Initiation et intensification de l’insuline dans la prise ...img.medscape.com/images/804/674/804674_reprint_fre.pdf · Détérioration progressive du contrôle glycémique chez

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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise en charge du diabète

Avec le soutien institutionnel de

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Public visé Cette activité éducative a été conçue pour un auditoire international de professionnels de la santé non-américains, tout particulièrement les diabétologues, endocrinologues, internistes, médecins généralistes, cardiologues et autres professionnels de la santé concernés par la prise en charge des patients diabétiques.

ObjectifLe but de cette formation est d’aborder les manques de connaissance et les défauts des pratiques professionnelles qui sont recon- nues dans le traitement des patients diabétiques, et de s’assurer de la diffusion au moment opportun des nouvelles straté-gies thérapeutiques de façon à améliorer les résultats pour les patients.

Objectifs pédagogiquesÀ la fin de cette formation, les participants seront capables de :

• Examinerlesbénéficescliniquesetlesaspectspratiquesdel’initiationetdel’intensificationd’uneinsulinothérapie opportune et adéquate chez les patients atteints de diabète de type 2.

• Évaluerlesavantagesetlimitesdespréparationsd’insulineactuellementdisponibles.

Évaluerlesdonnéesetprofilscliniquesdesanaloguesdel’insulinedenouvellegénération.

En cas de questions relatives au contenu de cette activité, contacter le prestataire agréé de cette activité CME/CE via e-mail : [email protected]

Pour toute assistance technique, contacter : [email protected]

Informations et déclarations de l’auteur/Conflit d’intérêt

EXPERT Dr. Robert J. Ligthelm

Le Dr. Robert J. Ligthelm a déclaré les intérêts financiers suivants :

Aremplilafonctiondeconseillerchez:EliLillyandCompany;GlaxoSmithKline;NovoNordisk;sanofi-aventis.

Aremplilafonctiondeconférencierouaétémembred’unBureaudesconférencierschez:GlaxoSmithKline;NovoNordisk.

Le Dr. Ligthelm n’a pas l’intention d’aborder les utilisations hors A.M.M. de médicaments, dispositifs mécaniques, produits d’origine biologique ou produits diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Dr Ligthelm n’a pas l’intention d’aborder les médicaments, dispositif mécaniques, produits biologiques ou les diagnostics expérimentaux non-agréés par l’Agence européenne des médicaments:

Aremplilafonctiondeconseillerchez:EliLillyandCompany;GlaxoSmithKline;NovoNordisk;sanofi-aventis.


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Rédacteur en chefJoachimTrier,MPharm,PhD,Directeurscientifique,WebMDGlobal,LLC

Joachim Trier, MPharm, PhD, a déclaré les intérêts financiers suivants :

Détenteur d’actions, d’options sur actions ou d’obligations de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

RelecteurDr.NafeezZawahir(MD)DirecteurcliniquedesCME

LeDr.NafeezZawahiradéclarén’avoiraucunconflitd’intérêtdanslecadredecetteactivité. Informations et déclaration de la rédactriceGillian Griffith,Rédactricemédicale,WebMDGlobal,LLCGillianGriffithadéclarén’êtreassujettiàaucunlienfinancierdanslecadredecetteactivité.

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Étude de cas 1 Antécédents du patientPierre est un homme de 64 ans qui qui a pris récemment sa retraite à la retraite après une carrière de comptable. Depuis 9 ans, ilestatteintdediabètedetype2(T2D) ;sontraitementactuelsecomposedemetformine(1 000mg2x/jour),deglimépiride(4mg1x/jour)etdesaxagliptine(5mg1x/jour).Pierreestensurpoids,sonindicedemassecorporelle(IMC)estde29kg/m2, mais il nesouffrepasdecomplicationsliéesaudiabète.Safonctionrénaleestnormale–sondébitdefiltrationglomérulaire(DFG)estestiméà95,0 mL/min/1,73m2.Ilsouffred’hypertension(tensionde125/80mmHg)pourlaquelleilprendunedosede10mgdelisinoprilunefoisparjour,etdedyslipidémie(cholestérolàlipoprotéinedefaibledensité[LDL]2,0 mmol/L)pourlaquelleilreçoitunedosede5mgderosuvastatineunefoisparjour.Pierreneprésentepasd’antécédentsdemaladiecardiovasculaireoud’hypoglycémie.

Depuissadernièrevisitederoutineàlacliniqueilya3mois,letauxd’hémoglobineglycosylée(HbA1c)dePierreaaugmentéde0,5%pouratteindre7,8%.Cependant,PierreestunpatientmotivéetdocilequisouhaitevivementmaîtrisersonDT2.Ilvousindiquequ’ilfaitrégulièrementdel’exerciceenallantpromenersonchiendeuxfoisparjour.Deplus,àvotredemande,ilarécemmentmesuréàplusieursreprisessestauxdeglycémiepréprandialeetpostprandiale(Figure1).

Figure 1. Autosurveillancedelaglycémie—Leprofilà7pointsdePierre.

Raisons et avantages d’un contrôle strict de la glycémieL’hyperglycémie altère la fonction des cellules bêta et sur la sensibilité à l’insuline, et contribue de ce fait à la progression du DT2.[1]LecontrôleglycémiqueestessentielàlapriseenchargeduDT2etviseàréduireetàstabiliserlestauxdeHbA1csansinduired’hypoglycémie.[2,3]

Lecontrôlestrictdelaglycémies’estmontréefficacedanslaréductiondurisquedecomplicationsmicrovasculairesetmacrovasculairesassociéesauDT2,commeplusieursimportantsessaiscliniquesl’ontdémontréaucoursdes20dernièresannées.[2,4-8]Lesbénéficesontétéplusimportantspourlescomplicationsmicrovasculaires(rétinopathie,néphropathie,neuropathie),oùl’onaobservéuneréductiondesrisquesde25 %à76%.[9] Des bénéfices en termes de réduction des complicationsmacrovasculairesontégalementétédémontrés.Parexemple,desméta-analysesetlesrevuesdelittératurerécentes portant sur des études de grande envergures ont montré qu’un contrôle intensif de la glycémie génère d’importantes réductions(entre14 %et15 %)durisqued’infarctusdumyocardenon-mortelpendantunmaximumde5,4années.[9-11] Cependant,ilfautremarquerquelecontrôleintensifdelaglycémien’apascontribuéàréduireletauxdemortalitétoutescauses confondues.[12,13]

Les bénéfices d’un contrôle strict de la glycémie se font parfois ressentir au-delà de la période de contrôle intensif. Cet effet héritage du contrôle glycémique souligne l’importance de favoriser un contrôle étroit de la glycémie le plus tôt possible chez les patientssouffrantdeDT2(Figure2).[14]


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Figure 2. Avantages d’un contrôle précoce de la glycémie—l’effet héritage. D’aprèsHolmanRR,etal.N Engl J Med.2008;359(15):1577-1589etUKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):837-853.

