Upload
lymien
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Innovationen in der KrebstherapieCAR-T-Zellen auf der Überholspur
wie living drugs die Krebstherapie nachhaltig verbessern können
Innovationen in der KrebstherapieCAR-T-Zellen auf der Überholspur
LT-HSC
ST-HSC
HB
EP
MPP
EMP LMPP
MLPGMPEoBP
MEP
MP EP
MK
EryPtl
EoP BMZP
EoG
BP MZP
BG MZ
DPMoP
NP
NG
Mo
MøDZ
TPBP
B1
FOB
B2γδT αβT
CD4 CD8 DP
TK
NKTTREGTH1TH2TH17
TH22
NK
LTi
ILC2ILC1
innate lymphoid cells (3. Immunsystem)
TH9
Hemangioblast
Endothel precursor
αLP-EILP
CHILP ILCP
ILC3
adaptives Immunsystem (2. Immunsystem)
angeborenes Immunsystem (1. Immunsystem)
CO2/O2BG
MBZ
Normwerte peripheres Blut
4-5 x 106/µl Erythrozyten 1,5-4 x 105/µl Thrombozyten
4,5 x 103/µl Granulozyten/Monozyten 2,5 x 103/µl B/T-Zellen
Das neue Hämatopoese Schema
mobil - kernhaltig
mobil - kernhaltig
Gewebe-resident - kernhaltig
mobilkernhaltig
mobil - kernlos
LT-HSC
ST-HSC
HB
EP
MPP
EMP LMPP
MLPGMPEoBP
MEP
MP EP
MK
EryPtl
EoP BMZP
EoG
BP MZP
BG MZ
DPMoP
NP
NG
Mo
MøDZ
TPBP
B1
FOB
B2γδT αβT
CD4 CD8 DP
TK
NKTTREGTH1TH2TH17
TH22
NK
LTi
ILC2ILC1
innate lymphoid cells (3. Immunsystem)
TH9
Hemangioblast
Endothel precursor
αLP-EILP
CHILP ILCP
ILC3
adaptives Immunsystem (2. Immunsystem)
angeborenes Immunsystem (1. Immunsystem)
CO2/O2BG
MBZ
Normwerte peripheres Blut
4-5 x 106/µl Erythrozyten 1,5-4 x 105/µl Thrombozyten
4,5 x 103/µl Granulozyten/Monozyten 2,5 x 103/µl B/T-Zellen
Das neue Hämatopoese Schema
Angeborene und adaptive Immunabwehr
* 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem
• angeboren • teilweise induzierbar • unspezifisch • kein Gedächtnis
• nur in Vertebraten • induzierbar • spezifisch • Gedächtnis • selbst <--> nicht-selbst
*
Angeborene Immunität
Freßzellen, NK Bakterizide Proteine * Pro-Inflamm. Zytokine
Adaptive Immunität
Spez. Immunzellen Antikörper Zytokine, Interferone
Humorale Komponente
3 zentrale BarrierenImmunologische Barrieren im Körper
Fettsäuren, pH-Wert Hautflora
Haarfollikel
Cilien Mucus
Magensäure bakterielle Darmflora
2/3 der täglichen Immunreaktionen *
(mit IgA2)
1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2
3 zentrale BarrierenImmunologische Barrieren im Körper
Fettsäuren, pH-Wert Hautflora
Haarfollikel
Cilien Mucus
Magensäure bakterielle Darmflora
2/3 der täglichen Immunreaktionen *
(mit IgA2)
1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2
Zytotoxische Reaktionen NK oder T
angeborenes Immunsystem
Phagozytose, Inflammation Defensine im GI-Trakt Komplementsystems
adaptives Immunsystem
Antikörper
3 zentrale BarrierenImmunologische Barrieren im Körper
Fettsäuren, pH-Wert Hautflora
Haarfollikel
Cilien Mucus
Magensäure bakterielle Darmflora
2/3 der täglichen Immunreaktionen *
(mit IgA2)
