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Bachelor Studiengang Chemie

Industrielles Chemisches Praktikum

Inline Reaktionsverfolgung einer

Grignard-Reaktion mittels

NIR-Spektrometer

Gruppe IX

Fabian Deuber & Michael Edelmann

09. Dezember 2011

Betreuung durch:

Martin Betschart

ZHAW

Institut für Chemie und B iologische Chemie

9. Dezember 2011 Zusammenfassung/Summary

Zusammenfassung

Eine Inline NIR-Messmethode für eine Grignard Reaktion wurde im Labormassstab mit-

hilfe von chemometrischen Methoden entwickelt. Das chemometrische Model wurde durch

Proben, welche mittels HPLC analysiert wurden, kalibriert. Nach der Kreuzvalidierung

des Modelles konnten die Konzentrationsverläufe der Substanzen Brombenzen, Phenyl-

magnesiumbromid und Triphenylmethanol qualitativ und quantitativ verfolgt werden.

Der Konzentrationsverlauf des Eduktes Benzoesäureethylester konnte nicht genügend gut

bestimmt werden. In der dritten und letzten Reaktion wurde ein Konzentrationbereich

von 0-0.14 mol l!1 für Triphenylmethanol und 0-0.35 mol l!1 für Phenylmagnesiumbro-

mid beobachtet werden.

Summary

A inline near-infrared (NIR) method for the monitoring of the formation of a grignard

reagent and its reaction was developed on laboratory scale due chemometrics. The chemo-

metric model used for the inline monitoring of triphenylmethanol was calibrated using

the data from two reaction batches. These to the NIR spectra corresponding calibra-

tion samples were analyzed with HPLC as a reference method. The used chemometrie

method was PLS (partial least squares regression) which was tested using cross valida-

tion. The prediction model for Bromobenzene, the gringnard reagent phenylmagnesium

bromide and for the product triphenylmethanol was su!cient regarding the qualitativity

and quantitativty. Concentration of the added reagent (ethyl benzoate) could not been

determined within a reasonable accuracy. During the third and final reaction the concen-

trations range of the product triphenylmethanol and of the phenylmagnesium bromide

was 0-0.14 mol l!1 and 0-0.35 mol l!1, respectively.

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9. Dezember 2011 Plagiatserklärung

Plagiatserklärung

Wir erklären hiermit, dass es sich bei dem von uns eingereichten schriftlichen Prakti-

kumsbericht mit dem Titel „Inline Reaktionsverfolgung einer Grignard-Reaktion mittels

NIR-Spektrometer “ um eine von uns selbständig und in eigenen Worten verfasste Origi-

nalarbeit handelt. Alle Stellen, die dem Wortlaut oder dem Sinn nach anderen Werken

entnommen worden sind, haben wir nach wissenschaftlicher Art gekennzeichnet.

Verfasser

Fabian Deuber Michael Edelmann

Ort, Datum

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9. Dezember 2011 Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1. Übersicht 6

1.1. Ziel des Versuches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.2. Relevanz und Verwendung der Produkte bzw. Anwendung der Methoden . 6

2. Theoretischer Teil 7

2.1. Reaktionsmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2. Exothermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.3. Auswertung mittels Chemometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3. Versuchsdurchführung 12

3.1. Arbeitsvorschrift für die Synthese von Triphenylmethanol . . . . . . . . . 12

3.1.1. Reaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.1.2. Apparatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.1.3. Ansatz / Materialfluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.1.4. Allgemeines Arbeitsvorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.2. Ansatz Nummer 1, Daten für Chemometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.3. Ansatz Nummer 2, Daten für Chemometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.4. Ansatz Nummer 3, Kontrolle der Chemometrie . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.5. Messung des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer Titration . . . . . . . 17

4. Risikoanalyse 18

4.1. Gesundheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.2. Sicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.3. Umwelt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

5. Resultat & Diskussion 19

5.1. Flüssigchromatographie LC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

5.1.1. Kalibration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

5.1.2. Kontrollmessung Ansatz Nummer 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

5.2. Messung des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer Titration . . . . . . . 21

- 4 -

9. Dezember 2011 Inhaltsverzeichnis

5.3. Chemometrie - Partial Least Square Regression . . . . . . . . . . . . . . . 22

6. Ausblick 28

6.1. Eigenkritik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

6.2. Fremdkritik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

A. Anhang 36

A.1. Modulbefehlszeile NIR-Cal Software Büchi Labor NIR-Spektrometer . . . 36

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9. Dezember 2011 1. Übersicht

1. Übersicht

1.1. Ziel des Versuches

Die organische Synthese von Triphenylmethanol durch eine Grignardreaktion ausgehend

von Brombenzen und Benzoesäureethylester soll mittels NIR-Spektroskopie verfolgt wer-

den. Für die Inline-Verfolgung der Reaktion steht ein Büchi NIR-Laborspektrometer zur

Verfügung. Zum Erstellen des chemometrischen Modells soll die Software The Unscram-

bler verwendet werden. Eine geeignete Referenzanalytik ist zu finden.

1.2. Relevanz und Verwendung der Produkte bzw.

Anwendung der Methoden

Hinsichtlich des thermischen Potentials der Grignardreaktion und einer möglichst kurzen

Reaktionsdauer ist es interessant, die Reaktion Inline verfolgen zu können. So soll in der

ersten Phase der Synthese bei der Bildung des Grignardreagenz aufgrund der starken

Exothermie möglichst keine Eduktakkumulation auftreten. Zusätzlich, im Hinblick auf

eine Produktion im industriellen Massstab, soll die Verweilzeit minimal sein. Beides kann

durch die Inline-Betrachtung der Spezies in der Reaktionslösung bewerkstelligt werden.

Triphenylmethanol findet als Ausgangssto" für Triarylmethan-Farbsto"e Verwendung.

Als Beispiel sei hier der Farbsto" Rosanilin aufgeführt, der in der Mikroskopie Anwen-

dung findet. In der organischen Synthese kann Triphenylmethanol vielfältig eingesetzt

werden. Triphenylmethanol reagiert unter Abspaltung der Hydroxygruppe durch das

Koppelprodukt Wasser mit anderen organischen Verbindungen (SN1-Reaktion).

Die hier verwendete Kombination eines NIR-Spektrometers mit Lichtleitersonde und ei-

nem vorab erstellen chemometrischen Modell wird in der Industrie häufig verwendet. Für

die Auswertung von NIR-Spektren stellt die Chemometrie gar die eleganteste Methode

dar.

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9. Dezember 2011 2. Theoretischer Teil

2. Theoretischer Teil

2.1. Reaktionsmechanismus

Die Grignardreaktion kann mechanistisch wie in Abbildung 2.1 dargestellt betrachtet

werden. Im ersten Schritt wird das Grignardreagenz Phenylmagnesiumbromid (2) aus

Brombenzen (1) und Magnesium hergestellt. Dabei überträgt das Magnesium zwei sei-

ner Elektronen auf das Brombenzen. Bei der Ausbildung der metallorganischen Bindung

wird der beteiligte Kohlensto" umgepolt. Dies ermöglicht nun einen nucleophilen Angri"

auf den Carbonylkohlensto" des Benzoesäureethylesters (3). Aufgrund der sterischen

Hinderung kann der 6-Zentren Übergangszustand von einem Benzoesäureethylester und

zwei Phenylmagnesiumbromid als wenig wahrscheinlich betrachtet werden. In vorliegen-

der Reaktion wird der 4-Zentren Übergangszustand daher der Wahrscheinlichere sein.

Durch Abspaltung von Ethoxymagnesiumbromid aus dem Übergangszustand wird das

Zwischenprodukt Benzophenon (4) gebildet. Gegenüber dem durch Mesomerie stabilisier-

ten Carbonylkohlensto" des Esters besitzt der Kohlensto" der Ketogruppe eine höhere

Reaktivität. Im Reaktionsgemisch wird das entstandene Benzophenon also sofort weiter

umgesetzt. Wässrige saure Aufarbeitung führt zum Produkt Triphenylmethanol (5).

Wie in Abschnitt 1.2 erwähnt reagiert der Triphenylmethanol in stark sauren Bedingun-

gen mit allfälligen nukleophilen Teilchen, da duch das abspalten der Hydroxylgruppe das

resonanzstabilisierte tertiäre Carbokation gebildet wird. Daher sollte bei der wässrigen

sauren Aufarbeitung darauf verzichtet werden starke Säuren zu verwenden. Die in dieser

Arbeit verwendete Aufarbeitung bestand aus dem Ansäuern des Reaktionsgemisches mit

gesättigter Ammoniumchloridlösung.

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Abbildung 2.1.: Mechanismus der Bildung von Triphenylmethanol (5) aus Brombenzen(1) und Benzoesäureethylester (3) über die Zwischenprodukte Phenylmagnesiumbromid(2) und Benzophenon (4). Das Phenylmagnesiumbromid (2) ist das Grignardreagenz.Dabei wird ein Aequivalent des Esters mit zwei Aequivalent Grignardreagenz umgesetzt.

2.2. Exothermie

Das Grignardreaktionen oftmals stark Exotherm sind, ist bestens bekannt. Im Labo-

ratorium sind diese Reaktionen noch gut zu handhaben. Getro"ene Kühlmassnahmen

greifen durch das günstige Oberflächen/Volumen-Verhältnis schnell. Mit steigendem Vo-

lumen und somit sinkendem Oberflächen/Volumen-Verhältnis sind die Reaktoren aber

zunehmend schwer zu kühlen und die Gefahr eines unkontrollierten Reaktionsverlaufts

steigt.

Es sind desshalb einige Anstrengungen unternommen worden, solche Grignardreaktio-

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nen mittels Inlineprozessüberwachung zu steuern. Eine Arbeitsgruppe um H.Kyrk [1] am

Institute of Safety Research in Dresden-Rossendorf e.V. hat hierfür die Wärme/Masse-

Bilanz verwendet. J.Wiss [2, 3] hat den Prozess mittels NIR überwacht. Als Referenz-

analytik wurde HPLC betrieben.

2.3. Auswertung mittels Chemometrie [4, 5]

Viele Probleme im täglichen Leben sind abhängig von vielen unterschiedlichen Parame-

ter. So kann der exakte Ausgang eines Fussballspieles nicht nur anhand den spielenden

Fussballmannschaften bestimmt werden. Dieser ist abhängig von vielen unterschiedlichen

Variablen (z.B ist der Torwart fit?, Heim oder Auswärtsspiel, Resultate vergangener Spie-

le etc. . . . ). Dies lässt sich auch auf die Bereiche der Wissenschaften übertragen. Um diese

multivariablen Probleme zu lösen wird die Multivariable Analyse bzw. Regression ver-

wendet.

Die Multivariable Analyse ist eine Möglichkeit, aus Daten mit unzähligen Parameter und

Variablen Muster und Querbeziehungen zu erkennen. Eine Möglichkeit der Multivaria-

blen Analyse ist die Hauptkomponenten Analyse (Principle Componet Analysis, PCA

bzw. Principle Componet Regression, PCR). Mit Hilfe einer Hauptkomponenten Ana-

lyse werden die Komponenten bestimmt welche die Daten gut beschreiben. Dies kann

an folgendem Beispiel illustriert werden: Die Schuhgrösse einer Person ist abhängig von

deren Grösse. Die Grösse wiederum kann abhängig vom Alter der Person sein. Somit

kann anhand des Alters die Schuhgrösse des Individuums abgeschätzt werden.

Nach dieser eher heuristischen Erklärung folgt nun eine qualitative Beschreibung der

PCA und der PCR. Auf eine detaillierte Erklärung der in dieser Arbeit verwendete

Auswertungs-Methode der partiell kleinsten Abweichungen (Partial Least Squares Re-

gression, PLSR) wurde der Einfachheit halber verzichtet. In Abbildung 2.2wird graphisch

Dargestellt was im obigen Abschnitt ausformuliert ist. Es ist ersichtlich, dass die Streuung

der Datenpunkte, welche sich im ursprünglichen kartesischen Koordinatensystem befin-

den, durch die Hauptkomponente PC1 fast vollständig bestimmt werden können. Um von

dem ursprüngliche Koordinatensystem zu der PC1 zu gelangen wird der Schnittpunkt

des Einheitskreises beachtet, so müsste man bei diesem Beispiel 0.707 Einheiten auf der

x-Achse hinauf und 0.707 Einheiten auf der y-Achse nach rechts. Wird dieser Punkt

mit dem Koordinatenursprung (0,0) verbunden hat man die PC1 generiert. Diese Weg-

beschreibungen werden Faktorenladungen bzw. Loadings genannt. Werden die „neuen“

Achsen um 90° gekippt erhält man den Scoresplot.

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Abbildung 2.2.: Fiktives Datenset mit den Punkten 1-10 dargestellt im Originaldaten-raum (x,y) mit den Haubtkomponeten PC1- und PC2 sowie des Einheitkreises. Es ist ausder Abbildung ersichtlich, dass die PC1-Achse die Streuung der Datenpunkte praktischvollständig beschreibt.

Die allgemeine mathematische Form des Hauptkomponentenmodells (PCA) lautet

X = TP T+E (2.1)

wobei X die Datenmatix mit den mittenzentrierten Messwerten, T die Scoresmatrix

mit den oben genannten Faktorwerten, P die Matrix der Loadings (Faktorenladungen)

der Hauptkomponenten, also die „Wegbeschreibung“ wie man vom ursprünglichen Ko-

ordinatensystem in das neue Koordinatensystem gelangt, und E die Matrix welche das

Rauschen beschreibt ist. Die so zerlegte Messwertmatrix X (zerlegt in Loadings P und

Scores T sowie Rauschen E) kann nun zur Berechnung der Hauptkomponeten benützt

werden, was nicht anderes ist als die Lösung eines Eigenwertproblems. Für die Lösung

dieses Eigenwertproblemes können unterschiedliche Algorithmen verwendet werden, auf

welche an dieser Stelle nicht weiter eingegangen wird. Es soll jedoch erwähnt werden,

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dass der in dieser Arbeit verwendete Algorithmus der NIPALS-Algorithmus (Nonlinear

Iterative Partial Least Square) ist.

Für die Regression wird ausgehend von der PCA-Gleichung 2.1 die Regressionsgleichung

aufgestellt, die wie folgt lautet

y = XPq + f = Xb+ f (2.2)

womit ein direkter Zusammenhag zwischen y und X hergestellt wurde. Die Matrix y

beschreibt die Zielgrösse, q den Regressionskoe!zienten (es sind nur so viele Regressi-

onskoe!zienten wie Scores vorhanden). Der Fehlerterm f beschreibt den Kalibrations-

fehler. Nach der Bestimmung der Regressionskoe!zienten und des Fehlers des Modelles,

kann die Gleichung 2.2 nun verwendet werden um aus den gemessenen X-Werten den

zugehörigen Y-Wert zu bestimmen. Aus den oben genannten Gründen müssen zuerst

die Regressionsparameter des chemometrischen Modelles durch Referenzanalysemetho-

den mit dazugehörigen Spekteren ermittelt werden.

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9. Dezember 2011 3. Versuchsdurchführung

3. Versuchsdurchführung

In den nachfolgenden Abschnitten sind die Reaktionsgleichungen, das Apparateschema,

der Materialfluss sowie die verwendeten Chemikalien aufgelistet und diskutiert. Von der

allgemeinen Arbeitsvorschrift abweichende Punkte sowie die entnommenen Proben und

gemessenen Spektren sind den Kapiteln 3.2 bis 3.4 zu entnehmen. Vor Arbeitsbeginn

sind die Punkte der Risikoanalyse unter Punkt 4 zu beachten und umzusetzen.

3.1. Arbeitsvorschrift für die Synthese von

Triphenylmethanol

3.1.1. Reaktion

In Abbildung 3.1 sind die zwei Reaktionsschritte schematisch dargestellt. Das mit Te-

trahydrofuran benetzte, mit Iod aktivierte vorgelegte Magnesium wird im ersten Reakti-

onsschritt mit Brombenzen zum Grignardreagenz, dem Phenylmagnesiumbromid umge-

setzt. Nach beendeter Zugabe von Brombenzen wird die Reaktionslösung mit Tetrahy-

drofuran verdünnt und Benzoesäureethylester zugetropft. Anschliessend wird für ca. zwei

Stunden rückflussiert, um eine bessere Ausbeute zu kriegen.

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Abbildung 3.1.: Darstellung des Grignardreagenz und Umsetzung des Grignardreagenzmit Benzoesäureethylester

3.1.2. Apparatur

Als Reaktionsgefäss wurde ein 250 ml Vierhalskolben verwendet. Die 2 m Lichtleiter-

sonde des Büchi NIR-Spektrometers mit einer Reflexionsstrecke von 5 cm ist über ein

modifiziertes Septum im Vierhalskolben befestigt worden. An den drei kleineren Schli"-

stutzen sind der Intensivkühler und ein weiteres Septum sowie die Sticksto"zuführung

angebracht. Über dieses Septum sind die Edukte und das Lösemittel mittels Glasspritzen

in den Vierhalskolben transferiert worden. Die Proben für die Referenzanalytik wurden

ebenfalls über dieses Septum gezogen. Gerührt wurde mittels Magnetrührfisch und Ma-

gnetrührwerk.

Für den Start der Reaktion und die thermische Kontrolle sind ein Wasserbecken mit

Warmwasser und ein Wasserbecken mit Eiswasser bereitgehalten worden.

3.1.3. Ansatz / Materialfluss

Der Tabelle 3.1 sind die verwendeten Mengen an Chemikalien pro Ansatz sowie die

Herkunft und Reinheit zu entnehmen. Gemäss Organikum [6] ist mit einer Ausbeute von

75% zu rechnen.

Aus dem Ansatz aus Tabelle 3.1 ergibt sich ein Materialfluss wie in Abbildung abgebildet.

Die hergestellten Ansätze sind nach quentschen mit Eiswasser und gesättigter Ammoni-

umchloridlösung komplett verworfen worden, da kein Interesse am Produkt, sondern nur

an der Reaktion an und für sich bestanden hat.

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Tabelle 3.1.: Verwendete Mengen an Chemikalien für die Durchführung eines Ansatzes.Limitierend hierbei ist die Sto"menge des Benzoesäureethylesters.

Menge Molmasse Sto"menge Substanz Bezugsort// g mol!1 / mmol Hersteller

36 g 157.01 229.3 Brombenzol >99.5% Sigma Aldrich5.6 g 24.31 229.5 Mg-Späne > 99% Merck

136 ml 72.11 - Tetrahydrofuran (THF) Schalter- 126.9 - Iod Schalter

13.5 ml 150.18 94.38 Benzoesäureethylester >99 % Merck

Abbildung 3.2.: Materialfluss mit der theoretischen Ausbeute von 75% Triphenylmetha-nol. Das Magnesium und Brombenzol reagieren erst komplett zu Phenylmagnesiumbro-mid, von dem dann das nicht Umgesetzte beim quentschen mit Ammoniumchloridlösungzu Benzol und Mg(OH)Br reagiert.

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3.1.4. Allgemeines Arbeitsvorgehen [6, 7]

Darstellung des Grignardreagenz

In einem Vierhalskolben mit Septum, NIR-Sonde, Sticksto"anschluss und Rückflussküh-

ler werden 5.6 g (229. mmol, 3.2 eq) Magnesiumspäne gerade mit soviel THF versetzt,

das die Späne benetzt sind. Mit etwas Iod wird die Oberfläche des Magnesiums aktiviert.

Durch anschliessendes vorsichtiges Zutropfen von Brombenzen durch das Septum mit der

Spritze wird die Reaktion injiziert. Es ist darauf zu achten, nicht zu rühren und nicht zu

viel Brombenzen (max. 5 %, [1.8 g, 18.5 mmol] der gesammten Menge) zuzudosieren. Der

Start der Reaktion macht sich durch eine leichte Trübung und Blasenbildung bemerk-

bar. Zudem beginnt das Lösemittel zu sieden. Nach dem Anspringen der Reaktion wird

die restliche Menge Brombenzen so zugegeben, das die Reaktionsmischung gerade siedet.

Bei zu heftiger Reaktion kann der Kolben mit Eiswasser gekühlt oder weiteres THF zu-

dosiert werden. Droht die Reaktion abzusterben - z.B. während der Probennahme - so

kann die Reaktion durch weitere Zugabe von Brombenzen und erwärmen der Reaktions-

mischung im Wasserbad fortgesetzt werden. Nach vollendeter Zugabe des Brombenzen

etwas erwärmen, um den Umsatz zu maximieren.

Umsetzung des Grignardreagenz mit Benzoesäureethylester

In die vorliegende Grignardreagenzlösung tropft man ein Gemisch aus 13.5 ml (94.4

mmol, 0.35 eq) Benzoesäureethylester und 13.5 ml THF. Nach Zugabe wird für ca. zwei

Stunden rückflussiert. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird mit gesättigter Am-

moniumchloridlösung gequentscht. So wird die Reaktion abgebrochen. Auf eine weitere

Aufarbeitung kann verzichtet werden. Die Inlinereaktion steht im Vordergrund und nicht

die Isolierung von Produkt. Die Reaktionsmischung wird in einem Kanister gesammelt

und später der Entsorgung überführt.

Probennahme und NIR-Messungen

Während der ganzen Reaktion sind für die Erstellung und Kalibration des chemometri-

schen Modells Proben zu ziehen und am LC zu messen. Zum Zeitpunkt der Probennahme

wird ein NIR-Spektrum (3 Scans / 3 Wiederholungen) mit einer Reflektionsstrecke von

5 cm gemessen. 1 ml der jeweilige Probe wird mit 2 ml Aceton p.A. gequenscht wobei

2-Phenylpropanol entsteht.

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3.2. Ansatz Nummer 1, Daten für Chemometrie

Tabelle 3.2.: Überblick der Probennahme des 1. Ansatzes für die Kalibration des Che-mometriemodells

Probe Zeit Bemerkungen

- 11:58 Start BrombenzoldosageA1_10_11 12:13A2_10_11 12:20 Ende BrombenzoldosageA3_10_11 12:23 Start BenzoesäureethylesterdosageA4_10_11 12:30A5_10_11 12:37A6_10_11 12:49A7_10_11 13:00A8_10_11 13:22A9_10_11 13:26A10_10_11 13:31A11_10_11 13:34 NachrührenA12_10_11 14:21

3.3. Ansatz Nummer 2, Daten für Chemometrie

Tabelle 3.3.: Überblick der Probennahme des 2. Ansatzes für die Kalibration des Che-mometriemodells

Probe Zeit Bemerkungen

- 12:01 Start BrombenzoldosageA1_17_11 12:56A2_17_11 13:01A3_17_11 13:06A4_17_11 13:11A5_17_11 13:25 Ende BrombenzoldosageA6_17_11 13:48 Start BenzoesäureethylesterdosageA7_17_11 13:59A8_17_11 14:10A9_17_11 14:18A11_10_11 13:34A12_10_11 14:21 Nachrühren

- 14:34 Abbruch Reaktion, Produkt auskristalliesiert

- 16 -


3.4. Ansatz Nummer 3, Kontrolle der Chemometrie

Tabelle 3.4.: Überblick der Probennahme des 1. Ansatzes für die Überprüfung des Che-mometriemodells

Probe Zeit t / min Bemerkungen

- 0 Start Brombenzoldosage- 18 Ende Brombenzoldosage

A1_24_11 22- 24 Start Benzoesäureethylesterdosage

A2_24_11 38- 80 Nachrühren

A3_24_11 132

Messung der NIR-Spektren über Modulbefehl (siehe Anhang A.1) automatisiert.

3.5. Messung des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer

Titration

Nach Beendigung des Zutropfen des Brombenzoles wurde eine Probenmenge von 1 ml

dem Ansatz 2 entzogen um diesen mit 9 ml Wasser zu quenschen. Von diesem gequentsch-

ten Reaktionsgemisch wurden für drei Proben 50 µl bzw. 25 µl mittels Karl-Fischer Ti-

tration der Wassergehalt bestimmt.

- 17 -

9. Dezember 2011 4. Risikoanalyse

4. Risikoanalyse

4.1. Gesundheit

Ein Risiko für die Gesundheit können die verwendeten Chemikalien darstellen. So sind

Brombenzoldämpfe giftig, daher die Brombenzolflasche wurde erst kurz vor der Verwen-

dung geö"net. Allgemein alle Arbeiten unter dem Abzug durchführen

4.2. Sicherheit

Es ist allgemein Bekannt, dass Gringnardreaktionen stark exoterm sind, daher stand wäh-

rend der gesamten Reaktion ein Eis-Bad bereit um allfälliges Überkochen der Reaktion zu

verhindern. Ein weiteres Sicherheitsrisiko stellen nicht umgesetzte Magnesiumspäne dar.

Wenn diese Späne in den Halogenierten-Lösemittelabfall gelangten könnte eine spontane

Gringnardreaktion initiiert werden, was dramatische Folgen hätte, da diese Reaktion sehr

exotherm ist. Um dies zu Verhindern wurde die gequentschte Reaktionmischung jeweils

mit HCl hydrolysiert und in den wässrigen Lösemittelabfall gegeben.

Im Falle einer Rührpanne besteht keine Gefahr einer Reaktionsverzögerung, da die ma-

nuelle Dosage zeitgleich unterbrochen werden kann.

4.3. Umwelt

Brombenzol ist giftig für wässrige Organismen und kann zu deren Langezeit-Schäden

führen, daher wurde die Reaktionslösung in den Lösemittelabfall verworfen.

- 18 -

9. Dezember 2011 5. Resultat & Diskussion

5. Resultat & Diskussion

5.1. Flüssigchromatographie LC

Verwendet wurde ein Agilent LC System 1100 mit UV Detektor (254.4 nm)

Laufmittel: Methanol Wasser. MeOH 50 % v/v - 100 % VV in 8 min, 10 min halten, 2

min mit 0 % MeOH v/v.

Säule: Uptisphere_C18_bis_C4_5my.

5.1.1. Kalibration

Die verwendeten Stammlösungen sind der Tabelle 5.1 zu entnehmen. Die Stammlösungen

wurden mit THF angesetzt.

Tabelle 5.1.: Verwendete Stammlösungen für die Herstellung der Mix-Standards

Stammlösungen Substanz Mr m Volumen V c

/ g mol!1 / mg / ml / g l!1

A Triphenylmethanol 260.33 506.29 5 101.258B 2-Phenylpropanol 136.191 509.05 5 101.81C Brombenzol 157.01 1000 10 100D Benzoesäureethylester 150.18 1000 10 100

Von den Stammlösungen sind zwei Verdünnungen hergestellt worden. Dazu werden wie

in Tabelle 5.2 ersichtlich die zuvor hergestellten Stammlösungen verdünnt. Dazu werden

1.5 ml Ethanol/Wasser-Gemisch (80/20 VV) in die LC-Probengläser vorgelegt und die

je 15 resp. 1.5 µl zupipettiert.

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Tabelle 5.2.: Verwendete Mix-Standards für die Kalibriation des LC.

VStammlosungen cA cB cC cD/ µl / g l!1 / g l!1 / g l!1 / g l!1

Mix_1 je 15 1.0026 1.0080 0.9901 0.9901Mix_2 je 1.5 0.1016 0.1017 0.0999 0.0999

Von den Mixstandards sind im LC folgende Messungen vorgenommen worden:

• Mix_1 Injektionsvolumen 10 µl: 4 Messungen


• Mix_1 Injektionsvolumen 2.5 µl: 4 Messungen



5.1.2. Kontrollmessung Ansatz Nummer 3

Vom Ansatz Nummer 3 sind die Konzentrationen der verfolgten Spezies in den drei

gezogenen Proben gemessen worden. In Tabelle sind die Resultate zusammengefasst.

Tabelle 5.3.: Ermittelte Konzentrationen der betrachteten Spezies mittels LC als Kon-trolle für das Chemometriemodell.

Probe Zeit cA cB cC cD/ min / mol l!1 / mol l!1 / mol l!1 / mol l!1

A1_24_11 22 0.1405 0.0000 0.0305 0.0000A2_24_11 38 0.4263 0.0000 0.1273 0.0000A3_24_11 132 0.0661 0.0000 0.0093 0.1393

- 20 -


0

50

100

150

200

250

300

350

0 2e-06 4e-06 6e-06 8e-06 1e-05

Masse m / g

Inte

nsi

tät

/m

Au

s

(a)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

0 2e-06 4e-06 6e-06 8e-06 1e-05

Masse m / g

Inte

nsi

tät

/m

Au

s

(b)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 2e-06 4e-06 6e-06 8e-06 1e-05

Masse m / g

Inte

nsi

tät

/m

Au

s

(c)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 2e-06 4e-06 6e-06 8e-06 1e-05

Masse m / g

Inte

nsi

tät

/m

Au

s

(d)

Abbildung 5.1.: Grafische Auftragung der Kalibrationen. Die gestrichelte Linie stellt denVertrauensbereich der Kalibration dar. (a) Brombenzen y = 3.26932·107x + 5.10447mitR# = 0.99997 , (b) Benzoesäureethylester y = 1.73509·108x + 21.9651 mit R# = 0.99977, (c) Phenylmagnesiumbromid (gemessen als 2-Phenylpropanol) y = 3.39010·107x +7.21124 mit R# = 0.99986 , (d) Triphenylmethanol y = 6.90174·107x + 2.51068 mitR# = 0.99987

5.2. Messung des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer

Titration

Vom Ansatz Nummer 2 sind die drei Proben die titrimetrisch analysiert wurden auf-

geführt. Dabei wurden 1 ml des Reaktionsgemisches mit 9 ml Wasser gequentscht. Die

Streuung der Resultate zeigt, dass die Bestimmung der Konzentration nicht trivial ist.

Dies kann dadurch erklärt werden, das durch das Zweiphasengemisch nicht reprodu-

zierbar einspritzbar ist. Der Faktor der Karl-Fischer Reagenzien ist mit käuflichen 1 %

- 21 -


Wasserstandards (1% Wasser in Methanol) ermittelt worden und beträgt 0.9981 bei ei-

ner Standardabweichung von 0.1816 % . Die im Vergleich zur mit HPLC gemessenen

Konzentration viel zu hohen Werte können nicht erklärt werden. Aus zeitlichen Gründen

wurde in diese Richtung nicht mehr weiter gearbeitet.

Tabelle 5.4.: Ermittelte Konzentrationen des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer Ti-tration. a Konzentrationsangabe bezieht sich auf die gequentschte Gesammtmenge

Parameter Probennummer

1 2 3

Verbrauch an Karl-Fischer Reagenz V / ml 8.34 3.87 3.775Probenvolumen V (Injektion) / µl 50 25 25

Konzentration c / mol l!1a 3.754 7.078 8.131

5.3. Chemometrie - Partial Least Square Regression

Um zu eruieren ob das erstellte PLS-Modell für die Vorhersage der Konzentrationen

anhand des NIR-Spektrum ausreicht, werden die verschiedenen Überblickgraphiken 5.2

berücksichtigt. Anhand der erklärten Varianz (Abbildung5.2a) kann abgeschätzt wer-

den wie viele Faktoren benötigt werden um ein aussagekräftiges Modell zu erhalten. Bei

sechs Faktoren wird die Varianz der Substanzen Brombenzol, Phenylmagnesiumbromid

(gemessen als 2-Phenylpropanol) und Triphenylmethanol zu über 95 % beschrieben. Die

Varianz der Substanz Benzoesäureethylester kann nur schlecht beschrieben werden, was

an der Anzahl an Datenpunkte liegt. Um zu schauen ob die Kalibrationsdaten homo-

gen auf den Faktoren verteilt sind werden die Scores (Abbildung 5.2b) berücksichtigt.

Die Datenpunkte sind nur wage in die beiden Ansätze unterscheidbar, der zweite Ansatz

ist eher im oberen Teil der Graphik, der erste Ansatz dagegen eher im rechten unteren

Teil. Die Loadings werden auf zwei unterschiedliche Weisen dargestellt. Wird die Fak-

torenladungen gegenüber der Wellenzahl !! aufgetragen (Abbildung 5.2c), ist ersichtlich

welche Wellenzahlen den grössten Einfluss auf die jeweiligen Faktoren besitzen. So hat

praktisch der gesamte Wellenzahlbereich rel. grossen Einfluss auf die Faktoren 1 und

2. Mit dem Faktor 3 werden nur einige Banden beschrieben. Die korrelierten Loadings

(Abbildung 5.2d) zeigen die Beschreibbarkeit der Wellenzahlen sowie auch der Konzen-

trationen durch die Faktoren auf. Je näher der Wert der jeweiligen Variable bei 1 liegt

desto besser wird diese durch den jeweiligen Faktor beschrieben. Es ist also ersichtlich,

dass das Grignardreagenz und der Ester nur unzureichend mit den ersten zwei Faktoren

- 22 -


beschrieben werden. Es sollten also mehrere Variation der gegenübergestellten Faktoren

angeschaut werden.

Nicht nur die Überblickgraphiken werden für die Eruierung der Aussagekraft des Mo-

dells benutzt. Zusätzlich wird dieses mittels der sog. Kreuzvalidirung (Cross-Validation)

validiert. Bei der Kreuzvalidierung wird jeweils eine Kalibrationsprobe als „Messprobe“,

welche es vorherzusagen gilt, verwendet. Der erhaltene vorhergesagte Wert wird mit dem

Kalibrationswert verglichen. Die erhaltenen Graphiken sind auf Seite 5.3 dargestellt. Die

Substanzen Phenylmagnesiumbromid (gemessen als 2-Phenylpropanol) und Triphenylme-

thanol sowie Brombenzol werden gut durch das jeweilige Modell beschrieben. Der Ester

ist wiederum unzureichend beischrieben, da wie oben erwähnt nur wenige beschreibende

Datenpunkte existieren, es wird angenommen, dass der Ester mit hoher Selektivität und

Geschwindigkeit umgesetzt wird.

Wie in Abschnitt 3 beschrieben, wurde während der Reaktion nach jeweils 2 min ein

NIR Spektrum aufgenommen. Der Gesamtverlauf der Reaktion wird in Abbildung 5.4

illustriert. Es soll erwähnt sein, dass die NIR-Sonde erst nach 12 min ausreichend in die

Reaktionslösung eingetaucht ist und somit eine Messung stattfinden kann.

In Abbildung 5.5 sind die vorhergesagten Konzentrationen der Reaktanden im Zeitlichen

Verlauf dargestellt. Aus diesen Graphiken ist ersichtlich, dass die Konzentrationen einer

relativen hohen Unsicherheit unterliegt. Diese Unsicherheit kann zum einen an dem durch

Magnesiumspäne verursachten Rauschen liegen und zum anderen an der nicht optimalen

Probename des Versuches 1 und 2. Bei den beiden Kalibrationsversuche 1 und 2, wurde

das Gleichgewicht der Reaktion nach Dosage von Edukten nicht abgewartet, sonder dyna-

misch zugetropft und gemessen. Retrospektiv gesehen sollte ein so genanntes Stufenprofil

angestrebt werden, wobei immer ein definierte Menge an Reaktand zugegeben würde und

erst nach einer definierten Zeitdauer würde die Probe entnommen und simultan das Spek-

trum gemessen. Dabei besteht allerdings in der Phase der Grignardreagenzbildung die

Gefahr des Absterbens der Reaktion. Über eine Verkürzung der NIR-Messzeit könnte

ebenfalls einen Beitrag zur höheren Auflösung des Reaktionsverlaufes geleistet werden.

- 23 -


0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8

Faktoren

erklä

rte

Var

ianz

/%

(a)

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5

A2-Ansatz1A3-Ansatz1

A4-Ansatz1

A5-Ansatz1

A6-Ansatz1A7-Ansatz1A8-Ansatz1

A9-Ansatz1A10-Ansatz1A11-Ansatz1


A3-Ansatz2

A5-Ansatz2

A6-Ansatz2


A9-Ansatz2

Faktor-1 (26 %,66 %)

Fak

tor-

2(6

8%

,18

%)

(b)

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

5000 6000 7000 8000 9000 10000

Wellenzahl !!/ cm!1

Fak

tor-

1(2

6%

,66

%)

(c)

-1

-0.5

0

0.5

1

-1 -0.5 0 0.5 1

c(PhMgBr)

c(BSEE)

c(Brombenzol)

c(Triphenylmethanol)

Faktor-1 (26 %, 66 %)

Fak

tor-

2(6

8%

,18

%)

(d)

Abbildung 5.2.: Die erklärte Varianz (a) stellt den Informationsgehalt des jeweiligenFaktors dar. Für die Substanzen Brombenzol (!), Phenylmagnesiumbromid - Gemessenals 2-Phenylpropanol (· · · ) und Triphenylmethanol (! ·!) ist die erklärte Varianz durchFaktor 6 genügend gut bestimmt. Die Varianz des Benzoesäureethylester (!!) kannjedoch nicht gut erklärt werden. Die Scores (b) beschreiben die Datenstruktur der erstenbeiden Faktoren. Die Datenpunkte sind nur wage in die beiden Ansätze unterscheidbar,der zweite Ansatz ist eher im oberen Teil der Graphik, der erste Ansatz dagegen eher imrechten unteren Teil. Die Loadings werden auf zwei unterschiedliche Weisen dargestellt.Wird die Faktorenladungen gegenüber der Wellenzahl !! aufgetragen (c), ist ersichtlichwelche Wellenzahlen den grössten Einfluss auf die jeweiligen Faktoren besitzen. Faktor1 (!) wird praktisch durch den gesamten Wellenzahlbereich beschrieben. Faktor 3 (! ·

!) wird im Gegensatz zu Faktor 2 (!!) nur geringfügig durch den Wellenzahlbereich!! = 10000-4700 beschrieben. Die korrelierten Loadings (d) zeigen die Beschreibbarkeitder Wellenzahlen sowie auch der Konzentrationen durch die Faktoren auf. Je näher derWert der jeweiligen Variable bei 1 liegt desto besser wird diese durch den jeweiligenFaktor beschrieben. Es ist also ersichtlich, dass das Grignardreagenz und der Ester nurunzureichend mit den ersten zwei Faktoren beschrieben wird. Es sollten also mehrereVariationen der gegenübergestellten Faktoren angeschaut werden, was aus Platzgründenhier nicht illustriert wird.

- 24 -


-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0 0.05 0.1 0.15 0.2

Referenz Konz. c / mol l!1

Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1

(a)

-0.005

0

0.005

0.01

0.015

0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.01 0.012 0.014 0.016


Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1

(b)

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5

Referenz Konz. / mol l!1

Vor

her

gesa

gte

Kon

z./

mol

l!1

(c)

-0.02

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

0.14

0.16

0.18

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16


Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1

(d)

Abbildung 5.3.: Gegenüberstellung der Voraussage zur Referenzkonzentration. (a) Brom-benzol, (b) Benzoesäureethylester, (c) Phenylmagnesiumbromid - Gemessen als 2-Phenylpropanol, (d) Triphenylmethanol. Hierbei wird ersichtlich, das für Brombenzoldie Unsicherheit der Voraussage mit zunehmender Konzentration steigt. Für den Ben-zoesäureethylester sind die Anzahl Messpunkte nicht ausreichend, um ein gutes Modellzu erreichen. Für den Fall des Produktes Triphenylmethanol sind zwar ebenfalls nichtviele Datenpunkte vorhanden, die vorhandenen werden aber durch das Modell sehr gutbeschrieben. Die hier grafisch abschätzbaren Unsicherheiten des PLS-Modells schlagensich auch auf die Fehlerbalken bei den vorausgesagten Konzentrationsverläufen in Ab-bildung 5.5 nieder. Es ist zu bemerken, dass die Datenpunkte welche im zweiten Ansatzaufgenommen wurden durch das ausgefüllte Symbol gekennzeichnet sind (z.B: Triphe-nylmethanol (d) Ansatz 1: ! , Ansatz 2: " ).

- 25 -


5000 6000 7000 8000 9000 10000 0 20

40 60 80

100 120

140

0.8 1

1.2 1.4 1.6 1.8

2 2.2 2.4 2.6

nor

mie

rte

Abso

rban

z/a

.u.

nor

mie

rte

Abso

rban

z/a

.u.

Zeit t / min

Wellenzahl !! / cm!1

Abbildung 5.4.: Der zeitliche Verlauf der normierten NIR-Spektren des Ansatzes 3. DieSpektren wurden im Abstand von 2 min mittels des Modulbefehles A.1 automatischaufgenommen

Tabelle 5.5.: Überblick der Verwendeten Faktoren und Bestimmungsgrössen wie MSERund R2. a Gemessen als 2-Phenylpropanol

Substanz Verwendete Faktoren MSER R2

Brombezol 6 0.01522 0.9411Benzoesäureethylester 6 0.00248 0.4977

Phenylmagnesiumbromida 6 0.01987 0.9774Triphenylmethanol 6 0.00567 0.9888

Werden drei mittels HPLC gemessene Kontrollproben betrachtet so ist die Übereinstim-

mung im Rahmen der Unsicherheit gewährleistet, wobei die erste Messung nach 21 Mi-

nuten bei dem Gringnardreagenz eine erhebliche Abweichung zeigt. Es stellt sich die

Frage, ob die Spritze mit welchem die Probe dem Reaktionsgemisch entnommen wurde,

vorgetrocknet wurde, denn die weiteren Kontrollpunkte stimmen im Rahmen der Un-

sicherheit mit dem Kurvenverlauf überein. Das erstellte PLS-Modell kann folglich zur

- 26 -


qualitativen Verfolgung des Konzentrationsverlaufes der Substanzen verwendet werden.

Ein quantitativer Konzentrationsverlauf lässt sich jedoch nur bei den Hauptreaktanden

Phenylmagnesium und dem Produkt Triphenylmethanol mit Sicherheit verfolgen.

-0.04

-0.02

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

0.14

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Zeit t / min

Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1

(a)

-0.01

-0.005

0

0.005

0.01

0.015

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Zeit t / min

Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1(b)

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Zeit t / min

Vor

her

gesa

gte

Kon

z.c

/m

oll!

1

(c)

-0.02

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

0.14

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Zeit t / min

Vor

her

gesa

gte

Kon

z./

mol

l!1

(d)

Abbildung 5.5.: Ermittelter zeitlicher Konzentrationsverlauf im Ansatz Nummer 3. DieNIR-Sonde ist erst nach 12 min ausreichend in die Reaktionslösung eingetaucht das eineMessung stattfinden kann. (a) Brombenzol, (b) Benzoesäureethylester, (c) Phenylmagne-siumbromid - Gemessen als 2-Phenylpropanol, (d) Triphenylmethanol.

- 27 -

9. Dezember 2011 6. Ausblick

6. Ausblick

6.1. Eigenkritik

Das Chemometriemodell ist für die Substanzen Brombenzol und Benzoesäureethylester

nicht ausreichend genau. Wird der Ansatz wie in Tabelle 3.1 durchgeführt, so reagiert das

Brombenzol fast vollständig zu Phenylmagnesiumbromid welches dann wieder annähernd

quantitativ mit Ester zum Produkt umgesetzt wird. Die Konzentrationen der beiden Spe-

zies in der Reaktionslösung sind, wenn überhaupt, nur sehr niedrig. Bei der Wiederholung

der Kalibration wäre hier eine Überdosierung bezogen auf die Stöchiometrie von Brom-

benzol am Ende der Grignardreagenzbildung und von Benzoesäureethylester am Ende

der Reaktion anzustreben. Damit könnten für diese zwei Substanzen mehr Messwerte

generiert und somit die Qualität des Modells verbessert werden.

Ein weiteres Problem stellt die zeitlich verzögerte Probennahme (Probe ziehen und quent-

schen) mit der NIR-Messung (Start beim ziehen der Probe bis Ende der Messung ca. 1.5

min) dar. Während dieser 1.5 Minuten reagiert nun aber wieder einiges Edukt zu Pro-

dukt ab. Dies ergibt eine Abweichung von der mit LC gemessenen Konzentration und

dem ermittelten Spektrum. Abhilfe würde hier eine Stufenrampe bringen. Nach jedem

Dosageschritt müsste eine Zeitdauer gewartet werden und erst dann die Probe gezogen

und das NIR-Spektrum aufgenommen werden. Gefahr hierbei besteht allerdings durch

das mögliche Absterben der Grignardreagenzbildung.

Während der NIR-Messung war ein Rühren der Reaktionslösung nicht möglich. Die zwi-

schen Reflexionsfläche und Lichtleiter vorbeiströmenden Magnesiumpartikel haben zu

starken Streue"ekten geführt. Dies hat das Messen verunmöglicht. In einem weiteren

Versuch könnte diese Störung durch anbringen eines Teflonnetzes um die Messsonde ver-

kleinert werden.

- 28 -

9. Dezember 2011 6. Ausblick

6.2. Fremdkritik

Die Autoren empfehlen zwecks besserer Handhabbarkeit eine Grignardreaktion mit einem

gut löslichen Produkt zu machen. So kann vermieden werden, das beim Nachrühren

Produkt ausfällt und die NIR-Messung gestört wird. Auch ist die vorhandene NIR-Sonde

für die Anfangsphase der Reaktion nicht optimal. Sie ist schlichtweg zu gross.

Ein wichtiger, die Arbeitssicherheit betre"ender Punkt. Der Abzug am Rande des Labors

RT104 in Kombination mit dem NIR-Spektrometer und dem ganzen Umfeld ist vom

Platz her gesehen ziemlich einschränkend. Die vorhandenen Fluchtwege sind durch die

zwei verschiebbaren Tische nicht wirklich frei. Eventuell wäre der Grignardversuch mit

einem weniger platzintensiven Versuch im PC-Labor zu tauschen.

- 29 -

9. Dezember 2011 Literaturverzeichnis

Literaturverzeichnis

[1] H. Kryk, G. Hessel and W. Schmitt. Improvement of Process Safety and E!cien-

cy of Grignard Reactions by Real-Time Monitoring. Organic Process Research &

Development, vol. 11(6) 1135–1140, 2007.

[2] J. Wiss, M. Länzlinger and M. Wermuth. Safety Improvement of a Grignard Reaction

Using On-Line NIR Monitoring. Organic Process Research & Development, vol. 9(3)

365–371, 2005.

[3] J. Wiss and G. Ermini. Safety Improvements of a Grignard Reaction by Controlling

the Reactant Feed Rate by On-line Concentration Monitoring Using NIR. Organic

Process Research & Development, vol. 10(6) 1282–1286, 2006.

[4] W. Kessler. Multivariate Datenanalyse für die Pharma-, Bio- und Prozessanalytik.

WILEY-VCH, 2007.

[5] K. Varmuza and P. Filzmoser. Introduction to multivariate statistical analysis in

chemometrics. CRC Press, 2008.

[6] K. Schwetlick. Organikum. Wiley-VCH, 23rd ed., 2009.

[7] T. Everett. Grignard Synthesis of Various Tertiary Alcohols. Journal of Chemical

Education, 1998.

- 30 -

9. Dezember 2011 Abbildungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

2.1. Mechanismus der Bildung von Triphenylmethanol (5) aus Brombenzen (1)

und Benzoesäureethylester (3) über die Zwischenprodukte Phenylmagne-

siumbromid (2) und Benzophenon (4). Das Phenylmagnesiumbromid (2)

ist das Grignardreagenz. Dabei wird ein Aequivalent des Esters mit zwei

Aequivalent Grignardreagenz umgesetzt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.2. Fiktives Datenset mit den Punkten 1-10 dargestellt im Originaldatenraum

(x,y) mit den Haubtkomponeten PC1- und PC2 sowie des Einheitkreises.

Es ist aus der Abbildung ersichtlich, dass die PC1-Achse die Streuung der

Datenpunkte praktisch vollständig beschreibt. . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.1. Darstellung des Grignardreagenz und Umsetzung des Grignardreagenz mit

Benzoesäureethylester . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.2. Materialfluss mit der theoretischen Ausbeute von 75% Triphenylmetha-

nol. Das Magnesium und Brombenzol reagieren erst komplett zu Phenyl-

magnesiumbromid, von dem dann das nicht Umgesetzte beim quentschen

mit Ammoniumchloridlösung zu Benzol und Mg(OH)Br reagiert. . . . . . 14

5.1. Grafische Auftragung der Kalibrationen. Die gestrichelte Linie stellt den

Vertrauensbereich der Kalibration dar. (a) Brombenzen y = 3.26932·107x

+ 5.10447mit R# = 0.99997 , (b) Benzoesäureethylester y = 1.73509·108x

+ 21.9651 mit R# = 0.99977 , (c) Phenylmagnesiumbromid (gemessen als

2-Phenylpropanol) y = 3.39010·107x + 7.21124 mit R# = 0.99986 , (d)

Triphenylmethanol y = 6.90174·107x + 2.51068 mit R# = 0.99987 . . . . 21

- 31 -


5.2. Die erklärte Varianz (a) stellt den Informationsgehalt des jeweiligen Fak-

tors dar. Für die Substanzen Brombenzol (!), Phenylmagnesiumbromid -

Gemessen als 2-Phenylpropanol (· · · ) und Triphenylmethanol (! · !) ist

die erklärte Varianz durch Faktor 6 genügend gut bestimmt. Die Varianz

des Benzoesäureethylester (!!) kann jedoch nicht gut erklärt werden. Die

Scores (b) beschreiben die Datenstruktur der ersten beiden Faktoren. Die

Datenpunkte sind nur wage in die beiden Ansätze unterscheidbar, der zwei-

te Ansatz ist eher im oberen Teil der Graphik, der erste Ansatz dagegen

eher im rechten unteren Teil. Die Loadings werden auf zwei unterschied-

liche Weisen dargestellt. Wird die Faktorenladungen gegenüber der Wel-

lenzahl !! aufgetragen (c), ist ersichtlich welche Wellenzahlen den grössten

Einfluss auf die jeweiligen Faktoren besitzen. Faktor 1 (!) wird praktisch

durch den gesamten Wellenzahlbereich beschrieben. Faktor 3 (! ·!) wird

im Gegensatz zu Faktor 2 (!!) nur geringfügig durch den Wellenzahlbe-

reich !! = 10000-4700 beschrieben. Die korrelierten Loadings (d) zeigen die

Beschreibbarkeit der Wellenzahlen sowie auch der Konzentrationen durch

die Faktoren auf. Je näher der Wert der jeweiligen Variable bei 1 liegt

desto besser wird diese durch den jeweiligen Faktor beschrieben. Es ist

also ersichtlich, dass das Grignardreagenz und der Ester nur unzureichend

mit den ersten zwei Faktoren beschrieben wird. Es sollten also mehrere

Variationen der gegenübergestellten Faktoren angeschaut werden, was aus

Platzgründen hier nicht illustriert wird. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

5.3. Gegenüberstellung der Voraussage zur Referenzkonzentration. (a) Brom-

benzol, (b) Benzoesäureethylester, (c) Phenylmagnesiumbromid - Gemes-

sen als 2-Phenylpropanol, (d) Triphenylmethanol. Hierbei wird ersicht-

lich, das für Brombenzol die Unsicherheit der Voraussage mit zunehmen-

der Konzentration steigt. Für den Benzoesäureethylester sind die Anzahl

Messpunkte nicht ausreichend, um ein gutes Modell zu erreichen. Für den

Fall des Produktes Triphenylmethanol sind zwar ebenfalls nicht viele Da-

tenpunkte vorhanden, die vorhandenen werden aber durch das Modell sehr

gut beschrieben. Die hier grafisch abschätzbaren Unsicherheiten des PLS-

Modells schlagen sich auch auf die Fehlerbalken bei den vorausgesagten

Konzentrationsverläufen in Abbildung 5.5 nieder. Es ist zu bemerken, dass

die Datenpunkte welche im zweiten Ansatz aufgenommen wurden durch

das ausgefüllte Symbol gekennzeichnet sind (z.B: Triphenylmethanol (d)

Ansatz 1: ! , Ansatz 2: " ). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

- 32 -


5.4. Der zeitliche Verlauf der normierten NIR-Spektren des Ansatzes 3. Die

Spektren wurden im Abstand von 2 min mittels des Modulbefehles A.1

automatisch aufgenommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

5.5. Ermittelter zeitlicher Konzentrationsverlauf im Ansatz Nummer 3. Die

NIR-Sonde ist erst nach 12 min ausreichend in die Reaktionslösung einge-

taucht das eine Messung stattfinden kann. (a) Brombenzol, (b) Benzoesäu-

reethylester, (c) Phenylmagnesiumbromid - Gemessen als 2-Phenylpropanol,

(d) Triphenylmethanol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

- 33 -

9. Dezember 2011 Tabellenverzeichnis

Tabellenverzeichnis

3.1. Verwendete Mengen an Chemikalien für die Durchführung eines Ansatzes.

Limitierend hierbei ist die Sto"menge des Benzoesäureethylesters. . . . . 14

3.2. Überblick der Probennahme des 1. Ansatzes für die Kalibration des Che-

mometriemodells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.3. Überblick der Probennahme des 2. Ansatzes für die Kalibration des Che-


3.4. Überblick der Probennahme des 1. Ansatzes für die Überprüfung des Che-


5.1. Verwendete Stammlösungen für die Herstellung der Mix-Standards . . . . 19

5.2. Verwendete Mix-Standards für die Kalibriation des LC. . . . . . . . . . . 20

5.3. Ermittelte Konzentrationen der betrachteten Spezies mittels LC als Kon-

trolle für das Chemometriemodell. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

5.4. Ermittelte Konzentrationen des Grignardreagenzes durch Karl-Fischer Ti-

tration. a Konzentrationsangabe bezieht sich auf die gequentschte Ge-

sammtmenge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

5.5. Überblick der Verwendeten Faktoren und Bestimmungsgrössen wie MSER

und R2. a Gemessen als 2-Phenylpropanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

- 34 -

9. Dezember 2011 Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

BSSE Benzoesäureethylester

HPLC high pressure liquid chromatographie

LC liquid chromatographie

NIR Nahes Infrarot

PCA Principle Componet Analysis

PLS partial least square

THF Tetrahydrofuran

- 35 -

9. Dezember 2011 A. Anhang

A. Anhang

A.1. Modulbefehlszeile NIR-Cal Software Büchi Labor

NIR-Spektrometer

aFor y =1-10

a For x =1-25

aaaa Measure

aaaa Wait(30)

a next x

a Beep

a Beep

a Beep

anext y

- 36 -

Documents

Inline Reaktionsverfolgung einer Grignard-Reaktion mittels ...molekuelwald.square7.ch/biblio/Industrielle Chemie Praktikum/ICP_2011_Bericht... · Die 2 m Lichtleiter- sonde des Büchi