INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO DRA. ANTONIA MORENO GARCÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA

INMUNOSUPRESIÓN DE INMUNOSUPRESIÓN DE

MANTENIMIENTOMANTENIMIENTO EN EL EN EL

TRASPLANTE HEPÁTICOTRASPLANTE HEPÁTICO

DRA. ANTONIA MORENO GARCÍA DRA. ANTONIA MORENO GARCÍA

HOSPITAL UNIVERSITARIO HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA

Introducción ( I )Introducción ( I )

• OBJETIVO : Evitar el rechazo

• RIESGOS : > susceptibilidad para infecciones y tumores

• EQUILIBRIO riesgo de rechazo / infecciones

Introducción ( II )Introducción ( II )

Fase de inducción: La capacidad de reacción del receptor

es máxima = > Riesgo de rechazo

Fase de mantenimiento: La inmunosupresión se reduce al

mínimo necesario

INMUNOSUPRESORES INMUNOSUPRESORES

• Inhibidores de la calcineurinaInhibidores de la calcineurina • Ciclosporina ( CyA ) / Tacrolimus Ciclosporina ( CyA ) / Tacrolimus

• CorticoidesCorticoides

• Antiproliferativos Antiproliferativos • Mofetil micofenolato ( MMF ), Mofetil micofenolato ( MMF ),

rapamicina, azatioprina rapamicina, azatioprina

INMUNOSUPRESORESINMUNOSUPRESORES

Anticuerpos antilinfocitariosAnticuerpos antilinfocitarios Policlonales: ALG, ATGPoliclonales: ALG, ATG Monoclonales: OKT3 Monoclonales: OKT3

Anticuerpos anti CD 25Anticuerpos anti CD 25 Basiliximab Basiliximab Daclizumab Daclizumab

Pauta habitual Pauta habitual

• Inhibidor de la calcineurina + Inhibidor de la calcineurina + esteroides esteroides

• Adición de otros inmunosupresores Adición de otros inmunosupresores para reducir la dosis de los para reducir la dosis de los inhibidores de la calcineurina: inhibidores de la calcineurina:

•MMF MMF •Rapamicina Rapamicina •Anti CD 25 Anti CD 25

Elección del inhibidor de la Elección del inhibidor de la calcineurina calcineurina

Ciclosporina Ciclosporina Hepatopatía alcohólica Hepatopatía alcohólica Hepatocarcinoma (excepto sobre Hepatocarcinoma (excepto sobre

hepatopatías virales) hepatopatías virales) Tacrolimus Tacrolimus

Hepatopatías virales Hepatopatías virales Hepatopatías colestásicas Hepatopatías colestásicas Retrasplantes Retrasplantes

Ciclosporina Ciclosporina

Es un polipéptido cíclico Es un polipéptido cíclico Inhibe la calcineurina Inhibe la calcineurina

bloqueando la síntesis de IL-2bloqueando la síntesis de IL-2 Se metaboliza por el citocromo Se metaboliza por el citocromo

P-450 y se elimina por la bilis P-450 y se elimina por la bilis Precisa de bilis para su absorción Precisa de bilis para su absorción


Fármacos que producen una Fármacos que producen una metabolización más lenta de la CyA metabolización más lenta de la CyA

Eritromicina, ketoconazol, diltiazem, Eritromicina, ketoconazol, diltiazem, verapamilo, cimetidina, furosemida, metil verapamilo, cimetidina, furosemida, metil prednisolona a dosis bajas, andrógenos, prednisolona a dosis bajas, andrógenos, estrógenos estrógenos

Fármacos que producen una Fármacos que producen una metabolización más rápida de la CyA metabolización más rápida de la CyA

Rifampicina, fenitoína, carbamacepina, Rifampicina, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, metilprednisolona a altas fenobarbital, metilprednisolona a altas dosis, cotrimoxazol, ergotamínicos dosis, cotrimoxazol, ergotamínicos

Ciclosporina Ciclosporina Efectos secundarios Efectos secundarios

• Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad • Hipertensión arterial Hipertensión arterial • Diabetes Diabetes • Neurotoxicidad Neurotoxicidad ( parestesias, ( parestesias,

temblor, encefalopatía, convulsiones, temblor, encefalopatía, convulsiones, alucinaciones, ceguera cortical, afasia alucinaciones, ceguera cortical, afasia y Sd. cerebelosos o espinales y Sd. cerebelosos o espinales ) )

Ciclosporina Ciclosporina Efectos secundariosEfectos secundarios

• Efectos dérmicosEfectos dérmicos ( hirsutismo, ( hirsutismo, cambios faciales, hipertrofia gingival cambios faciales, hipertrofia gingival ) )

• Efectos metabólicosEfectos metabólicos ( hipoMg, ( hipoMg,

hiperK, acidosis, hiperK, acidosis, hipercolesterolemia, hiperTGC ) hipercolesterolemia, hiperTGC )


• En caso de nefrotoxicidad importante: En caso de nefrotoxicidad importante:

• Reducir la dosis de CyA Reducir la dosis de CyA

• Adición de otro producto Adición de otro producto inmunosupresor no nefrotóxico inmunosupresor no nefrotóxico ( MMF ) ( MMF )

Monitorización de la ciclosporina Monitorización de la ciclosporina

Vida media de 12 hVida media de 12 h

Nivel predosis- nivel valle ( C0 )Nivel predosis- nivel valle ( C0 )

Nivel a las 2 h postdosis- nivel pico Nivel a las 2 h postdosis- nivel pico ( C2 ) ( C2 )

La monitorización con C2 : La monitorización con C2 : > eficacia con < tasa de efectos 2º > eficacia con < tasa de efectos 2º

Niveles de ciclosporina ( C2 ) Niveles de ciclosporina ( C2 )

• 0 a 2 meses0 a 2 meses: 1000 ng/ml (+/-200) : 1000 ng/ml (+/-200)

• 3 a 6 meses:3 a 6 meses: 800 ng/ml (+/-160) 800 ng/ml (+/-160)

• 6 a 12 meses:6 a 12 meses: 600 ng/ml (+/-120) 600 ng/ml (+/-120)


• Nombre comercial: Nombre comercial: Sandimun NeoralSandimun Neoral

• Comprimidos de 25 mg, 50 mg y 100 Comprimidos de 25 mg, 50 mg y 100 mg mg

• Intervalos de administración de 12 Intervalos de administración de 12 horashoras

Tacrolimus Tacrolimus

• Es un macrólido producido por un Es un macrólido producido por un hongo hongo

• Mecanismo de acción similar al de Mecanismo de acción similar al de la CyA la CyA

• Potencia entre 10 y 100 veces Potencia entre 10 y 100 veces mayor mayor

• Absorción oral bilis-independiente Absorción oral bilis-independiente y más regular que la CyA y más regular que la CyA clásica clásica

TacrolimusTacrolimus

Efectos secundariosEfectos secundarios: : Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad Neurotoxicidad Neurotoxicidad Hipertensión Hipertensión Diabetes Diabetes Prurito Prurito Alopecia Alopecia Hiperpotasemia Hiperpotasemia

Tacrolimus Tacrolimus

• Monitorización mediante niveles Monitorización mediante niveles valle: valle:

• 0 a 2 meses0 a 2 meses: 10-15 ng/ml. : 10-15 ng/ml. • 3 a 6 meses:3 a 6 meses: 7-10 ng/ml. 7-10 ng/ml.• 6 a 12 meses6 a 12 meses: 5-10 ng/ml : 5-10 ng/ml


VentajasVentajas

Mayor potencia inmunosupresora Mayor potencia inmunosupresora A dosis bajas es efectivo y menos A dosis bajas es efectivo y menos

tóxicotóxico Permite una retirada más precoz de Permite una retirada más precoz de

los esteroides los esteroides


Modificación de la dosis: Modificación de la dosis: Insuficiencia renal: Reducción de dosis y Insuficiencia renal: Reducción de dosis y

adición de MMF adición de MMF Disfunción severa del injerto: Reducción Disfunción severa del injerto: Reducción

de dosis de dosis Administración concomitante de otros Administración concomitante de otros

fármacos fármacos


Nombre comercial: Nombre comercial: Prograf Prograf

Comprimidos de 0.5 mg, 1 mg y 5 Comprimidos de 0.5 mg, 1 mg y 5 mg mg

Corticoides Corticoides

Bajas dosis: Inhiben la activación Bajas dosis: Inhiben la activación linfocitaria en las primeras fases linfocitaria en las primeras fases de reconocimiento antigénico de reconocimiento antigénico

Altas dosis: Efecto citotóxico Altas dosis: Efecto citotóxico directo sobre los linfocitos ya directo sobre los linfocitos ya activados activados

Potente acción antiinflamatoria Potente acción antiinflamatoria inespecífica inespecífica

Corticoides Corticoides

Fase de inducción: Altas dosis con Fase de inducción: Altas dosis con pauta descendente posteriorpauta descendente posterior

Fase de mantenimiento: Bajas Fase de mantenimiento: Bajas

dosis dosis

Rechazo: Bolos de esteroidesRechazo: Bolos de esteroides

CorticoidesCorticoidesEfectos secundarios Efectos secundarios

• Altas dosisAltas dosis: : • Riesgo de infecciones Riesgo de infecciones

( bacterianas / patógenos ( bacterianas / patógenos oportunistas ) oportunistas )

• Hiperglucemia, retención salina, HTA Hiperglucemia, retención salina, HTA y psicosis y psicosis

• Bajas dosisBajas dosis: : • Osteopatía, miopatía, hirsutismo, Osteopatía, miopatía, hirsutismo,

cambios faciales y corporales, cambios faciales y corporales, cataratas y mayor tendencia a la cataratas y mayor tendencia a la diabetes e HTA diabetes e HTA

