INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT

UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU

MÉDICAMENT

Bon usage du médicament et iatrogenèse Pierre-Olivier Girodet

Le plan

I. Bon usage du médicament

I-1. Définition

I-2. Référentiels

I-3. Médecine fondée sur les preuves

II. Iatrogenèse médicamenteuse

II-1. Définition

II-2. Effets indésirables des médicaments

II-3. Interactions médicamenteuses

II-4. Surdosage et toxicité des médicaments

II-5. Dépendance et tolérance

Le plan

I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves

II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance

Acteurs

• Médecin

– Établit le diagnostic

– Prescripteur

– Surveillance • Efficacité

• Tolérance

– Conseille / éduque le patient

• Pharmacien

– Délivre le médicament

– Conseille / éduque le patient

Acteurs

• Patient

– Consommateur

– Observance

• Capacité d’observer scrupuleusement la prescription

I-1. Définition

• Utilisation du bon médicament

– à la bonne dose,

– avec une forme galénique adaptée,

– pendant la durée nécessaire,

– pour un patient donné,

– qui le tolère correctement

UE6 - Médicament 8

Mésusage

• Population

– Psychotropes

• Utilisation inadéquate ou abusive

• Sujets âgés +++

– Antibiothérapie systématique

• Risque résistance bactérienne

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Mésusage

• Individus

– Terrains particuliers

• Enfant, femme enceinte, sujet âgé

– Pathologie

• Inhibiteur enzyme conversion et sténose artère rénale

– Interactions médicamenteuses

Toute utilisation du médicament non conforme au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

UE6 - Médicament 10

RCP

• Monographie

– élaborée par le fabricant du médicament à l’adresse des médecins

– document validé par la commission d’AMM

• Constitue l’annexe I de l’AMM

– Autorisation de Mise sur le Marché

– délivrée par l’AFSSAPS

www.afssaps.fr


Contenu des RCP

• Caractéristiques pharmacologiques du médicament

– ADME (pharmacocinétique)

– Mécanisme d’action (pharmacodynamie)

• Modalités d’utilisation

– Indications

– Dose, durée

• Risques encourus

– Effets indésirables



RCP : Plan type

• Formes et présentations

– Comprimés, gélules, gouttes, etc

• Composition

– DCI, excipients

• Indications

– ex : Hypertension artérielle

• Posologie/mode d’administration

– ex : 30 mg/kg, 3 prises par jour au milieu des repas


RCP : Plan type

• Contre-indications

– ex : insuffisance rénale, insuffisance hépatique…

• Mises en garde/Précautions d’emploi

– ex : risque d’hépatite (contrôle fonction hépatique avant traitement et au cours des 6 premiers mois)

• Interactions

– contre-indiquées, déconseillées ou à prendre en compte

• Grossesse/Allaitement

• Conduite/Utilisation de machines


RCP : Plan type

• Effets indésirables

• Surdosage

– aspects cliniques et biologiques

• Pharmacodynamie

– ex : bêta-bloquant

• Pharmacocinétique

– absorption, diffusion, métabolisme, élimination


RCP : Plan type

• Conditions de conservation

– température…

• Prescription / Délivrance / Prise en charge

– Liste II, AMM [date, révisions], remboursement Sécurité Sociale 65%, Collectivités…

www.afssaps.fr UE6 - Médicament 16

Anxiolytique : bromazepam (LEXOMIL®)

Exemples de RCP


Exemples de RCP

Antalgique périphérique, antipyrétique

www.afssaps.fr


paracétamol (EFFERALGAN PEDIATRIQUE® 3%, solution buvable)

Exemples de RCP

www.afssaps.fr

• Un enfant âgé de 3 ans présente une rhinite et une bronchite aiguë révélées par une fièvre

• L’examen clinique objective une fièvre à 39,5°C et un poids de 12 kg

• Vous décidez de prescrire un traitement antipyrétique

Cas clinique : Exemple de bon usage

1. Rédigez votre ordonnance

2. Justifiez le choix de la forme pharmaceutique

3. Justifiez le nombre de prises par jour

4. Quelles mesures associées non médicamenteuses préconisez-vous ?

5. En cas d’inefficacité de votre prise en charge, quel médicament associez-vous ?

Cas clinique : Exemple de bon usage

1. Rédigez votre ordonnance

• Enfant : Prénom, nom, 3 ans, 12 kg

• Efferalgan® pédiatrique (paracétamol) sirop

– 10 mg/kg toutes les 4 heures si T° > 38,5°C

• QSP : 5 jours

• Médecin : Date, tampon, signature

• NB : Nourrisson et enfant < 38 kg – Dose quotidienne recommandée 60 mg/kg/j

– 15 mg/kg toutes les 6 h ou 10 mg/kg toutes les 4 h

– Posologie maximale 80 mg/kg/j


2. Justifiez le choix de la forme pharmaceutique

• Âge

– < 6 ans : Pas de gélule ni comprimé

• Posologie adaptée au poids

– Sirop avec seringue graduée

• Pharmacocinétique

– Absorption intestinale rapide

– Biodisponibilité voie orale : 80%

Forme galénique et posologie adaptées Connaître la pharmacologie


3. Justifiez le nombre de prises par jour

• Pic plasmatique

– 15 min à 2 heures selon formulations

• Demi-vie plasmatique

– Entre 1,5 et 3 heures

Rappel : La totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies

• Lutte contre fièvre

– Bains à 37°C

– Vêtements légers

• Lutte contre déshydratation

– Boissons abondantes

4. Quelles mesures non médicamenteuses associez-vous ?

Prescription médicale ≠ médicament uniquement

• AINS

• Advil® (ibuprofène) 20 mg/ml – 20 à 30 mg/kg/j en 3 à 4 prises

• Sirop, seringue graduée – Posologie adaptée au poids

• Alternance avec paracétamol

• Attention : Utilisation à éviter en cas de varicelle – Risque de complication infectieuse cutanée grave

non écarté

5. En cas d’inefficacité de votre prise en charge, quel médicament associez-vous ?

- Surveillance, réévaluation thérapeutique - Hiérarchiser les prescriptions

Le plan




Référentiels

• Recommandations pour le bon usage du médicament

• Officiels : Instances de régulation – Haute Autorité de Santé – AFSSAPS • Non officiels – Sociétés savantes – Groupes d’experts – Expert


Objectifs des référentiels

• Informer ou former

– le médecin

– le patient

• Préciser l’usage d’une classe de médicaments

– Rapport bénéfice / risque

• Intégrer les données économiques

Cours de Pharmacologie Spécialisée

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Effet clinique

Le rapport bénéfice / risque en pharmacologie

Dose

Bénéfice/risque

Effets indésirables Effet


Recommandations de bonne pratique


Fiches de bon usage du médicament


Fiches de bon usage du médicament

1 2 3 4 5

Education du patient, contrôle des facteurs environnementaux

ß-2 agoniste d’action rapide à la demande

Options de

Contrôle

choisir une seule option

choisir une seule option ajouter une ou plusieurs options

ajouter une ou les 2 options

corticoïde inhalé faible dose

corticoïde inhalé faible dose + ß-2 agoniste LDA

corticoïde inhalé moyenne ou forte

dose + ß-2 agoniste LDA

corticoïde oral (dose la plus

faible)

antileucotriène corticoïde inhalé moyenne ou forte dose

antileucotriène traitement anti-IgE

corticoïde inhalé faible dose + antileucotriène

théophylline retard

corticoïde inhalé faible dose

+ théophylline retard

Charge thérapeutique réduction augmentation

Exemple de conférence de consensus


Limites des référentiels

• Hétérogénéité

– Qualitative

– Quantitative

• Objectifs variés

• Actualisation nécessaire

• Commanditaires divers

Le plan




Médecine fondée sur les preuves

• Définition

– Processus systématique de recherche, d'évaluation, et d'utilisation des résultats contemporains de la recherche pour prendre des décisions cliniques

• Synonymes

– Médecine factuelle

– Evidence Based Medicine (EBM)



1. Formuler une question clinique claire du problème posé par un patient

2. Rechercher dans la littérature les articles cliniques appropriés

3. Évaluer de façon critique l'évidence en ce qui concerne sa validité et son utilité

4. Mettre en application les résultats utiles dans la pratique clinique

Développement du médicament

0 2 4 10 ans

Études in vitro

Études pré-cliniques

Essais cliniques (Phases I, II, III)

AMM

Études post-AMM (Phases IV)



• Essais cliniques

– Intérêts +++ • Méthode de référence pour le développement des

médicaments

– Limites à prendre en compte • Patients sélectionnés

• Durée limitée

• Évaluation post-AMM

– Modalités d’usage des médicaments en conditions réelles (pharmaco-épidémiologie)

– Risques (pharmacovigilance)


La littérature médicale

• Périodiques scientifiques

– Anglo-saxons

– Ex : Nature, Lancet, New England Journal of Medicine, etc

• Publication résultats essais cliniques

• Moteur recherche bibliographique


Biais de publication

Différence significative

Différence non-significative

Publication

Comparaison nouveau médicament versus placebo ou molécule de référence

Les études avec résultats positifs sont plus

souvent publiées que les études négatives

Biais de publication

• Un essai peut être positif à tort (risque alpha)

• Exemple d'un traitement sans efficacité

• Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiés

E. positifs 3 3

E. négatifs 8 0

Méta-analyse négative Méta-analyse positive

UE6 - Médicament

Représentativité de l’échantillon

Population

Traitement B

Traitement A

Hypothèse : Traitement A = Traitement B ?

