Iulian Savu Farmacologie practică

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)

Captoprilul = primul IEC - folosit dupa 1980Captoprilul = primul IEC - folosit dupa 1980 Fata de actiunea principala de a inhiba enzima de conversie, acestei clase Fata de actiunea principala de a inhiba enzima de conversie, acestei clase terapeutice i s-au descris terapeutice i s-au descris noi actiuninoi actiuni

Captopril (Tensiomin)Captopril (Tensiomin) Enalapril (Enap, Renitec)Enalapril (Enap, Renitec) Perindopril (Prestarium)Perindopril (Prestarium) Fosinopril (Monopril)Fosinopril (Monopril) Lisinopril (Listril)Lisinopril (Listril) Quinopril (Accupro)Quinopril (Accupro) Ramipril (Tritace)Ramipril (Tritace) TTranrandolapril (Gopten)dolapril (Gopten)

Sistemul renina angiotensina aldosteron (SRAA)Sistemul renina angiotensina aldosteron (SRAA)

SRAA = un sistem de reglare cardiovasculara si hidroelectroliticaSRAA = un sistem de reglare cardiovasculara si hidroelectrolitica Renina este eliberata de rinichi prin:Renina este eliberata de rinichi prin:

scadrea tensiunii arteriale scadrea tensiunii arteriale hiponatremie hiponatremie stimularea catecolaminelorstimularea catecolaminelor

=> => reactie in lant reactie in lant angiotensina II (AII) angiotensina II (AII)

Renina actioneaza asupra Renina actioneaza asupra angiotensinogenuluiangiotensinogenului sintetizat de ficat si il transforma insintetizat de ficat si il transforma in angiotensina I inactiva (AI).angiotensina I inactiva (AI). AI se transforma in AI se transforma in AII AII sub actiunea enzimei de conversie.sub actiunea enzimei de conversie. Enzima de conversie determina si Enzima de conversie determina si degradarea bradichinineidegradarea bradichininei

Alaturi de SRAA plasmaticAlaturi de SRAA plasmatic,, exista si un exista si un SRAA tisularSRAA tisular la nivelul endoteliului la nivelul endoteliului vascularvascular

SRAA tisularSRAA tisular determina aparitia a numeroase determina aparitia a numeroase disfunctii endotelialedisfunctii endoteliale

Tintele actiunii angiotensinei IITintele actiunii angiotensinei II1.1. Endoteliu Endoteliu2.2. C Cord si vaseord si vase3.3. Rinichi Rinichi 4.4. Medulosuprarenala Medulosuprarenala 5.5. Creer Creer

Iulian Savu Farmacologie practică

1. E1. E ndoteliulndoteliul

Angiotensina II Angiotensina II BradikininaBradikinina

AT1 AT1 AT2AT2

endoteliuendoteliu endoteliuendoteliu - - PAI-1 PAI-1 - tPA- tPA - - EDHF EDHF - prostaciclina- prostaciclina - - endotelina endotelina - NO- NO - - creste stresul oxidativ creste stresul oxidativ - reduce stresul oxidativ - reduce stresul oxidativ

Legenda Legenda PAI- inhibitorul activatorului plasminogenuluiPAI- inhibitorul activatorului plasminogenuluitPA- activatorul tisular al plasmingenuluitPA- activatorul tisular al plasmingenuluiEDHF- factor hiperpolarizant derivat din endoteliuEDHF- factor hiperpolarizant derivat din endoteliu

2. Sistemul cardiovascular2. Sistemul cardiovascular

v vasconstrictieasconstrictie proliferare si remodelare aterosclerotica vasculara proliferare si remodelare aterosclerotica vasculara hipertrofie ventriculara stinga hipertrofie ventriculara stinga

3. Rrinichiul3. Rrinichiul ↓secretia de renina↓secretia de renina ↑↑ retentia de Na+ si apa retentia de Na+ si apa angiotensina – actioneaza pe a. eferenta => vasoconstrictieangiotensina – actioneaza pe a. eferenta => vasoconstrictie bradikinina – actioneaza pe a. aferenta => vasodilatatie prin NO + bradikinina – actioneaza pe a. aferenta => vasodilatatie prin NO + prostaciclinaprostaciclina

=> modificarea presiunii de filtrare=> modificarea presiunii de filtrare 4. Medulosuprarenala 4. Medulosuprarenala

↑↑secretia de aldosteronsecretia de aldosteron ↑ secretia de catecalomine ↑ secretia de catecalomine

5. Creerul5. Creerul ↑ activit. simpatica↑ activit. simpatica ↑ secretia ADH↑ secretia ADH

Concluzii Concluzii Principalele efecte ale activarii SRAAPrincipalele efecte ale activarii SRAA

1. A II determină 1. A II determină vasoconstrictie puternicăvasoconstrictie puternică care potenteaza si activitatea care potenteaza si activitatea noradrenalinei.noradrenalinei.

2. 2. AII determina AII determina disfunctiidisfunctii ale ale endoteliului vascularendoteliului vascular A II are rol important A II are rol important in in proliferarea vasculara si „remodelare” in aterosclerozaproliferarea vasculara si „remodelare” in ateroscleroza ..

3. 3. AII determina AII determina hipertrofihipertrofi ee ventriculara stg (HVS) ventriculara stg (HVS)

Iulian Savu Farmacologie practică

++ vasoconstrictie si cresterea postsarcinii + cresterea presarcinii vasoconstrictie si cresterea postsarcinii + cresterea presarcinii => => ischemie ischemie miocamiocardicardica si de aritmii ventriculare si de aritmii ventriculare

4. Enzima de conversie 4. Enzima de conversie determinadetermina inactivarea bradikinineiinactivarea bradikininei in in peptide inactive.peptide inactive.-- Bradikinina contrabalanseaza Bradikinina contrabalanseaza actiunile AII prin actiunile AII prin ::

vd, vd, ↑↑tPA, tPA, ↑↑NO,NO, ↑ ↑PC, ↓stresului oxidativ.PC, ↓stresului oxidativ.-- Tratamentul cu IEC scade activitatea A II si o creste pe cea a bradikinineiTratamentul cu IEC scade activitatea A II si o creste pe cea a bradikininei..

Efectele farmacologice ale IECEfectele farmacologice ale IEC

Exista un Exista un efect de clasa a IECefect de clasa a IEC si mai putine efecte farmacologice specifice si mai putine efecte farmacologice specifice unui anumit tip de IECunui anumit tip de IEC

1.1. vasodilatatia arteriala si venoasavasodilatatia arteriala si venoasa - scade TA si de intoarcerea venoasa (presarcina si - scade TA si de intoarcerea venoasa (presarcina si postsarcina)postsarcina)

2.2. scaderea hiperaldosteronismscaderea hiperaldosteronism => pierdere de Na si retentie de potasiu=> pierdere de Na si retentie de potasiu

3.3. scaderea eliberararii de catecolaminescaderea eliberararii de catecolamine din medulosuprarenala din medulosuprarenala

4. 4. prevprev ii nn ee rea remodelarii cardiace +rea remodelarii cardiace + regresia HVSregresia HVS la bolnavii cu insuficienta cardiaca la bolnavii cu insuficienta cardiaca

5. 5. combaterea disfunctiei endoteliale combaterea disfunctiei endoteliale =>=> efect antiaterogenic si de stabilizare a placii de efect antiaterogenic si de stabilizare a placii de ateromaterom

Succesiunea evenimentelor in patogenia ICSuccesiunea evenimentelor in patogenia IC- - disfunctie endoteliudisfunctie endoteliu aterosclerozaateroscleroza trombozatromboza infarct miocardicinfarct miocardic

remodelare cardiacaremodelare cardiaca insuficienta cardiacainsuficienta cardiaca

6.6. modificarea fibrinolizei endogene modificarea fibrinolizei endogene prin prin scaderea activitatii PA Iscaderea activitatii PA I si si cresterea activitatii cresterea activitatii tPAtPA

7. reducerea stre7. reducerea stre ss sului oxidativsului oxidativ la nivelul fibrei musculare miocardicela nivelul fibrei musculare miocardice

Indicatiile IECIndicatiile IEC

HTAHTA - medicamente de - medicamente de prima intentie prima intentie sau asociate cu diureticesau asociate cu diureticeContraindicate in Contraindicate in HTAHTA din din::

stenoza de artera renala bilaterala stenoza de artera renala bilaterala IR avansata IR avansata sarcina sarcina

Insuficienta cardiacaInsuficienta cardiaca previne progresia remodelari si HVSprevine progresia remodelari si HVS creste rata de supravietuire a pacientilor cu 20% pt ca previne CI si IMA prin creste rata de supravietuire a pacientilor cu 20% pt ca previne CI si IMA prin

ameliorarea conditiilor ce au deteminat IC si anume ischemia miocardicaameliorarea conditiilor ce au deteminat IC si anume ischemia miocardica

Iulian Savu Farmacologie practică

InfarInfar cc tul miocardic acuttul miocardic acut previne remodelarea post IMA a VSprevine remodelarea post IMA a VS scade riscul de reinfarctscade riscul de reinfarct

HTA la diabetici HTA la diabetici HTA cu nefropatie diabetica, sindromul nefroticHTA cu nefropatie diabetica, sindromul nefrotic

scade proteinuriascade proteinuria creste albumina sericacreste albumina serica RENOPROTECTIE = prin RENOPROTECTIE = prin ss cadere presiunii glomerulare datorita vd. pe cadere presiunii glomerulare datorita vd. pe

arteriola eferentaarteriola eferenta HTA cu antecedente AVC HTA cu antecedente AVC

scade riscul AVC 28% (Progress)scade riscul AVC 28% (Progress) scade riscul accidentelor vasculare totale cu 26% scade riscul accidentelor vasculare totale cu 26%

((PROGRESS = Perindopril pROgection aGainst Recurent Stroke Study)PROGRESS = Perindopril pROgection aGainst Recurent Stroke Study)

IEC, CLASE DE RECOMANDARE, NIVELE DE EVIDENȚAIEC, CLASE DE RECOMANDARE, NIVELE DE EVIDENȚA

Clase de recomandareClase de recomandare Clasa IClasa I Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei beneficiului şi eficienţei unei proceduri diagnostice sau tratamentunei proceduri diagnostice sau tratament

Clasa IIClasa II Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o divergenţǎ de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului divergenţǎ de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului

Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Clasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludenteClasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente

Clasa IIIClasa III Condiţii pentru care exista dovezi şi/sau acordul unanim ca Condiţii pentru care exista dovezi şi/sau acordul unanim ca tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar daunatordaunator

Nivele de evidenţǎNivele de evidenţǎ Dovezi de nivel ADovezi de nivel A

Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalizeDate provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Dovezi de nivel BDovezi de nivel B

Date provenite dintrun singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, Date provenite dintrun singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizatenerandomizate

DoveDove zi de nivel Czi de nivel C Consensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective, registreConsensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective, registre

UtiUtilizarea IEC în HTAlizarea IEC în HTAIndicatii Clasa de recomandare Nivel de

evidență

Iulian Savu Farmacologie practică

Controlul tensiunii arteriale I A

IC, disfuctie ventriculara stanga sistolica, diabet, IM sau AVC, boli coronariene cu risc

I A

UtilizareaUtilizarea IEC în IC IEC în ICToti pacientii cu IC simptomatica si fractie de ejectie scazuta, clasele II-VI

Clasă de recmandare

Nivel de evidență

I A

LVSD (left ventricular systolic dysfunction) cu sau fara simptome postIMA

I A

LVSD (fractie de ejctie scazuta, <40-45%) fara simptome, fara IMA.

I A

Insuficienta cardiaca diastolica IIa C

Utilizarea IEC în scop preventivUtilizarea IEC în scop preventiv

Utilizarea IEC in preventia secundaraUtilizarea IEC in preventia secundara   ClasaClasa Nivel Nivel

Pacienti cu risc inaltPacienti cu risc inalt (existenta unei boli(existenta unei boli cardiovascularecardiovasculare sau diabet si un alt fasau diabet si un alt fa cc tor de tor de

risc)risc)

II AA

Utilizarea IEC in prevenirea mortii subiteUtilizarea IEC in prevenirea mortii subiteClasaClasa NivelNivel

Pacienti cu insuficienta cardiacaPacienti cu insuficienta cardiaca II AA

Pacienti cu IM preexistentPacienti cu IM preexistent II AA

Pacienti cu cardiomiopatie dilalativaPacienti cu cardiomiopatie dilalativa II BB

Iulian Savu Farmacologie practică

Beneficiile IEC Beneficiile IEC 1.1. vascularevasculare2.2. cardiace cardiace 3.3. cerebralecerebrale4.4. renalerenale

Efectele secundare ale IECEfectele secundare ale IEC Sunt Sunt rare, medicamentele sunt bine toleraterare, medicamentele sunt bine tolerate

tusea seaca prin stimularea bradikininei tusea seaca prin stimularea bradikininei 1-15%1-15%

hipotensiunea ortostatica - mai ales in asociere cu diuretic si regim hipotensiunea ortostatica - mai ales in asociere cu diuretic si regim hiposodathiposodat

=> precautii:=> precautii:oo inceperea tratamentului cu ¼ - ½ din doza inceperea tratamentului cu ¼ - ½ din doza oo intrerupere diuretice si regim hiposodat 2-3 zile inainteintrerupere diuretice si regim hiposodat 2-3 zile inainteoo primele doze - clinostatismprimele doze - clinostatism

angioedem la 1%angioedem la 1% HiperpotasemieHiperpotasemie => => se urmaresc electrolitiise urmaresc electrolitii IR reversibila la bolnavii cu stenoza de a. renala bilaterala IR reversibila la bolnavii cu stenoza de a. renala bilaterala DE CE?DE CE? leucopenie leucopenie si febra – rar si febra – rar

Contraindicatii ale IECContraindicatii ale IEC

sarcina => oligohidramniossarcina => oligohidramnios mmoarte fetalaoarte fetala aalergialergia stenoza de artera renala bilateralastenoza de artera renala bilaterala IR cind creatinina >3mg/dlIR cind creatinina >3mg/dl hiperkaliemiahiperkaliemia

SARTANII losartan (Cozaar)losartan (Cozaar)

valsartan (Diovan)valsartan (Diovan)

irbesartan (Aprovel)irbesartan (Aprovel)

telmisartan (Micardis, Pritor)telmisartan (Micardis, Pritor)

cardesartan (Atacandcardesartan (Atacand))

Inhibarea SRAAInhibarea SRAA poate face si in alt mod decat prin IEC si anume prin: poate face si in alt mod decat prin IEC si anume prin:

Iulian Savu Farmacologie practică

micsorarea secretiei de renina prin beta blocantemicsorarea secretiei de renina prin beta blocante

blocarea receptorilor de AII la nivel periferic blocarea receptorilor de AII la nivel periferic prin sartani prin sartani

AII are doua tipuri de receptori AT1 si AT2 .AII are doua tipuri de receptori AT1 si AT2 . Receptorii AT1Receptorii AT1 - determina- determina disfunctia endoteliala si efectul vasoconstrictor disfunctia endoteliala si efectul vasoconstrictor..

SARTANII BLOCHEAZA RECEPTORII AT1SARTANII BLOCHEAZA RECEPTORII AT1

Receptorii AT2Receptorii AT2 - - determina vasodilatatiedetermina vasodilatatie

Sarlazina a fost primul blocant de receptori ASarlazina a fost primul blocant de receptori AT1T1 descoperit descoperit,, dar a fost putin dar a fost putin folositfolosit in p in peerfurfuzzii intravenoaseii intravenoase..

Sartani folositi astazi se pot administra oralSartani folositi astazi se pot administra oral

Efecte farmacologice Efecte farmacologice va vasodilatatie - scade TAsodilatatie - scade TA scaderea secretiei de aldosteronscaderea secretiei de aldosteron

IndicatiiIndicatii HTAHTA Insuficienta cardiacaInsuficienta cardiaca Pacienti cu reactii adverse la IECPacienti cu reactii adverse la IEC

Reactii adverse Reactii adverse mai putin frecvente ca a IEC mai putin frecvente ca a IEC

nu tuse si edem angioneuroticnu tuse si edem angioneurotic

toxicitate fetalatoxicitate fetala

Beneficiile folosirii sartanilor sunt mai mari ca cele ale folosirii IEC?Beneficiile folosirii sartanilor sunt mai mari ca cele ale folosirii IEC?