Corticoides Corticoides Pauta de administración Pauta de administración

• Fase intraoperatoria: 1000 mg Fase intraoperatoria: 1000 mg • Día +1: 200 mg y descenso de 40 Día +1: 200 mg y descenso de 40

mg diarios hasta llegar a 20 mg mg diarios hasta llegar a 20 mg de prednisona cada 24 horas el de prednisona cada 24 horas el dia +6dia +6

• CyA = Retirada al año del TxH CyA = Retirada al año del TxH • Tacrolimus = Retirada a los 9 Tacrolimus = Retirada a los 9

meses del TxH meses del TxH

MOFETIL MICOFENOLATOMOFETIL MICOFENOLATO

Morfoetiléster del ácido Morfoetiléster del ácido micofenólico micofenólico

Actúa con antimetabolito inhibiendo Actúa con antimetabolito inhibiendo la síntesis de purinas la síntesis de purinas

Actúa más específicamente sobre Actúa más específicamente sobre linfocitos T y B linfocitos T y B

Toxicidad medular y G-I Toxicidad medular y G-I No nefrotóxico ni hepatotóxicoNo nefrotóxico ni hepatotóxico

Indicaciones: Indicaciones: Insuficiencia renal que obligue a Insuficiencia renal que obligue a

disminución de niveles de inhibidores disminución de niveles de inhibidores de la calcineurina de la calcineurina

Rechazo córtico-resistente y Rechazo córtico-resistente y refractario a tratamiento de rescate refractario a tratamiento de rescate


Dosis standard: 2 g / día ( 1 g / 12 Dosis standard: 2 g / día ( 1 g / 12 h ) h )

Si toxicidad hematológica: Reducir Si toxicidad hematológica: Reducir dosisdosis

Si toxicidad G-I: Fraccionar la dosis Si toxicidad G-I: Fraccionar la dosis (500 mg/6 horas) (500 mg/6 horas)


Nombre comercial: Nombre comercial: Cell CeptCell Cept

Comprimidos de 250 mg y 500 mg Comprimidos de 250 mg y 500 mg


RAPAMICINARAPAMICINA

Es un macrólido producido por un Es un macrólido producido por un hongo hongo

Potente acción inmunosupresora y Potente acción inmunosupresora y antiproliferativa antiproliferativa

No nefrotóxico No nefrotóxico Produce dislipemia y trombopenia Produce dislipemia y trombopenia

Tratamiento o profilaxis del rechazo Tratamiento o profilaxis del rechazo crónico crónico

Empleo en paciente con Empleo en paciente con hepatocarcinoma por su posible efecto hepatocarcinoma por su posible efecto antitumoral antitumoral

RAPAMICINARAPAMICINA

Inmunosupresión de Inmunosupresión de mantenimiento mantenimiento

Objetivo: Lograr el equilibrio entre Objetivo: Lograr el equilibrio entre eficacia inmunológica y mínima eficacia inmunológica y mínima toxicidad toxicidad

Utilización de pautas de Utilización de pautas de inmunosupresión adaptadas a las inmunosupresión adaptadas a las necesidades de cada paciente necesidades de cada paciente

Inmunosupresión Inmunosupresión individualizada individualizada

• Etiología de la hepatopatía Etiología de la hepatopatía • Enfermedades asociadas Enfermedades asociadas • Posibilidad de recurrencia Posibilidad de recurrencia • Calidad de vida Calidad de vida • Perfil de efectos secundarios Perfil de efectos secundarios


Insuficiencia renalInsuficiencia renal 25% de los paciente desarrollan 25% de los paciente desarrollan

insuficiencia renal ( x los insuficiencia renal ( x los calcineurínicos ) calcineurínicos )

Adición de mofetil micofenolato para Adición de mofetil micofenolato para reducir dosis de calcineurínicos reducir dosis de calcineurínicos llegando incluso a la retirada llegando incluso a la retirada


Mayor tasa de recurrencia del VHC en Mayor tasa de recurrencia del VHC en el injerto: el injerto: Pautas de inmunosupresión potentes Pautas de inmunosupresión potentes Altas dosis acumuladas de esteroides Altas dosis acumuladas de esteroides Bolos de esteroides Bolos de esteroides OKT3 OKT3 Modificaciones bruscas de la Modificaciones bruscas de la

inmunosupresión inmunosupresión


Hepatopatía alcohólica o VHBHepatopatía alcohólica o VHB

Inmunosupresión menos intensa Inmunosupresión menos intensa

Hepatopatía de base Hepatopatía de base inmunológica inmunológica

Inmunosupresión más intensa Inmunosupresión más intensa


Hepatocarcinoma Hepatocarcinoma Rapamicina Rapamicina

Diabéticos Diabéticos Ciclosporina Ciclosporina

Cirrosis biliar primariaCirrosis biliar primaria Evitar tacrolimus Evitar tacrolimus

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INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO DRA. ANTONIA MORENO GARCÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA