Dra.Adela Sisy Amaya Mejia

R3 AIC

Mayo-2012

Inflamacin

Bibliografa

O. Barreiro et al, Bases moleculares de las interacciones

leucocito endotelio durante la respuesta inflamatoria; Rev

Esp Cardiol,2009;62(5):552-562

M. Kelly et al, Modulating leukocyte recruitment in

inflammation, J.Allergy Clin Immunol 2007;120:3-10

Ramzi S.Cotran, Robbins: Patologa Estructural y

Funcional,6ta Ed,2000

Inflamacin

Reaccin compleja en el tejido conjuntivo vascularizado.

Reaccin de vasos sanguneos que d lugar a la acumulacin de lquido y leucocitos en tejidos

extravasculares.

La inflamacin es fundamentalmente una respuesta de carcter protector cuyo objetivo

final es librar al organismo de la causa inicial de la lesin celular y de las consecuencias de la misma.

Inflamacin

Respuesta de carcter protector

cuyo objetivo ltimo es liberar al

organismo de la causa inicial de lesin tisular ( infeccin, isquemia).

En esta respuesta estn involucrados

los vasos sanguneos, factores

humorales y celulares.

Tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado:

1. Plasma

2. Clulas circulantes

3. Vasos sanguneos

4. Constituyentes celulares y extracelulares

Inflamacin Aguda Inflamacin Crnica

Respuesta inmediata.

Exudacin de lquido y de

protenas plasmtica

(edema).

Migracin de Leucocitos.

Mayor duracin.

Histolgicamente :

Presencia de linfocitos y

macrfagos.

Proliferacin de vasos

sanguneos.

Fibrosis

Necrosis tisular.

Estn mediadas por factores qumicos procedentes de plasma

o de clulas.

Mediadores actan de forma aislada, secuencial o en

combinacin.

La inflamacin termina cuando se elimina el estmulo lesivo y

desaparecen o quedan inhibidos los mediadores.

Aspectos Histricos

Papiro egipcio 3000 a.c.

Celsus siglo I a.c. describi los 4 signos cardinales: Calor, rubor,tumor,dolor.

Virchow aadi el quinto signo clnico: prdida de la funcin ( functio laesa)

Hunter 1793: Es una respuesta inespecfica.

Julius Cohnheim: Microscopio

Elie Metchnikoff,1882 : Fagocitosis

Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (teoria humoral): Permio Nobel 1908.

Sir Thomas Lewis : mediadores de las alteraciones vasculares.

Inflamacin Aguda

Presenta 3 componentes

1.Modificaciones en el calibre de

los vasos.

2. Alteraciones en la estructura de

la microvasculatura

3. Emigracin de los leucocitos.

Cambios en el flujo sanguneo y calibre de vasos:

1. Vasodilatacin y aumento del flujo sanguneo.

2.Lentificacin o retraso de la circulacin , aumento de la

permeabilidad de la microvasculatura estasis.

3.Marginacin leucocitaria, adherencia transitoria al endotelio.

Aumento de la permeabilidad vascular :

Salida de exudado, es la caracterstica principal.

Edema

Cmo puede ser atravesado el

endotelio en la inflamacin?

1. Formacin de aberturas

2. Reorganizacin

citoesqueleto : Retraccin

3. Aumento transcitosis:

Canales /acumulaciones

vesculas y vacuolas

(VEFG).

4. Lesin endotelial directa,

con necrosis y

desprendimiento de clulas

endoteliales.

Cmo puede ser atravesado el

endotelio en la inflamacin?

5. Lesin endotelial mediada

por leucocitos :

-Leu se adhieren al endotelio.

-Liberacin formas txicas de

O2 y enzimas proteolticas.

6. Filtracin a travs de vasos

neoformados (angiognesis).

-Yemas capilares :

permeabilidad

Acontecimientos celulares

Extravasacin y

funcin de fagocitosis

de los leucocitos:

Funcin caracterstica

es el aporte de

Leucocitos.

Secuencia de

acontecimientos

Migracin Celular

Secuencia

1. Marginacin,

Rodamiento y Adhesin

2. Transmigracin

Diapdesis

3. Quimiotaxis

4. Fagocitosis y liberacin

de enzimas.

