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Tratamiento de la infección severa
por Bacilos Gram Negativos Multiresistentes
Pseudomona Aeruginosa multiresistente
Generalidades: infecciones por Pseudomona aeruginosa
• Patógeno nosocomial en pacientes con enfermedades de base. 10% de todas las infecciones intra-hospitalarias.
• Colonización favorecida por antibioterapia de amplio espectro.
• Elevada morbimortalidad: 18-61%.
• Etiología: Tracto respiratorio (28%); PPBB (24%); Orina (24%); Sangre (8.8%); ótico (7.2); intrabdominal (4.4%); otros (1.6%). (VIRA 2006)
• Mayor mortalidad en VAP que otros patógenos.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
CAP
HCAP
HAP
VAP
S. Aureus Strp. Pneumoniae H. Influenza Pseud. Aeruginosa
n=4543 59 Hospitals EEUU 2002-2003; Kollef Mh, et al Chest 2005
Patogenia: factores de virulencia
Elemento Actividad
Quimiotaxis y motilidad
Fimbrias, adhesinas,
flagelo
Adhesión
Infección
Enzimas hidrolíticas Degradación
Alginato(exopolisacárido) CEPAS MUCOIDES
Gel viscoso
Protege de fagocitosis
Sistemas transporte al
exterior
Eflux
MFS (major facilitator
superfamily)
Eliminar Abs y
solventes orgánicos
Exotoxinas
S, T, Y
Bloquean transducción
de señales en cél
infectada
Elemento Actividad
Pigmentos
Piocianina, pioquelina
Colonización
Daño endotelial
Biofilm ↓ sensibilidad a Abs y
otros
agentes tóxicos
Elementos celulares
Plásmidos, porinas mb
externa
Resistencia natural
a Abs
Sistemas de secreción de
prots.
Tipos I, II y III
I y II transportan toxinas
al exterior
III:toxinas inyectadas a
cél huésped directamente
“Quorum sensing” Autoinductores según
densidad celular
Mayor determinante virulencia
Asociado a infecciones agudas invasivas
AntiPcrV mejora supervivencia
en modelos animales Inhibición por
macrólidos
Cuadro 136-1. Factores que predisponen a la aparición de infecciones por Pseudomonas aeruginosa
TRANSGRESIÓN DE LAS BARRERAS CUTÁNEAS O MUCOSAS
Quemaduras Intubación endotraqueal
Fibrosis quística Colocación a permanencia de un catéter en vena central
Dermatitis Sondeo vesical
Traumatismo penetrante Consumo de drogas inyectables
Operaciones
INMUNODEPRESIÓN
Neutropenia Extremos de edad (lactantes y ancianos)
Defectos cualitativos en leucocitos Diabetes mellitus
Hipogammaglobulinemia Corticoterapia
Defectos en la inmunidad mediada por células Neoplasias
SIDA
PERTURBACIÓN DE LA FLORA BACTERIANA NORMAL
Administración de antibióticos de amplio espectro
Exposición al entorno en hospital
Transplantados
Patogenia: factores huésped
Epitelio respiratorio Neutrófilos
Macrófagos Linfocitos T
Toll Like Receptors Surfactantes
Citokinas Syndecanos
Complemento Óxido nítrico
• Infección aguda
1. Pneumonía
. Comunitaria (1-5%)
. Nosocomial (32% pneumonías por BGN;
26% NIH SENTRY)
2o en frecuencia tras S. Aureus
. Asociada a ventilación mecánica
(33% VAP)
2. Bacteriemia: asociada a catéter (13%)
primaria (12%)
2. Piel y partes blandas
3. Tracto urinario
4. Otitis externa maligna
5. Infecciones en inmunodeprimidos
• Infección crónica
• Fibrosis quística
• EPOC/ Bronquiectasias
0
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0 1 2 3 4 5 6 >=7
Acinetobacter
Pseudomonas
MRSA
Días de Ventilación mecánica
Nú
mero
VA
P
Pseudomona Aeruginosa Multiresistente
PAMR
• Susceptibilidad disminuida a más de una de las cinco clases de atb:
. Cefalosporinas antipseudomónicas
. Carbapenems antipseudomónicos
. Penicilinas y combinaciones de B-Lactámicos con
inhibidores de B-lactamasas
. Fluoroquinolonas antipseudomónicas
. Aminoglicósidos
• Panresistencia: sensibilidad disminuida a todos los atb recomendados
para su erradicaión.
Epidemiología MDR pseudomonas: magnitud del problema
La infección por Pseudomona multiresistente se asocia a: ingreso hospitalario reciente,
institucionalización, coexistencia de patología pulmonar grave o tratamiento antibiótico
reciente.
Supone un aumento en la estancia hospitalaria, los costes y la mortalidad.
Evolución de la resistencia a diversos antimicrobianos: 2001-2004-2006
Limitado repertorio
de antibióticos útiles
Falta de previsión de nuevos ATB
Necesidad de tratamiento
empírico precoz y adecuado
Porcentaje de resistencia a Pseudomonas Auruginosa en infecciones nosocomiales
P. Aeruginosa resistente (%)
Antibiótico NAVM IUSU BP/BRC
Amikacina
Aztreonam
Ceftazidima
Ciprofloxacino
Gentamicina
Imipenem
Piperacilin-tazobactam
Timetropim
Cefepima
6.96
34.85
27.97
26.05
28.95
26.17
20.87
86.96
26.60
25
36.84
27.78
32.43
50
30.55
20
88.23
36.67
12.5
45.45
40
56.25
35.29
33.3
37.5
100
43.75
NAVM: pneumonia asociada a ventilación mecánica; IUSU: infecciones urinarias relacionadas con sondaje
vesical; BP: bacteriemias primarias; BRC: bacteriemias relacionadas con catéter.
Tratamiento combinado frente a monoterapia en infecciones por
Pseudomona aeruginosa
• Incremento de la posibilidad de que el patógenos sean sensibles a uno de los dos antibióticos prescritos.
• Prevención del desarrollo de resistencias
• Efecto aditivo o sinérgico de ciertas combinaciones (beta-lactámicos y aminoglicósidos)
• Aumento del riesgo de toxicidad
• Incremento de costes
• Superifección de microrganismos con mayor número de resistencias.
Pros tratamiento combinado Contras tratamiento combinado
Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients.
Am J Med. 1989 Nov;87(5):540-6
1. Actualmente: recomendada terapia combinada empírica inicial (2 o más fármacos antipseudomónicos). Importancia del patrón local de resistencias.
2. Una vez que se compruebe el patrón de resistencias del microorganismo causante de la infección: monoterapia.
Tratamiento combinado frente a monoterapia en infecciones por
Pseudomona aeruginosa
Subgrupo Pseudomonas beneficio a
favor de terapia combinada:
OR 0.5 IC 0.3-0.79.
OR 1.24 (IC 0.74-2.09) al excluir aquellos
pacientes que habían recibido
monoterapia con aminoglicósidos
Subgrupo Pseudomonas: OR 0.67 (IC0.03-14,3)
Algoritmo de tratamiento ante la sospecha infección por P. aeruginosa en el paciente crítico.
Medicina crítica práctica: infecciones por microrganismos multiresistentes en el paciente crítico.
¿Riesgo PAMR?
No Sí
Paciente estable B-lact. + aminog. o B-lact. + Quin.
(evitar grupo utilizado recientemente)
No
Sí
B-lac o Quin.
(evitar grupo utilizado recientemente)
Elegir Atb en función de la
tasa de resistencias local
antibiograma
Sensible a atbs
Reducir espectro
Multiresistente
¿Sensible a atb empírico?
Ajustar a antibiograma ¿Paciente estable?
No Sí
Sí No Mismo tratamiento
Panresistente
Atb de rescate
Polimixinas
Optimizar tratamiento:
B-lac en perfusión contínua
Combinación atbs
macrólidos
Opciones terapéuticas en infecciones por
BGN multiresistentes
Polimixinas Combinaciones
sinérgicas Nuevos agentes
Polimixinas
• Polimixina B y Polimixina E (Colistina); Actividad bactericida
• Usados para tratamiento infecciones por BGN.
• Resistencia poco común.
• Activo frente a : Pseudomonas a, A. baumannii, E. Coli, Enterobacter
sp, Legionella sp., mayoría de Stenotrophomonas maltophila, …
• No actividad: Serratia Marcenscens, Moraxella catarrhalis, Proteus
spp., Gram positivos, Cocos Gram negativos y anaerobios.
• Farmacocinética: no absorción vía oral. Baja distribución a cavidad
pleural, paremquima pulmonar, tejido óseo y LCR.
• Efectos adversos: nefrotoxicidad (FRA por necrosis tubular aguda) y
neurotoxicidad (vertigo, temblores, parestesias…)
Polimixinas Dosis recomendadas de colistina iv, inhalada y intratecal
Vía de administración Dosis( mg/Kg/día) Formulaciones disponibles
y preparación
Intravenosa
Inhalada
Intratecal
ClCr 80-50 ml/min: 2.5-3.8 mg/Kg
cada 12 horas
ClCr 50-10 ml/min: 2.5 mg/Kg
cada 12-24 horas
ClCr <10 ml/min: 1.5 mg/Kg cada
36 horas
1-2 mg/kg/12 horas
5 mg/24 horas el primer día
10 mg/24 horas los siguientes días
Viales de 66.6 mg
Viales de 150 mg
50 mg col. Sulfato (o 80 mg
sulfometano)= 1000000 U.
1-2 viales diluidos en 2ml de
SF0.9% instilados en la vía aérea o
nebulizados
Administrar un volúmen total de 5
ml por dosis. La solución
permanece estable 24 horas.
Conclusiones: Eficacia razonable polimixina B.
Importantes limitaciones de los estudios ( no grupos control, muestras
pequeñas, …).
Nefrotoxicidad es menos frecuente y severa que en estudios previos.
Respuesta clínica y microbiológica tras tratamiento
(colistina) de Neumonía por Pseudomona Aeruginosa y
Acinetobaster baumannii
Serie, año Agente casual
(nº pacientes) Comparador
Respuesta clínica
n/total(%)
Respuesta microbiológica
n/total (%)
Sobreinfecciones
número
Levin,
1999
Garnacho,
2003
Linden,
2003
Markou,
2003
Kasakiou,
2005
Ps.Aer. (6)
Ac.Baumanni (14)
Ac. Baumannii (14)
Ps. Aer. (18)
Ps.Aer. (11)
Ac. Baumannii (4)
Ps. Aer. (8)
Ac. baumannii (10)
Ninguno
Imipenem
Ninguno
Ninguno
Ninguno
5/20 (25)
12/21 (57)
11/18 (61)
9/15 (60)
10/18 (56)
No disponible
6/9 (67)
6/18 (33)
8/15 (53)
No disponible
0
0
3
0
0
Colistina: nefrotoxicidad
Serie, año Nefrotoxicidad Neurotoxicidad Discontinuación
n/total (%) n/total (%)
Levin, 1999
Garnacho-Montero, 2003
Linden, 2003
Markou, 2003
Kasakou, 2005
Falagas, 2005
4/21 (19)
5/14 (36)
No recogido
3/21 (14)
4/50 (8)
1/18 (5.5)
Ninguno
Ninguno
1/23
Ninguno
Ninguno
Ninguno
No
No
1 (neurotoxicidad)
No
No
No
Opciones terapéuticas en infecciones por
BGN multiresistentes
Polimixinas Combinaciones
sinérgicas Nuevos agentes
Terapia combinada en infecciones graves por BGN
Dos categorias
. Infecciones con cepas
susceptibles a uno o los
dos antibióticos:
. Suma de efectos/ sinergia.
. Menor dosis (toxicidad)
. Reducir la aparición de
resistencias.
• Cepa sensible a un
sólo antibiótico
(panresistencia)
• Efecto aditivo o subaditivo en
la actividad frente al microorganismo resistente
• Prevención resistencia al fármaco activo?
Combinación más efectiva que monoterapia
en infecciones por Pseudomona y
En pacientes con bacteriemia y neutropenia.
Finalización en monoterapia tras antibiograma
igual de efectiva que combinación.
. Terapia combinada:
Infecciones con cepas susceptibles a uno o los dos antibióticos:
.
Efecto sobre aparición de resistencias y evolución clínica B-lactámico vs A-lact+ aminoglicósido:
- no diferencias en aparición resistencias. OR 0.90 (IC95 0.56-1.47)
- monoterapia se asoció a desarrollar superinfecciones
OR 0.32 (IC95 0.42-0.93).
- fracaso terapéutico menor en grupo de monoterapia
OR 0.62 (IC95 0.38-1.01). No diferencias en mortalidad.
Emergence of resistance
Fracaso terapeútico
Terapia combinada en infecciones graves por BGN
Dos categorias
. Infecciones con cepas
susceptibles a uno o los
dos antibióticos:
. Suma de efectos/ sinergia.
. Menor dosis (toxicidad)
. Reducir la aparición de
resistencias.
• Cepa sensible a un
sólo antibiótico
(panresistencia)
• Efecto aditivo o subaditivo en
la actividad frente al microorganismo resistente
• Prevención resistencia al fármaco activo?
Combinación más efectiva que monoterapia
en infecciones por Pseudomona y
En pacientes con bacteriemia y neutropenia.
Finalización en monoterapia tras antibiograma
igual de efectiva que combinación.
• 33 isolates of Pseudomonas
aeruginosa.
• When rifampin was added to
ticarcillin-tobramycin, a synergistic
interaction was observed for all 33
isolates.
• Furthermore, of the 16 isolates
resistant to ticarcillin and/or
tobramycin, eight were inhibited by
attainable concentrations of all three
antibiotics in combination.
Ticarcillin-tobramycin-rifampin: in vitro synergy of the triplet combination against
Pseudomonas aeruginosa.
Zuravleff et al. J Lab Clin Med. 1983 Jun;101(6):896-902.
Cepas resistentes a Ticarcilina y
tobramicina respondían al añadirse
Rifampicina.
Combinación ticarcilina- rifampicina
Addition of rifampin to ticarcillin-tobramycin combination for the treatment of
Pseudomonas aeruginosa infections: assessment in a neutropenic mouse model. Zuraleff et al. 1984 Jun;103(6):878-85
Treatment with the triple combination, ticarcillin plus tobramycin plus rifampin (43 mg/kg), was
significantly superior to the double combination of ticarcillin plus tobramycin (p less than 0.01).
Addition of rifampin to combination antibiotic therapy for Pseudomonas
aeruginosa bacteremia: prospective trial using the Zelen protocol. J A Korvick, J E Peacock, Jr, R R Muder, R R Wheeler, and V L Yu University of Pittsburgh,
Pennsylvania 15261.
• 121 pacientes con pseudomonas bacteriemia.
• Terapia standard ( B-lactamic+ aminoglic.) vs Rif.+ terapia standard
P no significativa
Bacteriologic failure (persistencia hemocultivos positivos o recidiva):
1.7 Triple terapia vs 14.3 terapia standard (p<0.018)
10 recidivas: no acúmulo de resistencias
Conclusiones: Rifampicina contribuye a la eficacia del tratamiento antipseudomónico.
Rifampicina puede ser considerada como terapia adyuvante en infecciones severas
por Pseudomona A. que no respondan a combinaciones standard.
Combinaciones sinérgicas
Mecanismo desconocido
Imipenem + polimoxinas:
porinas de membrana,
aumentando la permeabilidad a
imipenem.
PAMR y combinaciones en estudios clínicos
• Nosocomial outbreak due to a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa P12:
efficacy of cefepime-amikacin therapy and analysis of beta-lactam resistance.
Dubois et al. J Clin Microbiol. 2001 Jun;39(6):2072-8.
Estudio retrospectivo
N= 64 pacientes;
PAMR.
(p12, panresistente, solo sensible a colistina)
Cefepime y amikacina “menos inefectivos”
VAP: 78% casos.
44/64 sobreviven.
Análisis retrospectivo; 25 pacientes UCI, infección pulmonar por MDR- BGN.
55% acinetobacter; 45% pseudomonas
Tratamiento: Polimixina (iv +/- aerosol) en combinación:
12 casos sólo sensibles a Polimixina
Mortalidad: 21% (finalización tratamiento); 48% global.
No exitus en grupo de Pseudomonas.
3 pacientes presentaron nefrotoxicidad (no discontinuación).
Conclusiones: Polimixina B en combinación con otros ATB puede ser considerada una
opción razonable y segura en el tratamiento de infecciones causadas por BGN
multiresistentes.
Opciones terapéuticas en infecciones por
BGN multiresistentes
Polimixina B Combinaciones
sinérgicas Nuevos agentes
Nuevos agentes (1)
Tachyplesin: polipéptido con actividad frente a BGN, Gram positivos y antifúngico.
2 cepas Ps. Aeruginosa: ATCC27853 (sensible); “clinical isolate” panresistente
Nuevos agentes (2)
50 cepas, de ellas 22 MDR, con una CMI para CSA-13 de 8 mg/L.
Sinergia en combinación con cefepime y quinolonas.
Mecanismo de permeabilización de la membrana?
Nuevos agentes (3)
Tritrpticin: polipéptido de 13 AA.
20 cepas PAMR.
Conclusiones:
Potente actividad bactericida frente PAMR, comparable con colistina.
Posible la coadministración con B-lactámicos.