 > 50)

405 368 346 341 335 324 226

401 371 342 329 325 318 218

Immédiat

Différé

N à risque

Proportion avec nouvel événement sida/décès

Essai STRIDE : quand débuter les ARV après le début des anti-tuberculeux ? (2)

Trt ARV

immédiat

Trt ARV

différé

IC 95 %

de la ≠p

Tous les patients 12,9 % 16,1 % - 1,8 ; 8,1 0,45

CD4 < 50/mm3 15,5 % 26,6 % 1,5 ; 20,5 0,02

CD4 ≥ 50/mm3 11,5 % 10,3 % - 6,7 ; 4,3 0,67

193

Havlir D, CROI 2011, Abs. 38

SAPiT: Optimal Timing of ART

Relative to TB Treatment

in Coinfected Patients

Early Treatment

Initiate ART within first 2 months of

starting TB treatment

(n = 214)

Patients enrolled in the

Integrated Treatment

Arm of the SAPiT Trial:

• HIV-infected patients

• CD4+ < 500 cells/mm3

• Smear-positive TB

(n=642)Late Treatment

Initiate ART as soon as possible after 2 months

of intensive TB treatment phase completed

(n = 215)

Karim S, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 39LB.

No discernable differences in AIDS/death

Early - Events / # at risk

Late - Events / # at risk

Karim S, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 39LB.

SAPiT: Kaplan-Meier Curve

for AIDS or Death in Patients

with CD4 ≥50 cells/mm3

68% reduction of AIDS/death by starting ART Early (p=0.06)

Early - Events / # at risk

Late - Events / # at risk

Karim S, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 39LB.

SAPiT: Kaplan-Meier Curve

for AIDS or Death in Patients

with CD4 <50 cells/mm3

lemeilleur

…de la CROI 2011

Quand débuter les ARV après le début des anti-TB ?

Burman W, CROI 2011, Abs. 166 ; Havlir D, CROI 2011, Abs. 38 ; Abdool Karim S, CROI 2011, Abs. 39LB

Décès dans l’essai CAMELIA (75 % des patients

avec CD4 < 50/mm3) et sida ou décès chez les

patients avec CD4 < 50/mm3 dans STRIDE et SAPIT

Décès ou sida chez les patients

avec CD4 > 50/mm3

dans STRIDE et SAPIT

STRIDE SAPIT0

5

10

20

25

30

p = 0,004

p = 0,02

Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé

p = 0,06

15

CAMELIA STRIDE SAPIT0

2

4

6

8

10

12

14p = 0,67

p = 0,34

%%

34 %

42 %

68 %

lemeilleur

…de la CROI 2011

Quand débuter les ARV après le début des anti-TB ? – Incidence des IRIS

Effet du moment de l’initiation du traitement ARV

sur la survenue d’IRIS chez les patients avec CD4 > 50/mm3

STRIDE SAPIT

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

p = 0,009

p = 0,02

Traitement ARV immédiat Traitement ARV différé

%

Burman W, CROI 2011, Abs. 166 ; Havlir D, CROI 2011, Abs. 38 ; Abdool Karim S, CROI 2011, Abs. 39LB

Emerging Infecti Dis Mars 2011