Contacto con la pared vascular

(Tethering).

Rodamiento sobre el

endotelio activado.

Mediados por selectinas y sus

ligandos.

Requieren flujo.

Acontecimientos Celulares

Adhesin y Transmigracin

Clasificacin

Determinadas por la fijacin

de molculas

complementarias de

adhesin.

Mediadores qumicos :

(Factores quimiotcticos,

citocinas) regulan la

expresin de superficie y la

intensidad de fijacin de estas

molculas de adhesin.

Superfamilia Inmunoglobulinas

Familia Integrinas

Selectinas Caderinas

Mucinas

Molculas de Adhesin :Caractersticas

Generales

Establecen comunicacin entre el medio ambiente extracelular e intracelular a travs de receptores funcionales permitiendo la regulacin de su expresin y cambios en el estado de activacin de la clula.

Su expresin flucta entre un estado de alta y baja afinidad por sus ligandos, lo que permite su adecuada funcin en la respuesta inflamatoria e inmune.

Participan en las interacciones intercelulares y la matriz extracelular, desencadenan y participan en el desarrollo de los mecanismos de la respuesta inmune celular.

Participan en la migracin y activacin de los leucocitos en la inmunovigilancia y la respuesta inflamatoria.

Molculas de Adhesin

Caractersticas Selectinas

Selectinas

Selectinas P, E, L. Glucoprotenas

transmembrana tipo I . Unin dependiente de

Calcio.

Selectina L expresa Leucocitos.

Selectinas E y P expresan en endotelio y plaquetas activadas.

Interaccin de selectina L con E y P,protena PSGL1(Ligando 3

selectinas).

Selectinas y sus Ligandos

Interacc. Leu con

endotelio

Sel E y P

PSGL1

Interacc. entre Leu

Reclutamiento Secundario

Sel. L

PSGL1

Selectinas

Selectinas tambin se unen a otras glucoprotenas CD44 ESL1(Selectina E).

Cada ligando desempea un papel diferencial durante el proceso de captura de Neu.

PSGL1: Captura inicial Leu.

ESL1: Rodamiento ms lento y estable.

CD44: Controla velocidad rodamiento pbe para permitir el reclutamiento secundario.

Plaquetas :Reclutadoras secundarias de Leu. Capaces de secretar quimiocinas que favorecen el proceso de adhesin.

Integrinas

Constituyen una familia de 24 receptores heterodimricos.

Subunidad alfa y subunidad Beta.

Tres estados conformacionales: Plegado con baja

afinidad,extendido con afinidad intermedia y extendido con

alta afinidad.

Ms relevantes (adhesin) Subfamilia B2 (LFA-1,Mac-1) as

como alfa4B1 y alfa4B7.

Mayora de ligandos superfamilia Inmunoglobulinas.

Caracterstica importante estriba en la regulacin de su

actividad adherente.

Principales Integrinas

Integrinas

Se unen a VCAM-1 y MAdCAM-1

LFA-1 se une a ICAM-1: Coopera con la funcin de

selectina L.Estabiliza la fase de contacto

transitorio y disminuye la velocidad de rodamiento.

Cmo estn moduladas estas molculas

para inducir la adhesin de leucocitos?

Secuencia acontecimientos para

adhesin y transmigracin

Secuencia acontecimientos para adhesin y

transmigracin

Integrinas Adhesin

Firme

Estado de

Activacin de

Leu y Endotelio

Superfamilia Inmunoglobulinas

Principales molculas de adhesin endotelial implicadas en la unin a integrinas VLA-4 y LFA-1.

Funcionan como conectores de membrana con citoesqueleto de actina regulando la morfognesis

cortical y genera una estructura tridimensional de anclaje.

Estructura tridimensional de anclaje

Transmigracin

Migracin leucocitaria

Depende fase de evolucin y del tipo de estmulo lesivo.

Quimiotaxis

Los leucocitos migran en los tejidos hasta alcanzar la zona de

lesin.

Locomocin orientada segn un gradiente qumico.

Factores quimiotcticos: exgenos y endgenos.

Agentes Exgenos: Productos bacterianos.

Agentes Endgenos:

Componentes sistema de complemento (C5a)

Productos va LPO(LTB4)

Citocinas ( familia quimiocinas, IL-8)

Cmo los agentes quimiotcticos son capaces de

inducir el movimiento celular dirigido?

Cmo resuelve el leucocito los problemas de sealizacin y

es capaz de llegar hasta la localizacin extravascular

correcta?

Los leucocitos que migran encuentran patrones complejos de

mltiples seales de quimioatraccin.

Los leucocitos migran paso a paso en respuesta a u agonista

despus de otro .

Posicin queda determinada por el patrn de receptores para

la sustancia de atraccin.

Por la secuencia de gradientes de quimiocinas.

Las quimiotactinas procedentes del foco de lesin anulan los

gradientes derivados del husped.

Activacin Leucocitaria

1. Produccin de metabolitos

del cido araquidnico .

2. Desgranulacin y secresin

de enzimas lisosomales y

activacin del estallido

oxidativo

3. Modulacin de las

molculas de adhesin

leucocitaria.

Fagocitosis

Fagocitosis y liberacin de enzimas por neutrfilos, efecto

benficos.

Fagocitosis,3 pasos:

Reconocimiento y fijacin

Englobamiento de la partcula (Vacuola fagocitaria)

Destruccin o degradacin del material fagocitado.

Liberacin de productos leucocitarios

Enzimas lisosomales.

Metabolitos activos del oxgeno

Productos del metabolsimo del cido araquidnico.

Cuando la inflamacin evoluciona de forma persistente e

incontrolada ,el propio infiltrado leucocitario se convierte en

agente lesivo.

Lesin tisular

Mediadores qumicos de la Inflamacin

Mediadores qumicos de la Inflamacin

Realizan su actividad biolgica

unindose inicialmente a

receptores especficos en las

clulas diana.

Otras tienen actividad

enzimtica directa:

Proteasas lisosomales.

Puede estimular la

liberacin de mediadores

por las clulas diana.

Pueden actuar sobre uno o algunos

tipos de clulas diana .

Su efecto puede ser diferente.

Una vez activados y liberados de la

clula,la mayora duran muy poco

tiempo

La mayor parte de los mediadores

pueden producir efectos

perjudiciales.

Aminas Vasoactivas

Histamina Serotonina

Abundante en mastocitos.

Tambin en basfilos y plaquetas.

Causa dilatacin de arteriolas e incremento de permeabilidad vascular vnulas.

Constriccin de arterias de mayor calibre.

Principal mediador de fase inmediata de incremento de permeabilidad vascular.

5-hidroxitriptamina.

En plaquetas y clulas enterocromafines.

La liberacin es estimulada por el PAF derivado de mastocitos.

Accin similar histamina.

La reaccin de liberacin plaquetaria produce un aumento de permeabilidad.

Proteasas Plasmticas

Sistema de complemento : Fenmenos

vasculares,adhesin,quimiotaxis y activacin de

leucocitos.Fagocitosis(C3b y C3bi).

Cininas : Bradicinina

Coagulacin: Trombina (fibrinipptidos) y Factor Xa

Metabolitos del cido araquidnico.

Mediadores Qumicos

Otros mediadores

Oxido Ntrico

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Radicales libres derivados del oxgeno

Neuropptidos

Evolucin de la Inflamacin Aguda

Inflamacin Crnica

Inflamacin de duracin prolongada en la que se pueden observar simultneamente signos de inflamacin activa,de destruccin tisular y de intentos de curacin.

Infecciones persistentes

Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos.

Autoinmunidad

Caractersticas Histolgicas:

Infiltracin por clulas mononucleares,macrfagos,linfocitos y clulas plasmticas.(Reaccin persistente)

Destruccin tisular ,inducida principalmente por clulas inflamatorias.

Intentos de reparacin mediante sustitucin por tejido conjuntivo del tejido lesionado,con proliferacin de vasos de pequeo calibre(angiognesis).