Observations / mesures

Comparaison : statistique

Analyse Interprétation

Echantillon

Sources information sur médicaments

Article original

Conférence consensus Enseignement universitaire

Publicité

Fiches bon usage

RCP

Industrie pharmaceutique

Synthèse

Conclusions pour la pratique courante ?

Le plan

I. Bon usage du médicament

I-1. Définition

I-2. Référentiels

I-3. Médecine fondée sur les preuves

II. Iatrogenèse médicamenteuse

II-1. Définition

II-2. Effets indésirables des médicaments

II-3. Interactions médicamenteuses

II-4. Surdosage et toxicité des médicaments

II-5. Dépendance et tolérance


Iatrogenèse

• Définition

– Ensemble des conséquences indésirables ou négatives sur l’état de santé individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiqués ou prescrits par un professionnel habilité et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé

• Synonyme

– Iatrogénie


Iatrogenèse médicamenteuse

• Pas obligatoirement la conséquence

– d’un mauvais usage du médicament

– d’une erreur de prescription

• Proportionnelle à la consommation de médicament

– 120 000 hospitalisations / an

– 8 000 à 13 000 décès / an en France

Le plan




Effets indésirables des médicaments

• toute réaction non recherchée apparaissant fortuitement chez l’homme

• avec des médicaments

– administrés à posologie normale

– et utilisés à des fins • prophylactiques,

• diagnostiques,

• ou thérapeutiques

CRPV


Effets indésirables des médicaments

Type A Type B

Lien avec propriétés

pharmacodynamiques fréquent rare

Incidence élevée faible Gravité faible sévère

Dépistage avant AMM fréquent rare

(cf. cours pharmacovigilance)

Le plan




Interactions médicamenteuses

• Définition

– Changement dans l’intensité ou la durée de la réponse de l’organisme à un médicament en présence d’un autre médicament

• Conséquences potentielles

– Apparition ou aggravation effet indésirable

– Moindre efficacité des traitements



• Situations à risques

– Médicament avec index thérapeutique étroit • Faible différence entre concentration efficace et

concentration toxique

– Médicaments avec relation dose / effet importante

– Polymédication • Nombreuses prescriptions et auto-médication

– Sujet âgé

D’ordre pharmacodynamique

D’ordre pharmacocinétique



Modification de l’effet des médicaments sans modification de leur concentration

Un médicament affecte l’absorption, la distribution,

le métabolisme ou l’élimination d’une autre molécule

• Antagonisme

– L'effet de 2 médicaments est opposé

• Synergie

– L'effet de 2 médicaments est potentialisé

– Exemple des antimigraineux ergotamine et tryptans : Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral


Interactions d’ordre pharmacodynamique

UE6 - Médicament

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Antagonisme ß-2 agoniste / ß-bloquant

Salbutamol Propranolol

Bronchodilatation Bronchoconstriction

ß-2 agoniste ß-bloquant

Récepteur ß-2 adrénergique


Interactions d’ordre pharmacocinétique

• Antiacides

- Indication : Brûlures d’estomac

- Pas d’absorption digestive

- Diminution absorption digestive des médicaments administrés simultanément (ex. : corticoïdes)

Absorption

• Seule la concentration libre de médicament est active

• Déplacement médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques et dont la distribution est limitée à ce secteur – Augmentation fraction libre active : risque surdosage

• Association antivitamine K (anticoagulant) et Aspirine (antiagrégant plaquettaire) – Risque hémorragique



Distribution



Distribution

Médicament 1

Médicament 2

Protéine de transport

M2 déplace M1 de son site de fixation Augmentation de la forme libre active de M1

• Nombreux médicaments

– métabolisés dans le foie par enzymes hépatiques

– interagissent avec enzymes hépatiques

• Induction enzymatique

– Augmentation, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus lié au système des cytochromes P450