1,73 m2 80-100 m2 400-500 m2
Zytotoxische Reaktionen NK oder T
angeborenes Immunsystem
Phagozytose, Inflammation Defensine im GI-Trakt Komplementsystems
adaptives Immunsystem
Antikörper
Thymosin
unreife T-Vorläufer
Zellen
Thymus-LobuliCortex
Medulla
Kapsel
T-Zellen bilden sich im KM und reifen im Thymus
„Organ der Kindheit“ regrediert mit der Pubertät und ist im jungen
Erwachsenalter als Restthymus auf dem Herzen als Fettkörper sichtbar (1% Restaktivität)
Im Thymus werden alle T-Zellen „ausgebildet“ Dies geschieht - bestmöglichst - durch Selektion an körpereigenen Antigenen, um autolog-reaktive
T-Zellen zu eliminieren
„Baby-T-Zellen“
100%
1%
1%
99%
T-Zellen bilden sich im KM und reifen im Thymus
präTZR
TZR
POSITIVE SELEKTION für MHCI/II
BindungNEGATIVE SELEKTION
an körpereigenen
Antigenen über MHCI/II
Konventionelle und immunologische Therapieverfahren
3 Säulen der etablierten Behandlung in
den letzten Dekaden
Konventionelle und immunologische Therapieverfahren
3 Säulen der etablierten Behandlung in
den letzten Dekaden
therap. Antikörper Checkpoint Inhibitoren
onkolytische Viren NK/CIK CAR-T
Die 3 Säulen werden durch Immuntherapien
komplementiert
NK
TK
Konventionelle und immunologische Therapieverfahren
3 Säulen der etablierten Behandlung in
den letzten Dekaden
funktioniert für schnell wachsende Tumoren
funktioniert auch für langsam wachsende Tumoren
therap. Antikörper Checkpoint Inhibitoren
onkolytische Viren NK/CIK CAR-T
Die 3 Säulen werden durch Immuntherapien
komplementiert
NK
TK
Problemstellung
Unser adaptives Immunsystem lernt normalerweise ganz präzise, Körper-fremde von Körper-eigenen Eiweissen zu unterscheiden
Eine T-Zell Reaktivität gegen eigene Körperzellen (autolog reaktiv) wird durch die Thymus-Passage im Prinzip ausgeschlossen
Die wenigen, autolog reaktiven T-Zellen werden normalerweise durch spezifische Toleranzmechanismen (Anergie), sowie den
regulatorischen T-Zellen (TGFß, IL10) kontrolliert
T-Zellen können normalerweise nur durch Viren, intrazelluläre Bakterien oder somatische Mutationen aktiviert werden
Unser adaptives Immunsystem lernt normalerweise ganz präzise, Körper-fremde von Körper-eigenen Eiweissen zu unterscheiden
Eine T-Zell Reaktivität gegen eigene Körperzellen (autolog reaktiv) wird durch die Thymus-Passage im Prinzip ausgeschlossen
Die wenigen, autolog reaktiven T-Zellen werden normalerweise durch spezifische Toleranzmechanismen (Anergie), sowie den
regulatorischen T-Zellen (TGFß, IL10) kontrolliert
T-Zellen können normalerweise nur durch Viren, intrazelluläre Bakterien oder somatische Mutationen aktiviert werden
Problem: Tumorzellen sind unseren normalen Zellen sehr ähnlich; deshalb tendieren T-Zellen dazu, diese Zellen NICHT zu töten.
Zudem nutzen Tumorzellen einen instrinsischen und regulatorischen Mechanismus, um T-Zellen in ihrer Aktivität zu supprimieren
(CTLA4::CD86 oder PD-1::PD-1L)
Problemstellung
Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase
APC
CD40
MHCII
CD86
Phagocytose
IL12
MassiveProliferation
EffektorFunktionen
TCR
CD28
TH1IL12R
CD40L
IFN
IL-2 autokriner
Loop
TCR
CTLA4
TH1IL12R3-5 Tage
TCR
CD28
TH1IL12R
CD40L
IFN
IL-2 autokriner
Loop
SH2 PP2A
IL-2 autokriner
Loop
IFN
CD40L
Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase
TCR
CTLA4
TH1IL12R3-5 Tage
physiologische T-Zell- Inaktivierung
sorgt dafür dass alle Immunreaktionen zeitnah
terminiert werden
TCR
CD28
TH1IL12R
CD40L
IFN
IL-2 autokriner
Loop
SH2 PP2A
Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase
TCR
CTLA4
TH1IL12R3-5 Tage
physiologische T-Zell- Inaktivierung
sorgt dafür dass alle Immunreaktionen zeitnah
terminiert werden
TCR
CD28
TH1IL12R
CD40L
IFN
IL-2 autokriner
Loop
SH2 PP2A
Checkpoint Inhibitoren verhindern die Bindung von
CD86 an CTLA4, bzw. von PD-1L an PD-1 (Tumoren)
Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase
TCR
CTLA4
TH1IL12R3-5 Tage
physiologische T-Zell- Inaktivierung
sorgt dafür dass alle Immunreaktionen zeitnah
terminiert werden
TCR
CD28
TH1IL12R
CD40L
IFN
IL-2 autokriner
Loop
SH2 PP2A
Checkpoint Inhibitoren verhindern die Bindung von
CD86 an CTLA4, bzw. von PD-1L an PD-1 (Tumoren)
=> Daraus resultiert eine konstitutive Aktivierung von T-Zellen… …das hat jedoch ein hohes NW-Potential (mit bis zu tödlichen Folgen!)
…viele laufende CI-Studien vom NIH derzeit „angehalten“
Zeitliche Begrenzung der T-Zell-Effektorphase
Prinzipielle Interventionsstrategien
TIL: Tumor infiltrierende Lymphozyten ex vivo IL-2 Behandlung -> Reinfusion
DLI: Donor Lymphozyten (T-cell) Infusions für die Behandlung von
residuellen Tumorzellen
Rituximab
1986
1996
natürlichkünstlich
Prinzipielle Interventionsstrategien
TIL: Tumor infiltrierende Lymphozyten ex vivo IL-2 Behandlung -> Reinfusion
DLI: Donor Lymphozyten (T-cell) Infusions für die Behandlung von
residuellen Tumorzellen
Rituximab
1986
1996
natürlichkünstlich
1997
Therapeutische Antiköper
Prinzipielle Interventionsstrategien
TIL: Tumor infiltrierende Lymphozyten ex vivo IL-2 Behandlung -> Reinfusion
DLI: Donor Lymphozyten (T-cell) Infusions für die Behandlung von
residuellen Tumorzellen
Rituximab
1986
1996
* Vortrag vom vorletzten Jahr (2016)
Checkpoint inhibitoren*: Antikörper gegen inhibitorischen Moleküle von
Tumorzellen führen zur Reaktivierung von T-Zellen
2010
natürlichkünstlich
1997
Therapeutische Antiköper
Prinzipielle Interventionsstrategien
TIL: Tumor infiltrierende Lymphozyten ex vivo IL-2 Behandlung -> Reinfusion
DLI: Donor Lymphozyten (T-cell) Infusions für die Behandlung von
residuellen Tumorzellen
Rituximab
1986
1996
* Vortrag vom vorletzten Jahr (2016)
Checkpoint inhibitoren*: Antikörper gegen inhibitorischen Moleküle von
Tumorzellen führen zur Reaktivierung von T-Zellen
2010
CAR-T-Zellen**: hier werden Antikörper (scFv) gegen Oberflächenmoleküle mit aktivierenden Rezeptoren von T-Zellen
so verknüpft, dass T-Killer-Zellen massiv aktiviert werden; T-Zellen verlieren ihre MHC-Restriktion
1989-2017
natürlichkünstlich
1997
Therapeutische Antiköper
Adoptive Immuntherapie
CAR-T Zellen sind „living drugs“erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)
Zelig Eshhar Weizmann Institute of Science
Tel Aviv, Israel
Steven A Rosenberg National Cancer Institute
Bethesda, USA
Carl H June UPENN
Philadelphia, USA
Irv Weissmann Stanford University
San Francisco, USA
1989 erste klinische Studien mit „redirected T cells“ (Gross et al., 1989.
PNAS 86, 10024)
Zelig Eshhar ist Immunologe am Weizmann Institute of Science des Tel Aviv Sourasky Medical Center’s. Er wurde bekannt durch seine Arbeiten an Gen-modifizierten T-Zellen und konstruierte den ersten chimären Antigen Rezeptor (CAR).
Seine Arbeiten bildeten die Basis für die Entwicklung einer einzigartigen Immuntherapie mit CAR-T-Zellen. Sie impliziert die genetische Manipulation von T-Zellen durch CARs, die dann dazu benutzt werden können, um Tumorzellen selektiv abzutöten.
2013 bekam er den „CAR Pioneering award“ von der
2014 erhielt er zusammen mit Steven Rosenberg und James P. Allison den Massry Prize,und zusammen mit Carl H. June den the Pioneer Award2015 erhielt er den Israel Prize in Life Sciences
Pionier der CARs
-> erster CAR gegen HER2 & Folat-Rezeptor (FR) wurde so entwickelt
ADOPTIVE ENGINEERED T CELL TRIALS TO ACHIEVE CANCER KILLING
(FP7 Konsortium)
Adoptive Immuntherapie
CAR-T Zellen sind „living drugs“
Zelig Eshhar Weizmann Institute of Science
Tel Aviv, Israel
Steven A Rosenberg National Cancer Institute
Bethesda, USA
Carl H June UPENN
Philadelphia, USA
Irv Weissmann Stanford University
San Francisco, USA
erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)
1990 Sabbatical bei Steven Rosenberg am NIH, erste CAR-T-Zellen gegen Melanome
proof-of-concept
1989 erste klinische Studien mit „redirected T cells“ (Gross et al., 1989.
PNAS 86, 10024)
Adoptive Immuntherapie
CAR-T Zellen sind „living drugs“
Zelig Eshhar Weizmann Institute of Science
Tel Aviv, Israel
Steven A Rosenberg National Cancer Institute
Bethesda, USA
Carl H June UPENN
Philadelphia, USA
Irv Weissmann Stanford University
San Francisco, USA
erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)
1990 Sabbatical bei Steven Rosenberg am NIH, erste CAR-T-Zellen gegen Melanome
proof-of-concept
1989 erste klinische Studien mit „redirected T cells“ (Gross et al., 1989.
PNAS 86, 10024)
lange Zeit keine Nutzung, weil es keine… …effizienten T-Zell Kultursystem gab
…effizienten T-Zell Transfektionssysteme gab
Limitierung: Engraftment, Expansion und Verweilzeit der transplantierten T-Zellen
Adoptive Immuntherapie
CAR-T Zellen sind „living drugs“
Zelig Eshhar Weizmann Institute of Science
Tel Aviv, Israel
Steven A Rosenberg National Cancer Institute
Bethesda, USA
Carl H June UPENN
Philadelphia, USA
Irv Weissmann Stanford University
San Francisco, USA
erste prinzipielle Arbeiten zu adoptivem T-Zell Transfer: Medawar und Kollegen haben das Prinzip bereits 1954 gezeigt (Billinham et al., 1954. Proc R Soc Lond B Biol Sci 143, 58-80)
1990 Sabbatical bei Steven Rosenberg am NIH, erste CAR-T-Zellen gegen Melanome
proof-of-concept
1989 erste klinische Studien mit „redirected T cells“ (Gross et al., 1989.
PNAS 86, 10024)
lange Zeit keine Nutzung, weil es keine… …effizienten T-Zell Kultursystem gab
…effizienten T-Zell Transfektionssysteme gab
Limitierung: Engraftment, Expansion und Verweilzeit der transplantierten T-Zellen
CARs der 3./4. Generation
Klinische Studien(Song et al., 2011.
Cancer Res 71, 4617)
1. - 4. Generation von CAR’s
lacking significant anti-tumour activity:
no engraftment
improved in vivo expansion and persistence of
the transfected T cells
improved in vivo expansion and persistence of
the transfected T cells
Dose: up to 2 x 108 cells Expansion: 1.000x - 10.000x
1 cell kills up to 1.000 tumor cells
additionally express cytokines or co-stimulatory
ligands, which aim to enhance expansion and
longevity of the CAR T cells
homing can be achieved by expressing CCR4 or CXCR2
Security can be achieved by expressing inducible suicide
systems (iCasp9)
Erste Daten mit CAR-T NCI: Kershaw et al. (2006). Clin Cancer Res
Netherlands: Lamers et al. (2006). J. Clin Oncology Studien enttäuschten, weil das
„engraftment“ nicht funktionierte
* 4-1 BB = CD137
**
*
„smart T cells“
Adoptive Immuntherapie mit CAR-T-Zellen
Kosten: 475.000 $Basel, July 12, 2017 - FDA approval of CTL019 (tisagenlecleucel), a CAR-
T cell therapy for the treatment of relapsed or refractory pediatric and
young adult patients with B-ALL
…deshalb sind Entscheidungen zu treffen:
autologe oder heterologe T-Zellen - das ist hier die Frage
autologe Zellen
Patienten-spezifisch
kostet mehr Geld
macht wenige Nebeneffekte
mean remission duration: 200 d
a.) Expression selektiver CARs (Carl June/USA)
b.) Expression universeller CARs + Adaptermolekül
(Ehninger/Dresden)
heterologe Zellen
Firmen brauchen nur einen gesunden Spender
Sortiment von MHCI und Deletion TCR notwendig
mean remission duration: 50 d
universeller Weg um verschiedene CARs einzubauen
und diese Zellen ex vivo zu expandieren
(Firmen wie z.B. Sellectis)
Infrastuktur zur Herstellung von CAR-T oder -NK Zellen muss da sein
Werbefilm Cellectis
iPS +CAR -TCR -MHC
1 person many persons all persons
healthy donor
plus iCASP9 - perfect!
in vitro Differenzierungin vitro Differenzierungpluripotente Stammzellen
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828 - [48] Brentjens et al (2013). Sci Transl Med 5, 177ra38 - [49] Davila et al (2014). Sci Transl Med 6, 224ra25. - [50] Park et al (2014). Blood 124:, a382. - [51] Maude et al (2014). N Engl J Med 371, 1507-1517. - [52] Lee et al (2015). Lancet 385, 517-528. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124:, a384
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
MKKCC New York
(Ref 44,48-50)22 1-3 x 106 91 NA 9 Monate
UPenn Philadelphia
(Ref 51)30 1-15 x 106 90 NA NA
NCI Bethesda (Ref 52)
20 1 or 3 x 106 70 NA 80% mit 5 Monaten
Fred Hutchinson Seattle (Ref 88)
72 x 105 2 x 106 2 x 107
72 NA NA
ALL-Studien (Relapse-Patienten)
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Hochrisiko-Patienten extrem hoch!
CR: complete remission (perfektes Ansprechen) PR: partial remission OS: Überleben(sverlängerung)
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828 - [48] Brentjens et al (2013). Sci Transl Med 5, 177ra38 - [49] Davila et al (2014). Sci Transl Med 6, 224ra25. - [50] Park et al (2014). Blood 124:, a382. - [51] Maude et al (2014). N Engl J Med 371, 1507-1517. - [52] Lee et al (2015). Lancet 385, 517-528. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124:, a384
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
MKKCC New York
(Ref 44,48-50)22 1-3 x 106 91 NA 9 Monate
UPenn Philadelphia
(Ref 51)30 1-15 x 106 90 NA NA
NCI Bethesda (Ref 52)
20 1 or 3 x 106 70 NA 80% mit 5 Monaten
Fred Hutchinson Seattle (Ref 88)
72 x 105 2 x 106 2 x 107
72 NA NA
ALL-Studien (Relapse-Patienten)
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Hochrisiko-Patienten extrem hoch!
CR: complete remission (perfektes Ansprechen) PR: partial remission OS: Überleben(sverlängerung)
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
UPenn Philadelphia
(Ref 45,60,61)14 0,1-6 x 108 22 36 NA
UPenn Philadelphia
(Ref 23)24 5 x 107
5 x 108 22 17 NA
NCI Bethesda (Ref 63)
4 0,3 - 3 x 107 25 50 NA
NCI Bethesda (Ref 63)
4 1 - 5 x 106 75 25 NA
MKKCC New York
(Ref 44,48-50)10 0,4 - 1 x 107 10 10 NA
MKKCC New York (Ref 59)
7 3 - 30 x 106 14 43 NA
CLL-Studien
[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828. - [45]. Kalos et al (2011). Sci Transl Med 3, 95ra73. - [58] Park et al (2012). Blood 120, a1797. - [59] Park et al (2014). J Clin Oncol 32 (Suppl.), a7020. - [60] Porter et al (2011). N Engl J Med 365, 725-733. - [61] Porter et al (2013). Blood 122, a4162. [62] Porter et al (2014). Blood 124, a1982. - [63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549.
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten heterogen und niedrig!
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
UPenn Philadelphia
(Ref 45,60,61)14 0,1-6 x 108 22 36 NA
UPenn Philadelphia
(Ref 23)24 5 x 107
5 x 108 22 17 NA
NCI Bethesda (Ref 63)
4 0,3 - 3 x 107 25 50 NA
NCI Bethesda (Ref 63)
4 1 - 5 x 106 75 25 NA
MKKCC New York
(Ref 44,48-50)10 0,4 - 1 x 107 10 10 NA
MKKCC New York (Ref 59)
7 3 - 30 x 106 14 43 NA
CLL-Studien
[44] Brentjens et al (2011). Blood 118, 4817-4828. - [45]. Kalos et al (2011). Sci Transl Med 3, 95ra73. - [58] Park et al (2012). Blood 120, a1797. - [59] Park et al (2014). J Clin Oncol 32 (Suppl.), a7020. - [60] Porter et al (2011). N Engl J Med 365, 725-733. - [61] Porter et al (2013). Blood 122, a4162. [62] Porter et al (2014). Blood 124, a1982. - [63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549.
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten heterogen und niedrig!
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
NCI Bethesda (Ref 63)
4 0,3 - 3 x 107 0 100 NA
NCI Bethesda (Ref 64)
11 1 - 5 x 106 56 33 NA
NCI Bethesda (Ref 64)
9 1 x 106 11 56 NA
MKKCC New York (Ref 67)
6 5 - 10 x 106 100 0 NA
UPenn Philadelphia
(Ref 66)8 4 - 9 x 106 38 13 NA
Fred Hutchinson Seattle (Ref 88)
92 x 105 2 x 106 2 x 107
11 56 NA
B-NHL-Studien
[63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549. - [65] Kochenderfer et al (2014). Blood 124, a550. - [66] Schuster et al (2014). Blood 124, a3087. - [67] Sauter et al (2014). Blood 124:, a677. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124, a384
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten extrem heterogen
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
ALLBehandelnde Institution
Zahl der Patienten
infundierte CAR-T Zellen pro kg KG CR PR Überleben
(OS)
NCI Bethesda (Ref 63)
4 0,3 - 3 x 107 0 100 NA
NCI Bethesda (Ref 64)
11 1 - 5 x 106 56 33 NA
NCI Bethesda (Ref 64)
9 1 x 106 11 56 NA
MKKCC New York (Ref 67)
6 5 - 10 x 106 100 0 NA
UPenn Philadelphia
(Ref 66)8 4 - 9 x 106 38 13 NA
Fred Hutchinson Seattle (Ref 88)
92 x 105 2 x 106 2 x 107
11 56 NA
B-NHL-Studien
[63] Kochenderfer et al (2012). Blood 119, 2709-2720. - [64] Kochenderfer et al (2015). J Clin Oncol 33, 540-549. - [65] Kochenderfer et al (2014). Blood 124, a550. - [66] Schuster et al (2014). Blood 124, a3087. - [67] Sauter et al (2014). Blood 124:, a677. - [88] Turtle et al (2014). Blood 124, a384
Zusammenfassung: Therapeutischer Erfolg bei diesen Patienten extrem heterogen
Resultate Anti-CD19 in hematomalignen Erkrankungen
Ergebnisseprogressive disease
no response not evaluable
stable disease
complete response partial response
Vergleich mit anderen Studien…
Erkrankung Zahl der Patienten Behandlung CR PR Überleben
(OS)
MRD+ ALL 20 15 µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 80 NA NA
ALL 36 5 µg/m2 und 15µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 69 NA + 9,8 Monate
ALL 189 9 µg/m2 und 28µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 43 NA + 6,1 Monate
B-NHL (FL, MCL, DLBCL) 35 60 µg/m2 pro Tag für 4 Wochen 37 32 NA
DLBCL 21 9/28/112 µg/m2 pro Tag für 2 Wochen 112 µg/m2 pro Tag für 8 Wochen 19 24 NA
Blinatumumab (BiTE): therapeutisch sinnvoll bei aggr. Tumor
Nivolumab (CPI): bei hämatologischen Tumoren wenig sinnvollErkrankung Zahl der
Patienten Behandlung CR PR Überleben (OS)
B-NHL 31 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 10 16 NA
DLBCL 11 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 18 18 NA
FL 10 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 10 30 NA
T-NHL 23 3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 0 17 NA
HL 23 1/3 mg/kg Woche 1 und 4 / +2) 26 61 NA
Effizienz der verschiedenen Behandlungsmethoden bei HMT
Complete Remission
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CAR-T
Blinatu momab
ALL NHL
Nivolu- mab NHL
MRD+
T-NHL HLFL DLBCL
ALL CLL NHL MM
relapsed or refractory
Effizienz der verschiedenen Behandlungsmethoden bei HMT
Complete Remission
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CAR-T
Blinatu momab
ALL NHL
Nivolu- mab NHL
MRD+
T-NHL HLFL DLBCL
ALL CLL NHL MM
relapsed or refractory
Schlussfolgerung für hämatomaligne Tumoren (HMT):
CAR-T > BiTE > Checkpoint Inhibitoren CAR-T Zellen für ALL sehr effektiv; Potential für Lymphome (B-NHL, FL, DLBCL)
Potential für Checkpoint Inhibitoren: > bei soliden Tumoren und Melanomen Caveat: CD19-Herunterregulation und dadurch Rückfall (18-36% aller Patienten)
Alternative Targets
Für B-Zell-Tumoren
neben CD19 bereits in klinischer Testung: CD20, CD22
IgK (schützt B- und Plasmazellen; verhindert eine B-Zell Aplasia)
neue Targets BCMA/TNFRSF17 und NY-ESO-1 für Multiples Myelom
CD33, CD123 und CD44v6 für AML (& Stammzellen) ROR1 für CLL und t(1;19) / E2A-PBX1 ALL
EGFRvIII, GD2, IL13Ra2, HER2, Mesothelin für solide Tumoren [GD2 beim Neuroblastom - IL13Ra2 bei Gliomen
HER2 bei soliden Tumoren - GPC3 by HCC MET bei Brustkrebs - MUC16 bei Ovar CA]
…alles noch in der Erprobung mit z.T. vielen Rückschlägen (z.B. Todesfall mit CAR-T HER2 wegen schwacher HER2 Expression
in pulmonären Endothelzellen)
Nebenwirkungen
Tumor-Lyse Syndrome (auch nach mehreren Wochen) oder
Cytokine-Release Syndrome (CRS): -> Gabe von Steroiden + Etanercept/Tocilizumab (anti-TNF/anti-IL6R)
langanhaltende B-Zell Aplasie (CD19, CD20 oder CD22) -> wird durch die Gabe an Fremd-IgG kompensiert
-> soll in Zellen der 4. Generation durch die zusätzliche Expression von iCASP9 (± ABT-199 -> anti-BCL2) gelöst werden
(bei Bedarf können die CAR-T-Zellen so abgetötet werden)
-> CAR-T Zellen gegen CD33 sind myeloablativ; ausserdem wird PD-1L von den AML Zellen hochreguliert, sodass T-Zellen gehemmt werden; PD-1L Checkpoint-Inhibitoren müssten dann co-appliziert werden.
Solide Tumoren sind das eigentliche Problem. Sie sind nicht die besten Zielstrukturen, wegen der hohen zellulären Heterogenität innerhalb
eines Tumors. CAR-T- oder CAR-NK-Zellen könnten in Zukunft aber für residuelle Tumorzellen oder Tumorstammzellen (TSCs) wichtig werden.
NK
CD8 T
MHC-restringiert spüren mutierte oder infizierte Zellen auf
Aktionen sind zeitlich limitiert (CTLA4, PD-1L)
NICHT MHC-restringiert reagieren aber bevorzugt auf bakterielle Signale NK
KEINE MHC-Restriktion
finden hoch-spezifisch Tumor-Zellen
(Affinität ~ „Killing“)
Aktionen sind zeitlich NICHT limitiert
Memory-Effekt
Nicht MHC-restringiert
finden hoch-spezifisch Tumor-Zellen
(Affinität ~ „Killing“)
machen kein GVHD
agieren besonders gegen ruhende TSC’s
+ CAR- CAR
CD8 T
[ ]
± TZR ± MHC
variabel
variabel
universell
universell
autolog heterolog
autolog heterolog
Zukunftsprojekte mit CAR-T- und CAR-NK-Zellen
Georg-Speyer-Haus, Frankfurt/Main
LAK, DLI „living drugs“
Zusammenfassung
CAR’s haben ein grosses therapeutisches Potential
funktionieren besonders gut bei B-Zell-Tumoren, mittelmässig bei soliden Tumoren, und gar nicht bei T- Zell Tumoren; derzeit bereits in der Klinik: CD33 bei AML
CAR-Zellen sollten NICHT zur ablativen Therapie verwendet werden (besser mit CT/Rx), sondern gezielt zur Unterdrückung von Rückfällen und zum Aufspüren dormanter Tumorstammzellen; alternativ: „Brückentherapie“ zur Vorbereitung einer SZTP
am besten geeignet für die genetische Manipulation sind Gedächtnis T-Zellen (CD62L+): sie zeigen den besten Langzeit-Effekt!
Bei den soliden Tumoren stehen Neuro- und Glioblastome im Vordergrund; EGFRvIII (nur auf Tumorzellen wie GBM exprimiert) oder IL13Ra2 befinden sich in der Evaluationsphase
Safety Issues: neue Generationen von CAR-T- Zellen enthalten einen „Ausschaltknopf“; ausserdem sollen in Zukunft Kombinationen aus CAR’s und Checkpoint Inhibitoren (AML) getestet werden