Question : D’après les toutes dernières recommandations de l’American Diabetes Association (ADA)/Association européenne pour l’étude du diabète (EASD), quel est, selon vous, le taux cible d’HbA1c le plus approprié pour Pierre ?

Choisir une seule réponse :

≤7,5%

≤7,0%

≤6,5%

≤6,0%

Justification de la bonne réponseBien que Pierre souffre de DT2 depuis 9 ans, son taux de HbA1c n’est pas particulièrement élevé, et il ne présente pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire ou d’hypoglycémie. Il est également déterminé à maîtriser son diabète et fait régulièrement de l’exercice. L’ADA/EASD recommande à présent des taux cibles de HbA1c plus stricts pour les patients comme Pierre, comparé aux normes précédentes (c.-à-d. : de 6,0 % à 6,5 %). Vous devriez fixer un taux cible de HbA1c de ≤ 6,5 %.

Cibles glycémiques individualisées Aucoursd’uneprisedepositiondatantde2012,l’ADA/EASDarecommandéd’individualiservaleursd’HbA1cpourrépondreauxbesoinsdechaquepatient,enprenantencompteleurâgeetladuréedeleurdiabète,ainsiqueleurmotivationetlesexigencesdeleurmodedevie.Onpeutfixerdesciblesd’HbA1cplusstrictes(c.-à-d.:6,0%-6,5 %)pourlespatientsatteintsdeDT2depuispeu, qui ne souffrent pas de problèmes vasculaires importants et dont l’espérance de vie est élevée, à condition que ces cibles soient réalisables sans provoquer une hypoglycémie importante ou d’autres évènements indésirables.[15]

Étude de cas 1 (suite)VousditesàPierrequevoussouhaitezintensifiersonttraitementantihyperglycémiqueafinderamenersontauxd’HbA1càuneciblede≤6,5 %.PierrenetrouvepasquesontauxactueldeHbA1cde7,8 %soitparticulièrementélevéetnevoitdoncpaslanécessité de viser une cible si basse.

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Question : Que convient-il de répondre à Pierre ?

Choisissez la réponse la plus appropriée

Soulignerlanécessitéd’intensifierletraitementantidiadePierre,toutensemettantd’accordsurunecibled’HbA1c de7,0%plutôtque≤6,5%àréalisersurles3prochainsmois.

Accepter de commencer par diminuer la tension artérielle et le poids de Pierre, et repousser l’intensification dutraitementantidiabétiquede3mois.

ExpliqueràPierrequesontauxd’HbA1cdoitêtreramenéà≤6,5%dèsquepossiblepourminimiserlesrisquesde complications microvasculaires et macrovasculaires associés au DT2.

Accepterpourl’instantdenepasmodifierletraitementdePierre,etexaminersontauxd’HbA1c,sapression artérielleetsonpoidsdans3mois.

Justification de la bonne réponse :Réduire le taux de HbA1c de Pierre conformément à la cible recommandée par les nouvelles directives de l’ADA/EASD permettra de réduire le risque de complications microvasculaires associé au DT2. Pierre reçoit déjà une trithérapie pour son DT2 : metformine, sulfamide hypoglycémiant et un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4. Cependant, son taux d’HbA1c reste élevé, ce qui signifie que son traitement doit être intensifié. Les directives de l’ADA/EASD recommandent d’intensifier le traitement si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints après 3 mois. Vous devriez lui expliquer pourquoi son taux cible a été fixer à ce niveau.

Options thérapeutiques pour atteindre une valeur cible d’ HbA1c personnaliséeIlexisteplusieursoptionsthérapeutiquespouratteindrelesciblesd’HbA1c.LeprofilphysiologiquedupatientDT2,sesattitudeset les contraintes liées à son mode de vie détermineront le schéma thérapeutique à utiliser.

Lesrecommandationsdel’ADA/EASDproposentd’adopteruneapprocheprogressiveducontrôleglycémique,etdedébuterletraitementdepremièreintentionaprèslediagnostiqueduDT2pardelametformineassociéeauxchangementdeshabitudesdevie.Lametformines’estmontréeefficacedanslaréductiondestauxdeHbA1c,deplus,elleauneffetneutresurlepoidsetla plupart des patients la tolèrent.[15,16] Cependant, sa capacité a obtenir un contrôle glycémique durable est limitée, particulière-mentchezlespatientsdontlestauxded’HbA1csont≥ 9,0 %.[17]L’essai« UKProspectiveDiabetesStudy »(UKPDS)amontréquelecontrôle glycémique obtenu un traitement en monothérapie par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline était limité et perdait desonefficacitéaufildesans.LaFigure3illustrecommentlestauxd’HbA1contprogressivementaugmentéaprèsunebaisseinitialedanstouslesgroupesthérapeutiques.L’absencedeciblesd’HbA1cetdeschémasposologiques,unefaibleconnaissancedel’importanceducontrôledelaglycémiepostprandialeetlasurvenuederéactionsauniveaudusited’injectionpourraientexpliquerlabaisseprogressiveducontrôleglycémiquedanslegroupeinsulinedel’essaiUKPDS.[4,5] La perte progressive de la fonctionbêtacontribueàl’efficacitédécroissantedelamonothérapie.[18]


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Figure 3. Détérioration progressive du contrôle glycémique chez les patients DT2 en surpoids, nouvellement diagnostiqués et traités par monothérapie. D’aprèsUKPDSGroup.Lancet. 1998;352(9131):854-865.Le graphe présente l’évolution des valeurs médianes d’HbA1c au cours des 10 ans de suivi de l’étude UKPDS. n représente le nombre de patients dans chaque bras à 10 ans. Le traitement conventionnel est le régime seul.

Silavaleurcibled’HbA1cn’estpasatteinteautermedes3mois,lesrecommandationproposentdepasseràunebithérapie(Figure4).[15]Labithérapiesecomposedemetformineet,soitd’undeuxièmeantidiabétiqueoral,d’unagonistedurécepteurglucagon-like-peptide(GLP)-1,oudel’insulinebasale.Autermede3moissupplémentaires,silestauxd’HbA1csontencoreaudessus des valeurs recommandées, on peut à nouveau intensifier le traitement et passer à une trithérapie. On peut davantage intensifierletraitementenpassantàunetrithérapie.Silepatientétaitdéjàsousinsuline,ilfautalorsadopterunestratégiepluscomplexeassociantinsulineet1ou2antidiabétiqueoral.L’undesmessagesclésdesrecommandationsestd’individualiserlathérapeutique pour chaque patient, en prenant en compte les avantages et les inconvénient de chaque médicaments pour le patient, notamment en termes de tolérance globale mais aussi de risque d’hypoglycémie, de risque d’autres effets secondaires commelestroublesgastrp-intestinaux..[15]

Figure 4. Schémad’intensificationprogressivedutraitementchezlespatientsdiabétiquesdetype2.D’aprèsInzucchiSE,etal.Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

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Uncontrôledelaglycémiestrictetprécocealepotentieldepréserverlafonctiondescellulesbêtapancréatiques.Enuneétudecontrôléerandomiséeamontré,qu’aprèsunepériodeinitialedemoisoùtouslespatientsprenaientuntraitementassociantinsulineetmetformine,letraitementintensifetprécoceparl’associationinsulineplusmetformineoul’associationde3antidiabétiquesorauxselonlebrasoùilsavaientétérandomiséss’étaittraduitparunepréservationdelafonctionßcellulairependantaumoins3ansetdemi.[1]Lesréductionsdutauxd’HbA1cavecdesdosesmaximalesd’agentsantihyperglycémiquesorauxetd’agonistesdurécepteurGLP-1sontlimitées,etl’insulineadémontrésasupérioritéentermesdeduréeducontrôleglycémique.Parexemple,comparésauxpatientstraitésparsulfamidehypoglycémiant,lespatientsdiabétiquesdetype2randomisésdanslebrasdutraitementparinsulineontobtenulamêmebaissed’HbA1cà1an.Cependant,autermedeladeuxièmeannée,lestauxdeHbA1csesontstabiliséschezlespatientstraitésparinsuline,tandisqu’ilsavaientrecommencéàmonterchezlespatientstraitésparsulfamidehypoglycémiant.(Figure5).[19]

Figure 5. Evolutioncomparéedel’HbA1cchezdespatientsDT2traitésparinsulineouparglibenclamide.D’aprèsAlvarssonM,etal.Diabetes Care.2003;26(8):2231-2237.

Unefoisqu’ildevientévidentquelepatientnepourrapasatteindre/oumaintenirlesvaleursd’HbA1cciblées,ilfautalorsintensi-fiersontraitement.L’insulineestletraitementhypoglycémiantleplusefficace,etpourdenombreuxpatientslepassageàl’asso-ciation insuline + metformine est la meilleure solution.[15]

Étude de cas 1 (suite)VousexpliquezàPierrequel’insulinereprésentelemeilleurchoixthérapeutiquepourparveniràsacibleglycémique.

Question : A ce stade, quel est le meilleur schéma d’insulinothérapie pour Pierre?

Choisir une réponse :

Un schéma basal-bolus.

Un schéma d’insuline prémélangée à prise unique quotidienne.

Unschémad’insulinepremix2foisparjour.

Un schéma d’insuline basale.


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Explications relatives à la bonne réponse :La glycémie à jeun de Pierre (plutôt que sa glycémie postprandiale) est élevé et sa courbe de glycémie est plate. Les incréments glycémiques aux alentours des repas sont modestes (entre 0,7 et 1,8 mmol/L). Ajouté au fait que son taux de HbA1c est ≤ 8,5 %, Pierre est un patient pour qui le schéma de l’insuline basale est particulièrement adapté. On pourrait éventuellement proposer un schéma d’insuline premix ou premix en une seule prise quotidienne, mais les antécédents de Pierre indiquent que le schéma d’insuline basale est mieux adapté. Les schémas d’insuline basale-bolus et d’insuline premix 2x/jour sont une intensification du traitement par insuline qui n’est pas recommandée à ce stade précoce. Avant de décider du schéma d’insulinothérape à donner à Pierre, il est nécessaire d’envisage quel type de sera il faudra employer si son diabète devait s’aggraver. Vous commencerez par de l’insuline basale si vous pensez que par la suite le schéma basal-bolus serait le meilleur traitement pour Pierre. Si vous pensez que l’insuline premix est la meilleure solution, com-mencez par un schéma d’insuline premix en prise quotidienne unique.

Comment débuter le traitement par insulineLetraitementinsuliniqueviseàcontrôlerlesfluctuationsnocturnesduglucosed’originehépatique,cequiestréalisableparlebiaisd’unschémad’insulinebasaleoud’insulinepremix.[15,16,20-23] Le type d’insuline choisi dépendra de la durée du diabète, des tauxdeglycémiepostprandialeetdel’attitudedupatientfaceàdesschémasposologiquesdontlacomplexitévarie.

Insuline basale. Onutilisegénéralementl’insulinebasalecommetraitementinitial,carellefournituntauxhomogèned’insulinedejourcommedenuit,éliminantlaproductiondeglucosehépatiquependantlesommeiletentrelesrepas.Ilexisteplusieurstypesd’insulinebasale,notammentl’insulineHagedornProtamineNeutre(NPH),ainsiquelesanaloguesdel’insulinebasale,DétémiretGlargine,lesquelsposentmoinsderisquesentermesd’hypoglycémienocturne.Degludec,unanaloguedel’insulinebasale de nouvelle génération, est également une option qui offre une plus longue durée d’action et réduit les risques d’hypoglycémie nocturne.[24]Lepatientidéalpourleschémadel’insulinebasaleestceluidontletauxd’HbA1cest≤8,5%,dontlacourbeglycémiqueestplateetdontl’élévationdesglycémiesestplusimportantelematinàjeûnqu’enpost-prandial.L’insulinebasalepermetd’obtenirdestauxd’insulinerelativementstabledejourcommedenuit.Leschémaoptimalconsisteàajouterunedoseuniquede10unités(entre0,1et0,2unités/kg)d’unanaloguedel’insulinebasaleà1ou2agentsantihyperglycémiquesnon-insulinique.[15]LetraitementdoitêtreprisavantlecoucheretlaposologiedoitêtreajustéeauxtauxdeGAJ,lesquelsdoiventêtremesurésdeuxfoisparsemaine(Figure6).[25]Laposologiedoitêtreaugmentéeouréduitede2à3unitéstousles3jours,enfonctiondestauxdeGAJ(s’ilssontau-dessusouen-dessousdelacible).Letraitementparanaloguedel’insulinebasaleestfacileàsuivre pour les patients DT2.

Figure 6. TitrageavecinsulineDétémirunefoisparjour. D’après Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab.2009;11(6):623-631.

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Insuline premix. Lesinsulinesprémélangées,égalementappeléesinsulinesbiphasiques,consistentenuneassociationfixed’insulinebasaleetd’insulineprandialesousformed’injectionuniqueadministréeuneoudeuxfoisparjouravantlesrepas.Ainsi,ellesoffrentuneapprochesimplepourcontrôlerlesGAJetGPP.[26]LesinsulinesprémélangéessontparticulièrementadaptéesauxpatientsDT2dontlestauxdeGPPsontélevésetlestauxdeHbA1csont≥8,5 %.Lespatientsdoiventégalementconsentiràmesurerleurglycémieplusfréquemmentetàentreprendreunschémaposologiqueplusexigeantquiexigeunemeilleurecompréhension du traitement.

Encasdeschémainsuliniqueàuneseuleinjection,letraitementdoitcommencerparunefaibledosed’insuline(6à10unités,selonletauxdeglycémie)administréeavantlerepasdusoir.Ilconvientd’ajusterladoseenfonctiondestauxdeglycémiepréprandialeetpostprandialemesuréaudîneretdestauxdeGAJ.Ilconvientdemesurerlestauxdeglycémiedeuxfoisparsemaineetd’augmenterl’insulinede2à3unités,maispasplusdedeuxfoisparsemaine.[20-23]

Comparéesauxinsulinesbasales,lesinsulinesprémélangéessontplusefficacespourréduirel’HbA1c,maisdesessaiscontrôlésrandomisésontmontréqu’ellesfavorisentl’hypoglycémieetlaprisedepoids.Encasd’hypoglycémie,ilconvientdebaisserladose d’insuline. Un schéma posologique d’insuline prémélangée offre moins de souplesse car l’insuline à action brève ne peut pas êtreajustéeséparémentdel’insulineàactionlongue.[15,27]

Étude de cas 1 (suite)Initialement,Pierrehésiteàaccepteruntraitementàbasd’insuline,maisilchanged’avisaprèsquevousluiayezexpliquéles`bienfaits de l’insuline que vous l’ayez rassuré sur le fait qu’il ne s’agit pas d’un échec personnel.

Question : Parmi les énoncés suivants, lequel décrit le mieux l’inertie clinique par rapport au DT2 ?

Choix de réponse :

Lorsqu’un professionnel de la santé oublie de surveiller les cibles de traitement d’un patient.

Lorsqu’unpatientoubliedesurveillerlestauxdeglycémieàjeunetpostprandiale.

Lorsqu’un professionnel de la santé déconseille au patient d‘intensifier son traitement.

Lorsqu’un professionnel de la santé est conscient que les cibles de traitement ne sont pas obtenues et ne prend aucune mesure.

Explications relatives à la bonne réponse :On parle d’inertie clinique lorsqu’un professionnel de la santé est conscient du fait que les cibles de traitement, telles que pour le taux de HbA1c, ne sont pas obtenues et qu‘il ne prend aucune mesure pour parer au problème. Cette situation peut déclencher une hyperglycémie chronique, laquelle augmente les risques de complications microvasculaires et macrovasculaires liées au dianète.

Obstacles présentés par le patient ou le médecin pour l’initiation du traitement par insulineMalgré des bénéfices bien démontrés, l’insulinothérapie n’est souvent introduite dans le traitement de la maladie diabétique que lorsque les complications apparaissent. L’obstacle le plus important à l’initiation et à l’intensification du traitement par insuline est la crainte de l’hypoglycémie. Les médecins, tout comme les patients, s’inquiètent des risques plus élevés d’hypoglycémie, en particulier l’hypoglycémie nocturne, associés à la prise d’insuline.[28,29] Le risque de prise de du poids est l’autre frein pour l’utilisationdel’insuline,surtoutparcequelaplupartdespatientsatteintsdeDT2sontdéjàensurpoids.L’essaiUKPDSamontréquec’étaitlespatientstraitésparinsuline,comparéàceuxtraitésparlesautrestraitement,quiavaientpris,leplusdepoidsleplusrapidement.[5]

L’inertieclinique–lorsqu’unmédecinouuneinfirmièrereconnaîtleproblèmemaisneprendaucunemesurepouryremédier–estégalementunobstacleautraitementparinsuline.[30] Cela peut se produire lorsque le médecin perçoit et présente le traitement par insuline comme un traitement de dernier recours.[31] Les patients associent parfois l’insulinothérapie à leur incapacitéàgérerleurdiabète,surtoutquandlemédecinutilisel’insulinecommeunemenacepourmieuxgérerleurdiabèteavecle traitement en cours.[32]Lestraitementsparinsulinesontsouventperçusparlespatientsetmédecinscommecomplexes,avecle risque d’un impact négatif sur le quotidien du patient.[33,34]Ilexisteégalementdenombreusesautrescroyances,maiserronées,concernant l’insulinothérapie.[35]


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Les études qui ont porté sur l’attitude des professionnels de santé à l’égard de l’insuline ont montre que les spécialistes, leaders d’opinion et les personnes qui soignaient une plus grande proportion de patients atteints de DT2 étaient moins susceptibles deretarderletraitementparinsulinequelesmédecinsgénéralistesetlesinfirmières(Figure7).[36-38]Cestravauxontégalementmontréquelescroyancesenversl’insulinothérapie(c.à.d.quel’insulinedoitêtreretardéejusqu’àsonabsoluenécessité)avaienttendanceàêtreliéesàdesfacteursculturelsetautypedesystèmedesantédupays.Ilestrecommandédefaireappelàdesfor-mations pour faciliter l’initiation de l’insulinothérapie, et les médecins doivent éviter d’utiliser l’insuline comme menace sur leurs patients.[36,39] Des outils ont été élaborés pour évaluer les perceptions des patients concernant le traitement par insuline.[40] Les programmes éducatifs doivent également mettre l’accent sur les bienfaits d’un traitement qui atteint sa cible thérapeutique.[30]

Figure 7. L’ajoutd’insulineestsouventutilisécommedernierrecoursparlesmédecins. D’aprèsShahBR,etal.Diabetes Care.2005;28(3):600-606.

Étude de cas 1 (suite)

Décision thérapeutique et suivi et suivi du traitementVousprescrivez10unitésdeDétémiravantlecoucher(ou0,1-0,2unités/kg).[41] L e Détémir est un analogue de l’insuline basale de première génération à longue durée d’action, qui ne présente presqu’aucun pic dans le profil pharmacocinétique et un très faible risque d’hypoglycémie.[42]Ilpeuts’utiliserconjointementàlametformine,quel’onpourraainsiprescrireàladosede1 000 mg2x/jourParcontre.Ilconvientd’arrêterleglimépirideetlasaxagliptinecarilsaugmententlesrisquesd’hypoglycémielorsqu’ilssontassociés à l’insuline. Dans certains pays,les sulfamides hypoglycémiants ne sont arrêtés que lorsque que l’on passa à un schéma thérapeutique associant 2 types d’insuline. Dans ce cas, il est préférable de baisser la dose du sulfamide hypoglycémiant.[23] Pour Pierre,latitrationdel’insulineseferaenfonctiondesGAJquiserontmesurées2foisparsemaine.Onpourraaugmentersadosed’insulinede2à3unitésàlafois,maispasplusde2foisparsemaine.Aucoursdesmoissuivants,Pierres’estrenduplusieursfoisdansvotrecliniquepourcontrôlerHbA1c ;ilaégalementcontactépartéléphoneàplusieursreprisesl’infirmièreéducatricepourluiparlerdesesGAJ.Auboutde6mois,sontauxd’HbA1cestdescenduà6,4 %etilesttrèssatisfaitdurésultat.

Commentaires et conclusionPierreasuivilapremièreétapedesoninsulinothérapieetl’utilisationd’insulinebasaleaétéjusqu’aprésentunsuccès.Bienquesontauxd’HbA1caitconsidérablementbaisséaucoursdes6derniersmois,ilestpossiblequeleniveauactueldecontrôleglycémiquepuissenepassemaintenirdansladurée.Sitelestlecas,ilserapeut-êtrenécessaired’envisagerl’intensificationdutraitement.

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Étude de cas 2 Antécédents du patientJuliaestunefemmeâgéede74ansquisouffredeDT2depuis18ans.Ex-employéedecommerce,elleestmaintenantàlaretraiteets’occupedesonmariquiestfragile.LetraitementdesonDT2secomposede1 000 mgdemetforminedeuxfoisparjouretd’insulinehumaineprémélangée(36unitéslematinet32unitéslesoir).Sontauxd’HbA1cestde8,6 %etellesouffred’obésité(IMCà31).Ilyadeuxans,Juliaaeuàunecrisecardiaquepourlaquelleelleprendactuellement150 mgd’aspirine1x/jouret6 mgdewarfarine1x/jour.Ellesouffred’uneanginedepoitrine,pourlaquelleelleprend100 mgd’aténololparjouretunspraydetrinitrineàlademande.Juliasouffreégalementd’hypertension(145/85mmHg)pourlaquelleonluiaprescrit4 mgdecandésartanparjouretd’hyperlipidémie(LDL2.3mmol/L)pourlaquelleelleprend20 mgdesimvastatineparjour.Safonctionrénalesedégradeprogressivement(DFGR70mL/min/1,73m2)etelleprésenteégalementdessignesderétinopathiediabétiqueet de maladie vasculaire périphérique.

Juliasedébatavecsaviefamiliale,samaladieetlesnombreuxmédicamentsdesontraitement.Elleseplaintd’unemauvaisequalitédevieetd’unmanqued’énergie.Ellesouffreparfoisd’épisodesd’hypoglycémienocturneetdevertigeslematin,etelleadmet qu’il lui arrive d’oublier de prendre ses médicaments ou de décider de ne pas les prendre.

Àvotredemande,Juliaacrééunprofilglycémiqueen7points.Elles’estd’abordmontréeréticente,puisaenfinacceptéetréussiàprendrelesmesuresillustréesdanslaFigure8.

Figure 8. Autosurveillancedelaglycémie—Leprofilglycémiqueen7pointsdeJulia.

Question : Parmi les énoncés suivants, lequel est juste ?

Choix de réponse :

Lerisqued’accidentvasculairechezlespatientssouffrantdeDT2estenviron10%plusélevéquechezles personnes non-diabétiques.

Lerisqued’accidentvasculairechezlespatientssouffrantdeDT2estenviron50%plusélevéquechezlespersonnes non-diabétiques.

Lerisqued’accidentvasculairechezlespatientssouffrantdeDT2estenvirondeuxfoisplusélevéquechezles personnes non-diabétiques.

Le risque d’accident vasculaire chez les patients souffrant de DT2 est environ trois fois plus élevé que chez les personnes non-diabétiques.


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Explications relatives à la bonne réponse :Les complications cardiovasculaires sont une cause importante de morbidité et de mortalité associée au DT2, et leur risque est deux fois plus élevé que chez les personnes non-diabétiques. En plus de contrôler l’hyperglycémie, il est essentiel de contrôler les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que l’hypertension, l’obésité et l’insuffisance rénale. Julia a déjà subi une crise cardiaque, elle souffre d’hypertension et d’insuffisance rénale et elle est obèse. L’intensification de son traitement est nécessaire afin de réduire son risque de faire de nouveaux accidents vasculaires.

Nécessité d’un contrôle glycémique et gestion des risques cardiovasculairesLaplupartdespatientsDT2présententunrisqueélevéd’accidentscardiovasculaires;cerisqueestenvirondeuxfoisplusélevéque celui de personnes non-diabétiques.[43] Les complications cardiovasculaires sont une des causes principales de morbidité et mortalitéliéesaudiabète.Lecontrôleglycémiqueamontrésonefficacitépourréduirelasurvenued’accidentsvasculairesgraves, mais certains antidiabétiques augmentent également le risque d’hypoglycémie grave, qui est lui même un facteur qui contribue à la survenue des maladies cardiovasculaires et du risque microvasculaire.[10,11,44]

SilecontrôleglycémiquejoueunrôleessentieldanslapriseenchargeduDT2,ilestégalementtrèsimportantdecontrôlerlesautresfacteursderisquedesmaladiescardiovasculaires.Laprisedepositiondel’ADA/EASDde2012soulignel’importancede prendre en considération le risque plus élevé de morbidité et mortalité cardiovasculaires des patients DT2 lorsque l’on individualiselesciblesglycémiques.Unegestionprécoceetintensivedesfacteursderisquecardiovasculaire(c.-à-d. :contrôledelatensionartérielle,traitementpardesagentshypolipidémiants,arrêtdutabac)produiratrèscertainementdesrésultatssupérieurs chez les patients DT2 que le contrôle glycémique seul.[3,15]

La plupart des patients inclus dans les derniers grands essai d’intervention sur le diabète avaient un risque cardio-vasculaire élevé et nécessitaient l’emploi de plusieurs médicaments pour atteindre les valeurs recommandées.[6-7,45]L’essaiSteno-2amontréàquelpointilfalllaitcomplexifierletraitementpourréduirelerisquedecomplicationsmicrovasculairesetmacrovasculaires.[46] Toutefois, bien que le contrôle de l’hyperglycémie et d’autres facteurs de risque permette de réduire les risques cardiovasculaires associésauxDT2,lacomplexitédesschémasposologiquesreprésenteundéfiautantpourlepatientquepourlemédecin.L’adhérenceautraitementestessentielle—unemauvaiseadhérenceétantassociéeàuneélévationdestauxd’HbA1c,delatension artérielle systolique et diastolique et du cholestérol LDL.[38,47] Les avantages d’un traitement intensif doivent être comparés à la nécessité de maintenir la qualité de vie du patient et au risque de survenue d’effets indésirables comme les hypoglycémies.[38]

Étude de cas 2 (suite) VousvousentretenezavecJuliaausujetdesontauxd’HbA1c,envuedefixerunenouvellecible.

Question : D’après les toutes dernières recommandations de l’American Diabetes Association (ADA)/Association européenne pour l’étude du diabète (EASD), quel est le taux cible de HbA1c le plus approprié pour Julia ?

Choix de réponse :

8.0%

7.5%

7.0%

6.5%

Explications relatives à la bonne réponse :Malgré un traitement par metformine et par insuline, le taux de HbA1c de Julia est élevé (8,6 %) et sa glycémie est mal contrôlée. Son DT2 évolue depuis e nombreuses années et elle présente de nombreuses comorbidités et complications liées au diabète. Les recommandations de l’ADA/EASD proposent des cibles moins strictes pour les patients comme Julia qui sont souvent moins motivés et n’adhèrent pas très bien au traitement actuel. Une cible de 7,5 % est adéquate pour Julia ; vous devriez aborder les raisons pour lesquelles elle a été fixée à ce niveau.

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Cibles glycémiques individualiséesL’essaiACCORD(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)aétéprématurémentinterrompuenraisond’untauxdemortalité plus élevé dans le bras associé au contrôle glycémique intensif, comparé au bras associé au contrôle glycémique classique.[7]Uneméta-analysede5essaiscontrôlésrandomisésamontréque,bienqu’iln’aitpasréduitl’incidencedesAVCoulamortalité cardiovasculaire, le contrôle glycémique intensif était associé à une réduction importante de l’incidence de l’ifarctus du myocarde, alors que le retard à la mise en route du traitement pouvait augmenter le risque cardiovasculaire.[49]

Figure 9. Retarder le traitement antihyperglycémique peut augmenter le risque de mortalité cardiovasculaire. D’aprèsMannucciE,etal.Nutr Metab Cardiovasc Dis.2009;19(9):604-612.Méta-analyses des données provenant des études ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS and VADT. ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) ; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation ; MH = Mantel-Haenszel ;PROActive = Prospective Pioglitazon Clinical Trial in Macrovascular Events; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study ; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

Les données issues des essais ayant évalué l’impact du contrôle glycémique strict sur les complications cardiovasculaires montrent que tous les patients n’en tirent pas un bénéfice.[6,7,11]Laprisedepositionde2012del’ADA/EASDsoulignel’importancederecouriràuntraitementindividualiséquel’onadapteraauxbesoindupatient.Ilrecommandedesciblesd’HbA1cmoinsstrictes(ex.,HbA1c7,5 %-8,0 %,oumêmelégèrementsupérieures)pourlespatientsdontl’espérancedevieestlimitée,quiontdesantécédentsd’hypoglycémiesévère,denombreusescomorbiditésetdescomplicationsavancées(Figure10).Lesvaleursciblesd’HbA1csontappropriéespatientsayanteudesdifficultésàatteindreleursciblesglycémiques,s’ilsprennentplusieursantidiabétiques, s’il reçoivent une formation et une aide à l’autogestion de leur diabète.[15]


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Figure 10. Élémentsdécisionnelsrelatifsàlafixationdeciblesglycémiquesappropriées.D’aprèsInzucchiSE,etal.Diabetes Care. 2012;35(6)1364-1379.

Intensification du traitement par insuline pour l’atteinte des valeurs cibles d’HbA1cLaplupartdespatientsnécessitentuneintensificationdeleurinsulinothérapieàmesurequeleurdiabèteTD2progresse ;cequiestlecaslorsquelestauxd’HbA1crestentsupérieursauxvaleurscibles.

Étude de cas 2 (suite)VousvousentretenezavecJuliasurlanécessitéd’intensifiersoninsulinothérapieafind’atteindresanouvellecibleHbA1c.

Question : Parmi les stratégies suivantes, quelle est la meilleure solution pour intensifier l’insulinothérapie de Julia.

Réponse :

Passer à une insuline prémélangée analogue et continuer la prise de metformine.

Passer à une insuline prémélangée analogue et arrêter la prise de metformine.

Passer à un schéma posologique basal-bolus analogue et continuer la prise de metformine.

Passer à un schéma posologique basal-bolus analogue et arrêter la prise de metformine.

Explications relatives à la bonne réponse :Le schéma basal-bolus et le schéma à 2 ou 3 injections d’insuline premix sont 2 schémas fréquemment utilisés pour intensifier le traitement par insuline. Julia présente des taux de glycémie postprandiale élevés, elle a souffert d’épisodes d’hypoglycémie et son taux de HbA1c est à 8,6 % ; Ceci justifie un recours à un schéma mixte plutôt qu’à un schéma basal-bolus. Elle est déjà sous traitement par insuline humaine premix 2x/jour ; l’intensification de son traitement consistera donc à augmenter la fréquence des injections à 3x/jour au cours des prochains mois. Les schémas d’insuline basale-bolus et d’insuline premix ne nécessitent pas l’arrêt de la metformine.

Le schéma basal-bolus et le schéma le plus fréquemment choisi car il permet le meilleur contrôle de la glycémie liée au repas et esttrèsflexible.Ceschémaconsisteàajouteràl’insulinebasaleuneunsulineàactionrapideavantlerepas.Letraitementdébutegénéralementparuneinjectionavantlerepasprincipal,avantdepasseràuneinjectionavantles3principauxrepas(Figure11).

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L’insulineDegludecestuneinsulinebasaleàtrèslongueduréed’actionetàprofilpharmacocinétique/pharmacodynamiqueplatetstable.Degludecpeutêtreadministréàn’importequelleheuremais,depréférenceàlamêmeheurechaquejour.Cependant,laduréed’actionprolongéeoffreunecertainessouplessesurl’heuredel’injectionlorsquecelas’avèrenécessaire.[24] Lorsqu’il est utiliséavecunschémabasal-bolusavecinjectiond’insulinerapideasparteaumomentdesrepaschezdespatientsDT,Degludecamontréqu’ilentraînaituncontrôleglycémiquesimilaireàceluidel’analoguedel’insulinebasaleGlargine(réductionmoyennedel’HbA1cde17%±0,03%pourl’insulineDegludecet1?29%±0,98%pourl’insulineGlargine.Maisdeplus,Degludecaentraînémois d’épisode d’hypoglycémie et moins d’hypoglycémie nocturne. Ce schéma impose une bonne coopération du patient diabétique car il nécessite de contrôler de façon strict les glycémies. Une bonne compréhension du schéma thérapeutique et l’acceptation du risque d’hypoglycémie par le patient sont 2 conditions nécessaires à sa bonne application.

Figure 11. Stratégiesd’intensificationdel’insulinothérapie.

L’injectiond’insulinesprémélangées2x/jourestuneautrealternativepourintensifierl’insulinothérapiechezdespatientutilisantunschémad’insulinebasaleoud’indulineprémélangéex/jour.Ceschémaà2injectionsestmieuxadaptéauxpatientsDT2quiprésententdestauxdeGPPetdesvaleursd’HbA1c≥8,5 %.Eneffet,ilaétémontréqu’uneréductiondestauxdeGPPs’accompagnait d’une diminution du risque d’évènements cardiovasculaires.[51]Avecunschémad’insulineprémélangéeà2x/jour,letraitementdoitdébuterpardefaiblesdosesd’insulines(6unités)quiserontadministréesavantlepetit-déjeuneretavantledîner.Lesdosesd’insulinedupetit-déjeunerserontajustéesauxtauxdelaglycémiepréprandialeetpostprandiale.Toutcommepourleschémaàprisequotidienneunique,ilconvientdemesurerlestauxdeglycémiedeuxfoisparsemaineetd’augmenterlesdosesde2à3unités,auplus2foisparsemaine.Unefoisladosedupetit-déjeunerdéterminée,ladosedudînerpeutêtreajustéeens’aidantdesglycémiespréprandialeetpostprandiale.Toutcommeaveclesinsulinesprémélangéesàprisequotidienneunique, il n’est pas possible de doser de façon différentiée l’insuline rapide et l’insuline lente. Un autre schéma d’intensification del’insulinothérapieestleschémaà3injectionsquotidiennesd’insulinesprémélangées.Ilcomportemoinsd’injectionsqueleschémabasal-bolus,toutenoffrantuneefficacitéetunesécuritéd’emploisimilaires.[52-54] Pour intensifier encore plus le traitement parinsuline,ilfautpasserduschémaà2injectionsquotidiennesd’insulineprémélangéeauschémabasal-bolusà2ouplusde2injectionsd’insulinerapidepré-prandiale.[15]


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Question : Quelles seront, pour Julia les conséquences du passage d’une insuline humaine premix à un analogue d’insuline premix à action rapide ?

Choix de réponse :

Un risque d’hypoglycémie légèrement plus élevé mais un meilleur contrôle glycémique.

Un risque d’hypoglycémie moins élevé et un meilleur contrôle glycémique.

Un risque d’hypoglycémie moins élevé et un contrôle glycémique équivalent.

Un risque d’hypoglycémie similaire et un meilleur contrôle glycémique.

Explications relatives à la bonne réponse :Si Julia substitue son traitement actuel d’insuline humaine premix pour un analogue de l’insuline à action rapide, tel que l’insuline aspart 30, elle remarquera certainement des améliorations au niveau de son taux d’Hba1c, de sa glycémie postprandiale et, peut-être, de ses glycémies à jeun. Son risque de faire des hypoglycémies (mineures ou sévères), y compris les hypoglycémies nocturnes, aura probablement diminué.

Lesanaloguesdel’insulinebiphasique,telsquel’insulineaspart30,ontétéassociésàunmeilleurcontrôleglycémiquecomparéàl’insulinehumainebiphasique30,avecunebaissedel’incidencedeshypoglycémieset/oudeshypoglycémiesnocturnes,etunemeilleurequalitédevie(Figure12).[55-57]Contrairementauxrésultatsd’uneméta-analyse[58],uneétuderéaliséeen2012[26] a montréquelepassaged’uneinsulinehumainebiphasique30àunanaloguebiphasiqueaspart30s’accompagnaitd’uneaméliorationdutauxd’HbA1c,delaGPPetdelaGAJ,auprixd’uneprisedepoidsnégligeable.[26]Toujoursselonlesdonnéesdela méta-analyse de Davidson et al., le passage de l’insuline biphasique humaine à un analogue de l’insuline biphasique s’est accompagné d’une augmentation du nombre d’hypoglycémies diurnes, mais aussi d’une baisse importante du nombres d’hypoglycémies nocturnes et dh’ypoglycémies sévères.[58]

Figure 12. Amélioration de la glycémie postprandiale après remplacement de l’insuline humaine biphasique par un analogue de l’insuline biphasique.D’aprèsShestakovaM,etal.Curr Med Res Opin.2007;23(12):3209-3214.

Leschémabasal-bolustoutcommeleschémamixted’insulinespremixnécessitentl’arrêtdetouttraitementantidiabétiqueoralàl’exceptiondelametformine.Bienquemoinssouplesqueleschémabasal-bolus,lesschémasmixtesà2ou3injectionsquotidiennesd’insulinepremixsontaussiefficacespourobtenirunboncontrôleglycémiquelorsquelestraitementparantidiabétiquesorauxoul’insulinebasaleontéchoués.[59,60]Laplupartdespatientspourrontobtenirdestauxd’HbA1c≤7,0 %.[52,61] Lemédecinchoisiraleschémaenfonctiondecequicorrespondlemieuxauxbesoinsalimentairesetauxmodedeviedupatient,àsonadhésionetàsonaptitudeàgérerletraitement,toutenprenantencompteletraitementantérieur,lesobjectifsthérapeutiques et le stade de sa maladie.[15,61]

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Barrière des médecins et des patients à l’adhérence au traitement par insuline et à son intensificationDenombreuxdesobstaclesàl’initiationdel’insulinothérapiesontaussidesobstaclesàsonintensification(parexemplelapeurdel’hypoglycémie).[28,29,36] Une fois débuté, il est essentiel que le patient adhère au traitement par insuline pour obtenir un bon contrôle glycémique. Une grande enquête internationale menée via internet auprès de médecins et de leurs patients traités par insulineamontréquel’oublid’injections,lamauvaiseadhérenceauschémaposologiqueoul’absenced’ajustementposologiqueétaient responsables d’un mauvais contrôle glycélique.[62] les trois quart des médecins ont déclaré que les patients oubliaient ou injectaientunemauvaisedosed’insulinebasaleenmoyenne4,3joursparmoisetquecelapassaità5,7joursparmoisencequiconcernel’insulinepré-prandiale.Lesprincipalesexplicationsdonnéesparlespatientsétaientd’êtretropoccupé,dedevoirsauterunrepas,d’êtreenvoyage,desouffrirdeproblèmesémotifsoudestress,ouencored’avoireupeurdefairel’injectionenpublic.Pourlesmédecins,laprincipaleraisondonnéepournepasintensifierl’insulineétaitlapeurdel’hypoglycémie.Néanmoins,lespatients ont considéré que l’insuline avait eu un impact positif sur leur vie. Une autre étude a montré que l’insuline était vécue commefastidieuselorsquelenombred’injectionsaugmentait.[34] Ce qui a conduit certains à plébisciter des schémas d’insuline plusflexiblesetmoinsrestrictifspourlespatients,etprésentantunrisqued’hypoglycémieplusfaible.[62]

Une mauvaise adhésion de la part des patients peut être la conséquence de l’inertie clinique du médecin. Parmi les raisons utiliséespourjustifierl’absenced’ajustementdutraitement,lesmédecinsévoquentuneréticenceàdémarrerunschémaposologiquecomplexe,uneconfianceexcessivedansleschémaactuel,l’absencedesuividesrésultatsthérapeutiquesetdesconsultations avec le patient trop brèves.[38,63]

Étude de cas 2 (suite)

Décision thérapeutique et suiviL’hyperglycémiedeJulian’estpassuffisammentbiencontrôléemalgréuntraitementparinsuline;ilfautdoncl’intensifierpouratteindrelavaleurcibled’HbA1Cde7,5%;ilfautdoncintensifierletraitementafinqu’ellepuisseatteindresacibleHbA1cde7,5 %.Ellereçoitactuellementunschémad’insulinepremix2x/jour ;vousdécidezdoncdepasseràunanaloguedel’insulinepremixàactionrapide,BIAsp30,2x/jour.Commeilestassociéàunrisqued’hypoglycémiemoinsélevéecomparéauxinsulineshumainespremix,ilestprobablequecetanalogueproduisedebonsrésultatschezJuliaquiadéjaprésentéplusieursépisodesd’hypoglycémie.Cependant,afindeminimiserlerisqued’hypoglycémienocturne,vousdémarrezladosedeBIAsp30à80%deladoserecommandée,carsiJuliafaitunehypoglycémieaudébutdesonnouveau schéma thérapeutique, cela risque d’avoir un impact psychologique négatif sur elle. Vous augmentez progressivement ladosed’insulineetvouspasserà3injectionsquaotidienneauboutde3mois.SixmoisplustardJuliaauntauxd’HbA1cde7,4%,cequiestunpeuplusbasquelaciblevisée.Ellevousditqu’ellefaitmoinsd’épisodesd’hypoglycémienocturneetqu’elleatrèspeud’épisodesdevertigesmatinaux.Ellepréciseégalementquesaqualitédevies’estunpeuaméliorée.

Commentaires et conclusionLediabètedeJuliaétaitmalcontrôlé,malgrésontraitementparinsuline,etc’étaitenpartiedûàsonmanqued’adhésionauschémaposologique.Sescomorbiditésetsesnombreuxmédicamentsontégalementcontribuéàl’empêcherd’atteindrelesciblesthérapeutiques.Passerd’uneinsulinehumainepremixàunanaloguedel’insulinepremix,ainsiqu’intensifierprogressivementsontraitementenaugmentantlafréquencedesinjectionsà3x/jourapermisàJuliad’obteniruntauxd’HbA1clégèrementplusbasquesaciblede7,5 %.Vouspouvezmaintenantaborderavecellelesdifférentesstratégiesquicontribuerontà continuer l’amélioration de son contrôle glycémique.


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Initiation et intensification de l’insuline dans la prise ...img.medscape.com/images/804/674/804674_reprint_fre.pdf · Détérioration progressive du contrôle glycémique chez