– i.e. accélération de la transformation des médicaments

• Inhibition enzymatique

– Diminution, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus lié au système des cytochromes P450



Métabolisme


Cytochrome P450 (CYP)

• Définition – Enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de

substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux

• Classification – Familles : CYP1-2-3

– Sous-familles : CYP1A -2C -2D -3A

• Principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments – CYP1A2, CYP2C8, CYP2D6

– CYP3A4 +++

• environ 50% des médicaments


Inducteurs enzymatiques

• Médicaments

– Anti-épileptiques • Barbituriques (phénobarbital), phénytoïne, carbamazépine

– Antituberculeux • rifampicine

– Antirétroviraux • efavirenz, névirapine

• Toxiques xénobiotiques

– alcool chronique, benzopyrène (tabac), pesticides


Inhibiteurs enzymatiques

• Médicaments

– Antibiotiques : Macrolides • Clarithromycine

– Antimycosiques • itraconazole

– Anti-rétroviraux • indinavir, ritonavir, saquinavir

• Aliments

– Jus de pamplemousse

• Compétition lors de l’élimination de certains produits

• Ex. : Immunosuppresseur + AINS

– Risque aggravation des effets indésirables hémato du méthotrexate



Élimination


Prévention des interactions médicamenteuses

• Connaissance des médicaments

– Pharmacodynamie

– Pharmacocinétique

• Limiter les prescriptions

– Le strict nécessaire +++

• En cas de doute

– Dictionnaire

– Site internet AFSSAPS

Le plan




Centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV)

• Services des CHU

• information sur risques toxiques – auprès professionnels de santé et public,

– tous les produits existants

• médicamenteux, industriels et naturels

• aide par téléphone – diagnostic, prise en charge et traitement des intoxications

• Participation active à la toxicovigilance – Surveillance effets toxiques pour l’homme d’un produit, d’une

substance ou d’une pollution,

– actions d’alerte, prévention, formation et information


Surdosage et toxicité des médicaments

• Circonstances de survenue – Intoxication médicamenteuse volontaire

– Usage anormal accidentel

– Erreur de prescription

• Facteur favorisant – Insuffisance rénale et/ou hépatique


– Polymorphisme génétique

• Hyperproduction métabolite toxique

- Pharmacologie : Doses thérapeutiques - Toxicologie : Doses supra-thérapeutiques


Exemple du surdosage en Aspirine®

• Acide acétylsalicylique – acide faible

– élimination rénale

– forme non ionisée : réabsorption tubulaire par diffusion passive

• Signes – bourdonnements d’oreille, céphalées, vertiges

– acidose métabolique, coma

• Dosage plasmatique médicament

• Diurèse alcaline provoquée avec bicarbonates – Acide faible en milieu alcalin : forme ionisée prédominante

– Forme ionisée non réabsorbée augmentation élimination

Le plan




Dépendance

• Pharmacodépendance – perte de liberté de s’abstenir du médicament

• Dépendance psychique – désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les effets

liés au produit

• Dépendance physique – apparition troubles physiques parfois intenses lorsque

l’administration du produit est suspendue (sevrage)

– et/ou reprise symptomatologie de manière exacerbée (effet rebond)

• Exemples – Opiacés, benzodiazépines


Centres d’Évaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP)

www.pharmacomedicale.org

• Déclaration des cas d’abus ou de dépendance grave - obligatoire pour les médecins - appel CEIP régional ou remplir une fiche


Tolérance

• Définition

– Diminution des effets d’une dose fixe du produit au fur et à mesure que se répète son administration

• Conséquences

– augmentation des posologies afin de retrouver l’effet pharmacologique recherché

– Auto-médication

• Exemple

– benzodiazépines


• Bon usage du médicament

– Pré-requis : Diagnostic médical précis

– Connaître les médicaments • Pharmacologie, rapport bénéfice / risque

– Choix thérapeutiques • Hiérarchiser les prescriptions médicamenteuses

• Formes galéniques adaptées

• Objectifs thérapeutiques réalistes

– Attention au risque d’interactions médicamenteuses

– Surveillance thérapeutique rigoureuse

– Réévaluer régulièrement la prescription

LES POINTS ESSENTIELS

LES POINTS ESSENTIELS

• Iatrogenèse médicamenteuse

– Problème de santé publique en France

– Corrélée à la consommation de médicaments

– Différentes formes • Effets indésirables des médicaments

• Interactions médicamenteuses

• Surdosage et toxicité des médicaments

• Dépendance et tolérance

– Prévention : Respect des règles de bon usage du médicament

Documents

INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT