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UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE
BIO-ORGÁNICA "ANTONIO GONZÁLEZ" (IUBO-AG)
MEMORIA DE ACTIVIDADES 2013
Colabora en la Financiación el Cabildo Insular de Tenerife
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ÍNDICE
Página
1. Fines y Objetivos 3
2. Equipo Directivo 5
3. Comisión Permanente 5
4. Personal Investigador 6
5. Personal en Formación 7
6. Personal de Administración y Servicios 8
7. Investigadores, Profesores Invitados 9
8. Estancia de Investigadores en otros centros 11
9. Reconocimiento Cinetífico y Jubilaciones 12
MEMORIA CIENTÍFICA
10. Proyectos de Investigación 15
11. Publicaciones 35
12. Participaciones en Congresos 82
13. Tesis Doctorales Defendidas en 2013 124
14. Patentes y Modelos de Utilidad 126
15. Programas de posgrados, másteres, títulos propios y programas de
doctorado impartidos, organizados o promovidos por el instituto
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16. Organización de Conferencias, Congresos, Seminarios y Jornadas de
Divulgación
129
17. Conferencias Impartidas 134
18. Convenios de Colaboración 135
19. Trabajo Fin de Grado y Trabajos Fin de Master realizados en el IUBO 136
20. Otras Actividades 138
21. Resumen Estadístico 139
MEMORIA ECONÓMICA
22. Subvención del Cabildo Insular de Tenerife 141
23. Subvención de la Universidad de La Laguna 142
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1. FINES Y OBJETIVOS
El Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González (IUBO-AG) es un centro
multidisciplinar orientado a la investigación en el campo de la Química Bio-Orgánica, Productos Naturales Bioactivos y Química Médica. El Instituto fue fundado en los años 60 con la necesidad de estudiar los metabolitos secundarios producidos por organismos marinos y terrestres, para proporcionar una nueva fuente de compuestos únicos. Actualmente, los objetivos del Instituto son el aislamiento, la biosíntesis, los cultivos de microorganismos, la biotecnología y la síntesis total de sustancias farmacológicamente activas procedentes de fuentes naturales. Además, son áreas de investigación de interés actual la evaluación biológica, el aislamiento y producción de toxinas, estudios NMR de procesos biológicos, insecticidas y repelentes naturales, etc.
Líneas de investigación IUBO-AG
Agentes anticancerígenos procedentes de fuentes naturales Varios productos naturales y sus derivados semisintéticos son producidos dentro de varios
proyectos comunes para el desarrollo de antitumorales con nuevos mecanismos de acción. Algunos productos recientemente han mostrado in vitro una reversión de la MDR (multirresistencia a fármacos) y efectos quimiopreventivos sobre el virus de Epstein-Barr.
Estudios de la relación entre Estructura-Actividad Para entender la base estructural de la actividad biológica de una molécula y para dirigir el
diseño de un fármaco más potente, el modelo cuantitativo tridimensional de la relación de la estructura-actividad (3D-QSAR) se realiza a partir de quimiotecas de compuestos relacionados.
Agentes antimicrobianos procedentes de fuentes naturales Productos naturales procedentes de plantas y de derivados semisintéticos son de interés
para luchar contra varios microorganismos y sus mecanismos de acción.
NMR en el estudio de procesos biológicos Técnicas avanzadas de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se aplican para determinar
interacciones enzima-inhibidor como una alternativa novedosa en la búsqueda de nuevos fármacos.
Organismos marinos y toxinas Los dinoflagelados son organismos marinos responsables de las mareas rojas y el
envenenamiento de moluscos. Entre otras, el ácido okadaico y las yessotoxinas son las toxinas más comunes presentes en crustáceos europeos. Desarrollamos sistemas de cultivos para proveernos de suficientes cantidades de toxinas para realizar estudios biológicos.
Insecticidas y repelentes Se están aislando productos naturales para su uso contra plagas, especialmente las que
afectan a la agricultura. Estos proyectos se llevan a cabo en colaboración con instituciones públicas y compañías agroquímicas de Europa y de América Latina.
Productos químicos y farmaquímicos Nuestro instituto cuenta con una larga experiencia en el campo de la síntesis orgánica
destinada a la síntesis de sustancias medicinales, especialmente enfocada en procesos
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asimétricos. Es de interés particular encontrar el desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis total de sustancias activas biológicamente como toxinas, aminoácidos, análogos de la esfingosina, alcaloides, etc.
Catálisis cetálica sostenible En el actual contexto socioeconómico, el concepto de sostenibilidad ha irrumpido con
mucha fuerza. Para el ser humano, la sostenibilidad consiste en satisfacer las necesidades de la actual generación sin sacrificar la capacidad de futuras generaciones. Dicho concepto tiene implicaciones medioambientales, económicas y sociales.
Actualmente se consumen muchos recursos, se encarecen los precios, mientras la sociedad demanda procesos más respetuosos con el medio ambiente.La catálisis posee el potencial para convertirse en una de las claves tecnológicas del siglo XXI. Así se podrán llevar a cabo nuevas reacciones y se desarrollarán procesos que permitan un ahorro de energía. Se podrán desarrollar nuevas metodologías sintéticas que tengan el menor impacto medioabmiental. Sin embargo muchos de los catalizadores empleados hoy en día son metales de transición caros, poco abundantes en cantidades que garanticen un total suministro en épocas venideras. Dentro de este contexto, estamos interesados en el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas orientadas a la obtención de heterociclos (oxigenados y nitrogenados) de diversos tamaños, con potencial actividad biológica. Aplicar dicha metodología en la síntesis de productos naturales bioactivos y derivados utilizando una catálisis metálica sostenible. Por todas estas razones el hierro es una excelente alternativa a los metales preciosos en catálisis. Es uno de los metales más abundantes, es accesible, con bajo precio y respetuoso con el medio ambiente. Varias sales de hierro y complejos de hierro son accesibles comercialmente a gran escala o fáciles de sintetizar. Es importante destacar que el hierro forma parte de sistemas biológico como elemento esencial. El incremento en el número de reacciones catalizadas por hierro que se han publicado reflejan una mayor demanda de la química sostenible.
Descubrimiento fenotípico de compuestos antiproliferativos Nuestra aproximación se fundamenta en el uso de estrategias convergentes para la
identificación precoz de la diana terapéutica de cada molécula bioactiva mediante la aplicación de una estrategia global. Los compuestos que se analizan provienen no solo de grupos de investigación de la Universidad de La Laguna, sino de colaboraciones estables que mantenemos con grupos químicos nacionales e internacionales.
Farmacología e investigaciónes biomédicas El IUBO-AG participa activamente en programas de investigación en colaboración con los hospitales y centros de investigación biomédicos de Canarias. El resultado de esta iniciativa es la constitución del CIBITEN (Centro de Investigación Biomédica de Tenerife) diseñado hacia el desarrollo en conjunto en los distintos aspectos de las Ciencias Biomédicas y de la Salud en Tenerife y Canarias.
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2. EQUIPO DIRECTIVO
Director: Dr. D. Manuel Norte Martín Categoría: Catedrático de Universidad Email: [email protected]
Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro Categoría: Profesor Titular de Universidad Email: [email protected]
Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun Categoría: Profesora Titular de Universidad Email: [email protected]
3. COMITÉ EJECUTIVO
Director: Dr. D. Manuel Norte Martín Categoría: Catedrático Email: [email protected]
Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro Categoría: Profesor Titular Email: [email protected]
Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun Categoría: Profesora Titular Email: [email protected]
Vocal: Dr. D. Víctor S. Martín García Categoría: Catedrático Email: [email protected]
Vocal: Dr. D. Jesús María Trujillo Vázquez Categoría: Catedrático Email: [email protected]
Vocal: Dra. Dña. Isabel López Bazzocchi Categoría: Profesor Titular Email: [email protected]
Representante de Personal en Formación: D. Sixto José Pérez Moreno Categoría: Licenciado en Química – Becario Email: [email protected]
Representante del PAS: D. Nicolás Pérez Pérez Categoría: Administrativo Email: [email protected]
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4. PERSONAL INVESTIGADOR
Nombre y apellidos Categoría Correo electrónico
Ana Estévez Braun TU aestebraull.es
Ana Raquel Díaz Marrero Investigador Proy. IMBRAIN [email protected]
Ángel Gutiérrez Ravelo CU [email protected]
Antonio M. Hernández Daranas Investigador Proy. IMBRAIN [email protected]
Celina Elena García González PCD Tipo 1 [email protected]
Cirilo Pérez Pérez Investigador [email protected]
Ignacio Antonio Jiménez Díaz TU [email protected]
Isabel López Bazzocchi TU [email protected]
Jesús M. Trujillo Vázquez CU [email protected]
Jesús Manuel González Díaz TU jglezdll.es
José Adrián Gavín Sazatornil CU [email protected]
José Antonio Palenzuela López CU [email protected]
José Javier Fernández Castro TU [email protected]
José Manuel Padrón
Carrillo
PCD Tipo 1 [email protected]
Juan Ignacio Padrón Peña Científico Titular CSIC [email protected]
Manuel Norte Martín CU [email protected]
María del Mar Afonso Rodríguez TU [email protected]
María Josefina Rodríguez
Enríquez
María Luisa Souto Súarez PC Tipo 1 [email protected]
Matías López Rodríguez CU [email protected]
Miguel Ángel Ramírez Muñoz TU [email protected]
Ricardo Borges Jurado CU [email protected]
Rita Hernández Molina TU [email protected]
Ricardo Guillermo Álvarez TU [email protected]
Romen Carrillo Fumero Investigador Proy. IMBRAIN [email protected]
Tomás Martín Ruíz Científico Titular CSIC [email protected]
Víctor S. Martín García CU [email protected]
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5. PERSONAL EN FORMACIÓN
Nombre y apellidos Categoría Correo electrónico
Adrian Santiago Benitez Alumno del Máster [email protected] Alberto Jonatan Martín Rodríguez
Becario Predoctoral PLOCAN [email protected]
Amparo Ferre Sánchez Colaboración Grupo de Investigación
Ángel Amesty Arrieta Farmacéutico. Becario Universidad de Caracas
Ariadna Rubio Cancio Estudiante F. Química Borja Hernández Martín Alumno de Grado en
Química
Caterina Rodríguez de Vera Licenciada en C. Mar Becario FPU
Dácil Carballo González Personal técnico [email protected] Diego Manuel Monzón Rodríguez
Estudiante Grado Química
Fátima del Pilar Pérez de la Rosa
Estudiante Máster Biomedicina
Gema del Carmen Guedes de la Cruz
Licenciada en Químicas. Becaria Gobierno Autónomo
Guillermo Díaz Crespín Becario MAE [email protected] Humberto José Domínguez Rodríguez
Becario FPU [email protected]
Idaira Hueso Falcón Licenciada en Químicas. Becaria Contratada
José D. Machado Ponce Investigador Ramón y Cajal [email protected] Jose G. Hernández Contratado CONSOLIDER [email protected] Juan Carlos Ticona Huallpara
Licenciado en Bioquímica, Universidad Mayor de San Andrés, La Paz-Bolivia. Becario MAE-AECI
Julio Rodríguez López Becario FPI - Doctorando [email protected] Manuel Rodríguez López Licenciado en Biología, ULL.
Personal adscrito [email protected]
Marcelle Cadana Peretti Martín
Estudiante Master Biomedicina
Marta Rodríguez Pardo Contratada CONSOLIDER [email protected] Martin Alejandro Purino Becario SEGAI – Doctorando [email protected] Neldemary Arismendi Díaz Estudiante Fin de Grado Oliver Callies Licenciado en Química y
Biología, Universidad Albert-Ludwigs de Freiburg
Patricia Alejandra Quintana Espinoza
Licenciada en Química. Becaria de Chile
Priscila López Rojas Estudiante Grado Química Rafael Ramírez Jiménez Alumno Grado Química [email protected] Ramón J. Alvarez Hernández
Proyecto Fin Carrera Ingeniería Química
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6. PERSONAL DE ADMINISTRACIÓN Y SERVICIOS
Nombre Categoría
Dña. Pastora Izquierdo Herrera GIII Grupo III
D. Pedro Rodríguez Zuppo Grupo III
D. Antonio Díaz Herrera Grupo III
D. Gregorio Rois Grajal Grupo IV
D. Ángel López Ruiz Grupo IV
D. Nicolás Pérez Pérez Grupo III
Ricardo Liria Romero Alumno Grado Química Rodolfo Gastón Silveira Dorta
Becario Predoctoral ACIISI [email protected]
Rosalyn Peña Florez Licenciada en Química. Becaria CajaCanarias
Sandra María Oramas Royo Licenciada en Químicas. Becaria Gobierno Autónomo
Sandra Rodríguez Pérez Licenciada en Biología Alumno de Doctorado
Sara Tejera Díaz Estudiante postgrado [email protected] Sergio Joaquín Álvarez Méndez
Licenciado en Química Becario FPU - Doctorando
Sixto José Pérez Moreno Becario FPU - Doctorando [email protected] Mónica Blanco Feijó Licenciada en Químicas.
Contratada por Proyecto PN
Pedron Martín Acosta Estudiante Grado Química Samuel Delgado Hernández Estudiante de Master [email protected] Gabriela Brieba Plata Estudiante de Doctorado [email protected] Rosalía González Brito Licenciada en Farmacia
Alumna de Bacaria ULL [email protected]
Luis Emilio Cartuche Flores Licenciado en Química Alumno de Doctorado
Adrián Morales Amador Alumno de Grado Francisco García-Talavera Licenciado en Biología
Alumno de Master
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7. INVESTIGADORES Y PROFESORES INVITADOS
Nombre Procedencia Periodo de Estancia
Alessandro Cembrano Erasmus Del 23/01/13 al 23/07/13
Alan Couttolenc Aguirre Universidad Veracruzana Del 04/02/13 al 31/07/13
Dr. Boukerouis Djoudi University of Laghouat,
Algeria
Del 12/03/13 al 12/05/13
Dr. Carlos Serafín Pérez
Martínez
Univ. de La Habana, F.
Química
Dr. Francisco A. Cen Pacheco Universidad Veracruzana,
Verzcruz, México
Del 10/06/13 al 02/08/13
Dr. Marvin José Núñez Rivas Univ. de El Salvador Del 10/07/12 al 05/08/13 y
del 25/09/12 al 14/11/13
Dr. Osvaldo Juan Donadel Univ. Nacional de San Luis Del 16/05/12 al 25/07/12
Dr. Guillermo Mendoza
Cervantes
Univ. Veracruzana Del 01/08/12 al 31/07/13
Ines Sifaoui Univ. Tunisia Del 30/04/12 al 08/07/12
Dr. Joel Bernabé Alderete
Triviños
Univ. de Concepción, Chile Del 01/04/13 al 19/04/13
Karen L. Bustamante Tassra Univ. de Concepción, Chile Del 01/04/13 al 19/04/13
Kasmi Abir IPES, Univ. Cathage Tunisia Del 01/10/13 al 07/12/13
Dr. Leiv K. Sydnes Univ. of Bergen, Noruega Del 01/02/13 al 15/05/13
Luis Emilio Cartuche Flores Univ. Técnica Particar de Loja Del 04/10/12 al 24/07/13
Dra. Margarita Brovetto Univ. Republ. Oriental del
Uruguay
Del 04/09/13 al 13/12/13
Dr. Miguel Xavier Jesus
Joseft Fernandes
Universidade da Madeira Del 02/05/13 al 31/09/13
Valeria Cavallaro Univ. Nac. del Sur, Argentina Del 23/04/13 al 15/07/13
Dr José Roberto Saad Universidad Nacional de San
Luis, San Luis, Argentina
Del 26/08/13 al 04/12/13
Jimena Scoccia Instituto de Química del Sur
(INQUISUR), UN del Sur, Dep.
Química, Bahía Blanca,
Buenos Aires, Argentina.
Del 10/09/13 al 27/11/13
Pedro de la Torre Márquez Universidad de Talca, Chile Del 25/09/13 al 02/12/13
Esther Ninoska Flores
Quisbert
Instituto de Investigaciones
Fármaco-Bioquímicas (IIFB)
de la Universidad Mayor de
San Andrés, Facultad de
Ciencias Farmacéuticas y
Bioquímicas. Bolivia.
Del 05/11/13 al 20/12/13
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8. ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN EN OTROS CENTROS
Investigador: Antonio Hernandez Darnas. Lugar: Imperial College London Grupo: Dr. John C. Lindon Fechas: Julio-Septiembre 2013 Investigador: Gastón Silveira-Dorta. Lugar: Facultad de Ciencias Químicas. Universidad de Salamanca (USAL) Grupo: Dr. David Díez Martín. Fechas: Septiembre-Diciembre 2013 Investigador: Sergio J. Álvarez-Méndez. Lugar: Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Alemania Grupo: Dr. Manuel Alcarazo Velasco Fechas: 1 de agosto - 31 de octubre 2013 Investigador:. María Josefina Rodríguez Enríquez Lugar: Plant Sciences Department University of Oxford UK Fechas: 20 de Junio del 2013 al 26 de Enero de 2014 Investigador:. María Josefina Rodríguez Enríquez Lugar: Biozentrum Klein Flottbek, Entwicklungsbiologie und Universität Hamburg.Germany Fechas: 14 al 20 de Junio del 2013
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9. RECONOCIMIENTO CIENTÍFICO Y JUBILACIONES
El Consejo de Instituto del IUBO decidió llevar a cabo por primera vez y a partir de este
año actos de reconocimiento a la trayectoria de los miembros del IUBO que alcanzan
su jubilación. Se trata, por tanto, de un acto de reconocimiento entre compañeros por
el trabajo realizado que ha redundado en beneficio de todos. Obviamente, en el acto
se extendió este reconocimiento a los compañeros jubilados en años anteriores.
En este año, han dejado de pertenecer al IUBO por jubilación los Dres D. Angel
Gutiérrez Ravelo y D. Cirilo Pérez Pérez. En el acto, celebrado el 21 de Diciembre de
2013, el Director puso de manifiesto la aportación científica que ambos compañeros
dieron al IUBO durante su trayectoria.
Del Dr. Cirilo Pérez, destacó su trayectoria y evolución desde una química de productos
naturales en el campo de los líquenes terrestres y las algas marinas hacia la química
sintética de nanotubos que sirven de modelos para entender el papel del agua en las
membranas celulares.
Del Dr. Angel Gutiérrez Ravelo, puso de manifiesto su aportación crucial al desarrollo
del IUBO a lo largos de estos años y del que fue Director en el periodo 1999-2001. El
Dr. Ravelo ha dedicado su investigación a los productos naturales terrestres
(especialmente derivados de Celastráceas) y evolucionado hacia el campo de la
bioorgánica y la química médica. Fue fundador del grupo de investigación en Química y
Biotecnología de Productos Naturales (QUIBONAT) que sigue funcionando con el
trabajo de sus alumnos en la actualidad. También resaltó los fuertes lazos que
desarrolló entre el IUBO y Sudamérica, con un notable número de profesores
sudamericanos formados en su grupo de investigación.
En el acto se le entregaron a ambos la medalla del IUBO.
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MEMORIA CIENTÍFICA
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10. PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN SUBVENCIONADOS
Síntesis de nuevas entidades químicas para cartografiar la bioactividad en el espacio químico Resumen Nuestra propuesta de investigación se centra en la síntesis de pequeñas moléculas para cartografiar la bioactividad en el espacio químico. El objetivo general del proyecto es diseñar y desarrollar metodologías sintéticas basadas en procesos catalíticos (orgánicos y metálicos) y/o dominó para la síntesis de colecciones moleculares de moléculas pequeñas, las cuales incluirán productos naturales y homólogos, motivos estructurales privilegiados y plataformas moleculares sintéticas. Haremos uso de estrategias sintéticas tales como síntesis orientada a una estructura (producto natural) (TOS), síntesis de estructuras homólogas a partir de intermedios avanzados comunes (DTS) y síntesis orientada a la diversidad como ejes de innovación para la construcción molecular y el descubrimiento de nuevos cabezas de serie. Las colecciones de pequeñas moléculas serán evaluadas de acuerdo a nuestra implementación de la aproximación denominada “Phenotypic Drug Discovery” (descubrimiento de fármacos basados en fenotipos), la cual permite explorar contextos de relevancia biológica sin conjeturar mecanismos de acción. Los módulos existentes de evaluación contribuirán a explorar áreas relevantes del espacio farmacológico (biológico) (antitumorales, antibióticos, anti-infamatorios), en busca de nuevas topologías químicas bioactivas. Utilizaremos los tres módulos de ensayos fenotípicos denominados Cáncer, Enfermedades Infecciosas y Lesión Pulmonar Aguda. Los cabezas de serie seleccionados en los ensayos primarios serán validados mediante ensayos secundarios y de confirmación para descubrir sus mecanismos de acción y así como la identificación de la diana biológica. En el contexto de este proyecto desarrollaremos un nuevo módulo de evaluación destinado al estudio de la actividad “antibiofouling” (el biofouling es la acumulación no deseada de depósitos, esencialmente microbiológicos, sobre una superficie artificial sumergida o en contacto con agua de mar).
Synthesis of Novel Chemical Entities to Map Bioactivity In The Chemical Space Synocemabics Summary This research proposal relates to the synthesis of small molecules to map bioactivity in the chemical space. The general aim of the project is to design and develop synthetic methodologies based on domino and/or catalytic manifolds (organic and metallic) for the synthesis of libraries of small molecules including natural products, natural products-like,
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privileged structural motives and synthetic scaffolds. We will make use of front edge synthetic strategies such as target-oriented synthesis, diverted–oriented synthesis and diversity-oriented synthesis as innovation axes for molecular construction and lead discovery. The resulting small molecule libraries will be screened using our implementation of the so-called Phenotypic Drug Discovery approach, which allows interrogating relevant biological contexts without predisposed bias toward action mechanisms. Running screening modules will contribute to explore relevant areas of the pharmacological (biological) space (antitumor, antibiotics, anti-inflammatory) in the search for novel bioactive chemical topologies. Three phenotypic assay modules, namely Cancer, Infectious Diseases and Acute Lung Injury will be used. Primary assays will be used to select initial lead compounds that will be submitted to secondary and confirmatory assays to unravel their mechanism of action in addition to identification of the biological target. Within this project we will start a new module devoted to the evaluation of antibiofouling activity
Número de investigadores/as: 6 Cód. según financiadora: CTQ2011-28417-C02-01 Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años Fecha fin: 31/12/2014 Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; IUBO- AGUniversidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 216.590 € IP: Dr. D. Victor Sotero Martín García
Compuestos Bioactivos de Organismos Marinos: estudios estructurales, farmacológicos y biotecnológicos Resumen Las microalgas marinas juegan un papel crucial en los ecosistemas debido a su actividad fotosintética y de entre ellas, nuestro proyecto se interesa por el grupo de los dinoflagelados capaces de originar afloramientos o “blooms” conocidos como “mareas rojas”. Éstas se clasifican habitualmente en función de los efectos toxicológicos en humanos. Por otro lado, los dinoflagelados marinos podrían llegar a ser auténticas “factorías celulares” de importantes sustancias bioactivas con diferentes aplicaciones farmacológicas. Estudiaremos a gran escala especies de Prorocentrum orientados a los metabolitos más polares, apoyándonos en los hallazgos en el IUBO de Belizeanolido y Ácido Belizeanóico, dos ejemplos de los denominados “SuperCarbonChain compounds (SCC)” y otros ejemplos de lactonas macrocíclicas. Dado el interés de estos dinoflagelados como productores, en la UAL se propone establecer las
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condiciones para su cultivo semi-industrial y productivo. El objetivo es adaptar y poner a punto fotobiorreactores de decenas de litros trabajando el escalado para la máxima producción de toxinas y de biomasa en el cultivo externo para los dinoflagelados seleccionados. Moléculas de esta complejidad generan nuevos problemas que han de resolverse. En este sentido se está desarrollando una metodología por RMN directa y simple para establecer la configuración de los centros quirales en sistemas de anillos de cinco miembros muy comunes en este tipo de estructuras y de establecer el origen biosintético de estas estructuras. El interés de estas sustancias también radica en su potente actividad inhibitoria de proteínas fosfatasas, y hoy en día sigue suponiendo un gran reto la búsqueda de nuevos inhibidores selectivos. En el IUBO se realizarán estudios de inhibición in vitro; estudios estructurales y conformacionales del AO y análogos; cálculos teóricos de docking para determinar su modo de unión a los enzimas y establecer los requisitos estructurales necesarios para la inhibición selectiva de PP1 y PP2A. Los datos de inhibición in vitro serán contrastados en la UO con los de cultivos de cerebelo, para identificar los motivos estructurales asociados a la efectividad inhibidora en células vivas, la cual, dada la gran complejidad estructural de las PPs y su regulación, puede diferir significativamente de la actividad in vitro. Se estudian también otros poliéteres de algas rojas del género Laurencia para información de moléculas y motivos estructurales más simples con actividad inhibitoria. En la UAL, se estudian sus interacciones con células inmunitarias, evaluando la toxicidad y la función biológica de estas células ante la toxina o bioproducto. En el caso de linfocitos T, su capacidad para reconocer inmunógenos. Dada la gran sensibilidad del SNC a la acción a largo plazo de estos compuestos usaremos cultivos celulares primarios y organotípicos de SNC. Las propiedades eléctricas neuronales permiten aproximaciones únicas de determinación de efectos fisiológicos subtóxicos como los registros extracelulares con matrices de microeléctrodos. El estudio de las vías bioquímicas estará orientado especialmente a la identificación de mecanismos neuroprotectores. Finalmente en este proyecto nos planteamos iniciar el estudio a pequeña escala de 50 especies de diferentes géneros de dinoflagelados de la colección del IEO (Vigo) para estudiar su bioactividad y elegir los adecuados para proseguir su escalado y futuros estudios
Bioactive Molecules From Marine Organisms: Structural, Pharmacological And Biotechnological Studies Summary Among marine organisms, microalgae play a crucial role in ecosystems due to their photosynthetic activity. This group is characterized by their ability to produce blooms known as "red tides” and classified according to the toxicological effects provoked in humans. There is no doubt that marine dinoflagellates could become real "cell factories" of important bioactive substances with different biotechnological applications. Thus, on the basis of the results recently obtained from of P. belizeanum, in this project we propose to continue the development of large-scale cultures of Prorocentrum species focussed on the search of highly polar metabolites. Certainly, we have isolated and characterized two new examples of the so-called "SuperCarbonChain compounds,SCC)" named belizeanoic acid and belizeanolide. Furthermore we have detected similar metabolites that are still under study. In addition, we propose to undertake in the UAL further studies to find the optimal the conditions to produce massive cultures. The ultimate goal of our project would be to adapt and develop the culture of dinoflagellates in external photobioreactors. It is obvious that complex molecules create new problems to be solved. On our side, we are developing a simple NMR methodology to establish the configuration of stereogenic centers in five-membered rings, which are common in this kind of compounds. This approach includes the synthesis of models that will be used to
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confirm theoretical approaches and we also try to establish their biosynthetic origins. In addition, the interest of this group of substances is mainly based on their potent biological activities that include new modes of action. Regarding the inhibitory activity of protein phosphatases, the design of this kind of selective inhibitors is the main challenge in this field nowadays. Therefore, we have undertaken structural and conformational studies in solution of AO and analogues and theoretical docking calculations to determine a plausible binding mode. These studies will continue aiming to find simplified molecules fulfilling the necessary structural requirements to achieve a selective inhibition of PP1 and PP2A. Data from in vitro inhibitory activity obtained at IUBO will be compared and complemented with the evaluation of biochemical and toxicological effects in neuronal and glial cells cultures developed in UO, which will help us to establish structure-activity correlations and to identify those structural motifs that determine more effective inhibitors in living cells. However, given the structural complexity of protein phosphatases and the cellular regulatory mechanisms they control it may differ significantly from the inhibitory activity determined in the test tube. Furthermore, these studies will be extended to other types of polyethers found in red algae of the genus Laurencia. The group of UAL will study the interaction between animal immune cells and the isolated compounds, evaluating both their toxicity and biological function, for instance studying the ability to recognize immunogens of T cells. UO group will analyse the effects on the CNS using in vitro systems of primary cerebellar neurons, glial cells and organotypic cultures. We will study the biochemical pathways involved in the physiological and toxicological effects and on the development of novel neuroprotective therapies. Finally in this project we plan to start small-scale cultures of 50 species of dinoflagellates from IEO collection to assess their bioactivity and select the new organisms for future studies. Número de investigadores/as: 7 Cód. según financiadora: SAF2011-23338-C03-01 Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años Fecha fin: 31/12/2014 Entidades participantes: Universidad de Oviedo, Universidad de Almería, IUBO-AG Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 189.970,00 €
IP: Dr. D. José Javier Fernández Castro
Diseño y síntesis de nuevas moléculas moduladoras de dianas terapéuticas a través de estructuras privilegiadas y síntesis orientada a la diversidad
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Resumen Este proyecto tiene como objetivo la búsqueda y desarrollo de nuevas entidades moleculares con actividad antiinflamatoria, cardioprotectora, antitumoral, antimicrobiana o antiparasitaria. El acceso a las moléculas bioactivas se realizará mediante estrategias eficaces en la ocupación de regiones biológicamente relevante del espacio químico: uso de “Estructuras Privilegiadas” de origen natural, uso de Reacciones Dominó generadoras de complejidad estructural y diversidad de esqueleto bajo una aproximación de Síntesis Orientada a la Diversidad, Síntesis Total Derivada, Quimiomodulación de bioactividades de cabezas de serie, y estudios de modelización molecular. La inflamación es un factor implicado en la patogénesis de diversas enfermedades cardiovasculares [aterosclerosis, daño por isquemia/reperfusión (I/R), miocarditis viral, etc.]. Resultados previos del grupo con diversos tipos estructurales de diterpenos indican su capacidad de actuar en distintas dianas del proceso inflamatorio, siendo NF-kB una vía de señalización común en la acción de estos compuestos. Además, hemos observado la actividad protectora “per se” en ausencia de inflamación que ejercen algunos de estos compuestos, describiendo su potencial como agentes cardioprotectores actuando sobre dianas moleculares implicadas en el control de la viabilidad celular (PI3K, Akt, AMPk, Bax…). En este proyecto se evaluará la capacidad de nuevas estructuras diterpénicas para proteger frente al daño cardiaco, en concreto, series químicas obtenidas a partir de diterpenos seleccionados por su actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora (derivados de hispanolona, ácido labdanólico y solidagenona). La actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora de estas moléculas será evaluada en ensayos de screening en cultivos primarios de macrófagos y cardiomiocitos, para el estudio de las dianas moleculares de actuación (vías de señalización a través de TLRs, vías de supervivencia, AMPk, apoptosis…). Estos ensayos nos permitirán seleccionar moléculas activas con actividad cardioprotectora, actividad que será finalmente validada en modelos de I/R tanto celulares como ex vivo: corazón perfundido de Lagendorff. Estas evaluaciones nos llevarán a identificar estructuras candidatas a ser evaluadas in vivo en modelos de patologías cardíacas y permitirán identificar grupos funcionales relevantes en la actividad cardioprotectora. En el campo de los antitumorales principalmente nos centraremos en la familia de proteinas “Signal Transducer and Activator of Transcription” (STAT) y los Receptores de Estrógenos (RE) que son factores de transcripción que regulan el crecimiento, la diferenciaciación, el metabolismo o la supervivencia de numerosos tipos celulares. Estas proteínas son importantes dianas farmacológicas, validadas por numerosos grupos académicos y empresas, en el tratamiento de determinados tipos de cáncer o enfermedades inmunológicas y metabólicas. En la actualidad, existe una elevada demanda por inhibidores potentes y selectivos de la ruta oncogénica Jak2-STAT así como por moduladores selectivos de los RE (SERMs) con mejor perfil clínico. Se evaluará nuevas moléculas procedentes de quimiotecas específicamente diseñada para descubrir nuevos inhibidores JAK2-STAT o SERM. En concreto se evaluarán triarilmetanos altamente funcionalizados y estructuras C6-C3-C6 como SERMs, así como diversos derivados quinónicos heterocíclicos como inhibidores de la ruta oncogénica JAK2-STAT. Se evaluará la eficacia y toxicidad de estas nuevas moléculas. En primer lugar, se utilizará sistemas de búsqueda a mediana escala basados en líneas celulares con sistemas reporteros de luciferasa. Esto permitirá identificar con rapidez a moduladores químicos que actúen a cualquier nivel de la cascada de señalización dependiente de STAT o de RE. Los ensayos E-SCREEN permitirán seleccionar los productos con actividades SERM. En segundo lugar, se evaluará la citotoxicidad en líneas dependientes de JAK2-STAT (HEL) o de RE (T47D) y en linfocitos primarios. En tercer lugar, se evaluará la eficacia de las moléculas más activas en relación con respuestas biológicas concretas (proliferación, apoptosis, migración, invasión celular, formación de colonias, producción de fosfatasa alcalina, calcificación). Finalmente, con las moléculas más activas se realizarán estudios mecanísticos detallados como son: a)
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fosforilación y translocación nuclear usando técnicas de immunoblotting, GEMSA y microscopia, b) actividad quinasa de Jak2 in vitro y especificidad sobre otras quinasas, c) apoptosis y ciclo celular, d) binding al RE, e) Fármaco-Toxicogenómica predictiva in vitro, y e) las evaluaciones biológicas orientadas, apoyadas en la mejora del diseño químico, permitirán seleccionar la molécula óptima para evaluar su eficacia y toxicidad in vivo. Dado que nuestro grupo muy recientemente ha patentado una serie de productos de origen natural con una potente actividad antimicrobiana en estirpes bacterianas del género Staphylococcus resistentes a meticilina (MRSA) y a vancomicina (HVRSA) que actualmente constituyen un grave problema en los centros hospitalarios, en la presente solicitud accederá a una serie de análogos mediante una aproximación de Síntesis Total Derivada. Por último también abordará la preparación de nuevos derivados de fenalenonas como agentes antiparasitarios. En base a los resultados de actividad biológica, provenientes del cribado frente a las distintas dianas terapéuticas, mejoraremos las propiedades biológicas y/o farmacológicas de las moléculas bioactivas por medio de estudios de relación estructura-actividad (SAR) así como estudios in silico que facilitará el diseño racional de nuevas entidades.
Synthesis and design of new molecule modulators of therapeutic targets trough priviliged structures and Diversity Oriented Synthesis
Abstract The main objective of the present research proposal is the discovery and development of new molecular entities displaying anti-inflammatory, cardioprotective, antitumour, antibacterial or antiparasitic activities. The access to bioactive molecules will carry out through efficient strategies to chart biologically relevant regions in the chemical space. We will use natural “Privileged Structures”, domino reactions to generate diverse molecular skeletons and molecular complexity following a ”Diversity Oriented Synthesis” approach, Diverted Total Synthesis, Chemomodulation of Bioactivies of lead compounds, and Molecular Modeling studies. Inflammation is an important contributor to the pathogenesis of cardiovascular diseases [atherosclerosis, ischemia/reperfusion (I/R) injury, viral myocarditis, etc]. Our previous findings with diterpenes indicate their capacity to interact with different targets of the inflammatory
process, being NF-B a common signaling pathway in the action of these compounds. Moreover, we have also observed the “per se” protective activity, in the absence of inflammation exerted by these compounds, and we described their potential as cardioprotective agents, acting at molecular targets involved in the control of cell viability (Akt, PI3K, AMPk, Bax…). This project will evaluate the capacity of new diterpene derivatives for protection against cardiac injury. Chemical series of diterpenes will be prepared from selected diterpenes (hispanolone, labdanolic acid and solidagenone) with proven anti-inflammatory and cardioprotective activities. The anti-inflammatory and/or cardioprotective activities of these molecules will be evaluated by using cell-based screening systems (primary cultures of macrophages and cardiomyocytes), in order to determine molecular targets involved (signaling pathways through TLRs, survival pathways, AMPk, apoptosis…). These screening assays will allow us to choose active molecules with cardioprotective activity, which will be validated in both cellular and ex vivo I/R models, as Lagendorff-perfused heart. This pharmacological approach will led us to identify candidates to be evaluated in animal models of cardiovascular diseases and the relevant functional groups for cardioprotection. Concerning the antitumoral area we will analyze the activities of the "Signal Transducer and Activator of Transcription" (STAT) and the Estrogen Receptor (ER) which are transcription
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factors that regulate growth, differentiation, metabolism or the survival of many cell types. These proteins are important drug targets, validated by numerous companies and academic groups, for the treatment of certain types of cancer or immune and metabolic diseases. At present, there is a high demand for potent and selective inhibitors of Jak2-STAT oncogenic route as well as ER selective modulators (SERMs) with better clinical profile. Highly functionalized triarymethanes and structures type C6-C3-C6 will be evaluated as SERMs as well as a variety of designed quinonic heterocycles as JAK2-STAT inhibitors. The efficacy and toxicity of these new molecules will be evaluated by using medium scale searching methodology based on luciferase reporter cell lines. This will quickly identify chemical modulators that act at any level of the cascade of STAT- or ER-dependent signaling. E-SCREEN assays allow select products with SERM activity. Secondly, we will evaluate drug cytotoxicity on JAK2-STAT (HEL) or RE (T47D) dependent cells lines as well as primary lymphocytes. Third, we will evaluate the effectiveness of the active molecules in relation to specific biological responses (proliferation, apoptosis, migration, cell invasion, colony formation, alkaline phosphatase production, bone calcification). Finally, with will perform mechanistic studies by using the more active molecules: a) phosphorylation and nuclear translocation using immunoblotting, GEMSA and microscopy, b) in vitro kinase activity of Jak2 and specificity over other kinases, c) apoptosis and cell cycle, d) interaction with ER, e) pharmacogenomic and drug-predictive Toxicogenomic, and e) our molecular target-based screening, supported by improved chemical design, will allow us select the optimal molecule to assess its efficacy and toxicity in vivo. Recently, our grroup has patented diverse compounds from natural sources which have strong in vitro antibacterial activities against Gram-positive bacteria; including multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates. In the present Project, several analogues of these compounds will be synthesized following a Diverted Total Synthesis approach. We will also carry out the preparation of new fenalenones derivatives as antiparasitic agents. From the obtained results in the assays against the several therapeutic targets, we will improve the biological and pharmacological properties of the bioactive molecules through SAR (Structure-Activity relationships) and in silico studies. These types of studies will allow us the rational design of new molecules. Número de investigadores/as: 9 Cód. según financiadora: SAF2012-13296-C03-01 Fecha de inicio: 01/01/2013, 3 años Fecha fin: 31/12/2015 Entidades participantes: IUBO-AG Universidad de la Laguna, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Universidad Complutense de Madrid Cuantía subproyecto: 210.000.00 € IP: Dra. Dña. Ana Estevez Braun
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Receptores quirales de cationes y péptido-miméticos como modelos para el estudio de las interacciones no covalentes y sus implicaciones Resumen El proyecto propuesto pretende realizar un estudio de las interacciones no covalentes que actúan como factores esenciales que gobiernan el reconocimiento molecular y el plegamiento de las moléculas orgánicas y las consecuencias que se derivan de dichos fenómenos. Con el fin de comprender a fondo el papel que juegan dichas interacciones no covalentes, nuestro grupo de investigación, ha recurrido al diseño y desarrollo de modelos moleculares sencillos que permitan emular los procesos que ocurren en los distintos fenómenos biológicos, tales como: el reconocimiento quiral, el refuerzo del reconocimiento molecular y quiral, la cooperatividad, el plegamiento molecular y la catálisis asimétrica. Esto nos ayudara a estudiar, desentrañar y modular los mecanismos, los procesos y las interacciones que intervienen en estos eventos moleculares. Para conseguir estos objetivos hemos elegido como modelos de estudio: receptores quirales de cationes y péptidos no naturales basados ambos en unidades de azucares o análogos. De esta forma, la construcción de receptores de cationes y de peptidomiméticos con unidades de azucares permite la incorporación de elementos estructurales y funcionales necesarios para que se intensifiquen las interacciones y se favorezca su compatibilidad con el medio acuoso. Este conocimiento nos permitirá vislumbrar los mecanismos por los que los receptores biológicos llevan a cabo sus funciones y también aplicar ese conocimiento a preparar receptores de cationes más eficaces y selectivos que puedan ser compatibles con las condiciones en las que trabajan los sistemas biológicos. Por otro lado, el estudio de los plegamientos observados en los homopéptidos y heteropéptidos, nos conducirá al desarrollo de nuevos dipéptidos no naturales basados en δ y ε amino ácidos que puedan ser utilizados como nuevos órgano-catalizadores quirales en reacciones de adición tipo Michael.
Chiral receptors for cations and peptidomimetics as models for studying noncovalent interaction and their implications Summary The proposed project aims to conduct a study of noncovalent interactions that act as essential factors that govern the folding and molecular recognition of organic molecules and the consequences resulting from these phenomena. In order to fully understand the role of such non-covalent interactions, our research group has used the design and development of simple molecular models that emulate the processes occurring in various biological phenomena, such as chiral recognition, the reinforcement of molecular and chiral recognition, cooperativity, the molecular folding, and asymmetric catalysis. This will help us to explore and unravel the mechanisms, processes and interactions involved in these molecular events. To achieve these objectives we have chosen as study models: chiral receptors for cations and unnatural peptides, both based on units of sugars or analogues. Thus, the design and synthesis of cation receptors and peptidomimetics with sugar units allows the incorporation of structural and functional elements necessary for the intensification of the noncovalent interactions, and promotes the compatibility with the aqueous medium. This knowledge will allow us to discern the mechanisms by which biological receptors carry out their functions and apply that knowledge to make more efficient and selective receptors for cation that may be compatible with the conditions in which biological systems work. On the other hand, the study of folding observed in homopeptides and heteropeptides allows us to develop new unnatural dipeptides
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based on δ- and ε-amino acids that can be used as new chiral organocatalysts in Michael type addition reactions.
Número de investigadores/as: 3 Cód. según financiadora: CTQ2011-22653 Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años Fecha fin: 31/12/2014 Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; IUBO-AG Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 96.800 € IP: Dr. D. Tomás Martín Ruiz
Improving Biomedical Research and Innovation in the Canary Islands To unlock and develop the research and innovation potential of the Centre for Biomedical Research of the Canary Islands (CIBICAN), a coherent series of activities have been designed through the development of this project (IMBRAIN). From a recent SWOT analysis, several impediments have been identified that must be overcome to maximize our research capacities. They include the isolation from decision−making centers and resources, the excessive cost and effort required to coordinate and collaborate in projects and to disseminate research achievements both into the science community and the society. In addition, despite the quality of the research teams and their focus on priority areas, the problems of recruiting experienced new researchers, technical staff and innovation managers remain a serious handicap that we are strongly committed to overcome. The main strategic objective of this project is to increase the quality of research at CIBICAN, and to build its innovation capacity to become a leading centre in Biomedicine and the Health Sciences. It will have a significant impact in promoting regional economic and social development, and in spreading of health knowledge into the outermost EU regions and the near African countries. This will be achieved through the following measures: 1) Exchange of know-how and experience with EU research partnering organizations; 2) Recruitment of experienced researchers, technical staff and innovation manager; 3) Upgrading of research equipment, based on existing infrastructure and core facilities; 4) Elaboration of a strategic IP development plan for IP management and protection and innovation capability building; 5) Dissemination of knowledge on health and increase the visibility of CIBICAN activities at regional, national and European levels. In addition, an ex−post evaluation facility will be developed at the end of the project to define specific strategy actions for long−term sustainable development.
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http://www.ull.es/view/institucional/ull/Cibican-Imbrain/es
MAREX: Exploring Marine Resources for Bioactive Compounds: From Discovery to Sustainable Production and Industrial Applications 2010-2014
Project description Biodiversity in the seas is only partly explored, although marine organisms are excellent sources for many industrial products. Through close co-operation between industrial and academic partners, the MAREX project will collect, isolate and classify marine organisms, such as micro- and macroalgae, cyanobacteria, sea anemones, tunicates and fish from the Atlantic, Pacific and Indian Oceans as well as from the Mediterranean, Baltic and Arabian Seas. Extracts and purified compounds of these organisms will be studied for several therapeutically and industrially significant biological activities, including anticancer, anti-inflammatory, antiviral and anticoagulant activities by applying a wide variety of screening tools, as well as for ion channel/receptor modulation and plant growth regulation. Chromatographic isolation of bioactive compounds will be followed by structural determination. Sustainable cultivation methods for promising organisms, and biotechnological processes for selected compounds will be developed, as well as biosensors for monitoring the target compounds. The work will entail sustainable organic synthesis of selected active compounds and new derivatives, and development of selected hits to lead compounds. The project will expand marine compound libraries. MAREX innovations will be targeted for industrial product development in order to improve the growth and productivity of European marine biotechnology. MAREX aims at a better understanding of environmentally conscious sourcing of marine biotechnology products and increased public awareness of marine biodiversity and potential. Finally, MAREX is expected to offer novel marine-based lead compounds for European industries and strengthen their product portfolios related to pharmaceutical, nutraceutical, cosmetic, agrochemical, food processing, material and biosensor applications.
Número de investigadores/as: 9 Cód. según financiadora: KBBE-2009-3-245137 Fecha de inicio: 01/08/2010 , 3,5 años Fecha fin: 31/07/2014
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Entidades participantes: 19 Cuantía Global : 7,5 M € Cuantía subproyecto: 478.444.00 € IP: Dr. D. Manuel Norte Martín
Evaluación del contenido en estrógenos naturales y sintéticos en leche y derivados lácteos mediante técnicas analíticas avanzadas y nuevos procedimientos de extracción Resumen El análisis de estrógenos tanto naturales como sintéticos constituye un tema de especial relevancia en las muestras alimenticias, pues está ampliamente demostrado que un exceso de los mismos en las dietas producen multitud de desórdenes en los sistemas endocrinos que, en muchas ocasiones, además de producir diferentes enfermedades (obesidad, hiperactividad, diabetes, disminución de la fertilidad, etc), pueden degenerar en cáncer, sobretodo de próstata, ovario y pecho, por lo que estudiar el tipo y contenido de este tipo de compuestos en alimentos básicos constituyentes de nuestra dieta es crucial. El exceso de estrógenos y las modificaciones en el sistema endocrino están causados por una amplia variedad de factores, entre los que se pueden incluir: ingerir una dieta rica en carnes que contiene estrógenos sintéticos, tomar leche y derivados lácteos y comer alimentos envasados en cajas o embalajes plásticos. Hoy en día, el consumo de leche por niños y adultos constituye una parte muy importante en la alimentación de la humanidad, dado que supone cerca de 500 millones de toneladas/año, gracias al desarrollo y a los avances de la ganadería y, entre un 60 y 70% de la ingesta de este tipo de compuestos. Aunque existen estudios en los que se determinan los estrógenos en este tipo de alimento, éstos sólo se han hecho de cara a identificar los principales estrógenos naturales y en algunos casos los sintéticos, pero existe una laguna muy amplia en lo que respecta a la determinación de los metabolitos de los mismos (derivados metilados, hidroxilados y glicosilados), los cuales constituyen más del 85% de la ingesta. Esto ha sido debido a que los procedimientos de extracción de este tipo de productos suele ser muy complejos y tediosos, y a que a pesar de que se han producido grandes avances en el campo analítico no se han sido utilizados en el campo de análisis de alimentos, por lo que establecer métodos de extracción altamente selectivos, eficaces y rápidos utilizando nanotubos de carbono, líquidos iónicos convencionales y sintetizados en el laboratorio, microextracción en fase sólida o hollow fiber acoplados a técnicas avanzadas de análisis (fundamentalmente HPLC y CE) para su determinación, constituye un aspecto fundamental y que apenas ha sido explorado por la comunidad científica. El determinar este tipo de metabolitos así como establecer la cantidad de fuentes estrogénicas (procedentes de las leches y derivados) a las cuales está sometida la población ayudará no sólo a esclarecer los efectos que este tipo de
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compuestos ejerce sobre distintos tipos de enfermedades, sino que permitirá al sector lácteo realizar una evaluación eficaz de cara a la racionalización de este tipo de productos para la población, incrementando la seguridad en el consumo de dichos alimentos. Por tanto esta propuesta tiene como objetivo fundamental la determinación del contenido estrogénico (incluyendo estrógenos naturales, sintéticos, así como sus metabolitos, además de precursores de actividad estrogénica procedente de envases plásticos) en leches y derivados (yogur y quesos) mediante procedimientos de extracción altamente selectivos, económicos y rápidos para su posterior identificación y cuantificación mediante técnicas cromatográficas y electroforéticas. Se pretende aplicar dichas metodologías a un amplio abanico de muestras de leche de diferente naturaleza y con diferente contenido graso, así como a derivados lácteos (yogures y quesos en este caso fabricados en la Comunidad Autónoma Canaria) consumidas ampliamente por la población así como evaluar su contenido estrogénico. Estos estudios (desarrollo de metodologías de extracción, determinación y evaluación) que se enmarcan dentro del campo de seguridad alimentaria, permitirán hacer evaluaciones eficaces de los contenidos de los mismos y establecer medidas preventivas de cara a disminuir los efectos de este tipo de compuestos sobre la población y así prevenir desordenes y/o enfermedades. Summary The analysis of natural and synthetic estrogens in foods constitutes a topic of special concern, since it is widely demonstrated that their excessive dietary intake is responsible for a good number of disorders of the endocrine system. Such disorders can cause different illnesses i.e. obesity, hyperactivity, diabetes, infertility, etc. but may also be responsible for the appearance of certain types of cancer (ovarian, mammalian and prostate cancer). Such estrogenic excess in the diet, as well as the modifications of the endocrine system, are caused by several factors like high ingest of meat products with synthetic estrogens, drinking milk and its derivatives, eating plastic packed foods, etc. That is why the study of the estrogenic content of basic food products is of high interest. Nowadays, children and adults consumption of milk constitute a very important part of human’s nutrition since nearly 500 millions of tons per year are worldwide consumed (thanks to modern farming practices). Such important consumption also represents the intake of 60-70% of these compounds in the diet. Although there already exist several studies in which the determination of estrogens in milk has been carried out, they have been mainly focused on the identification of the most important natural estrogens (and in few cases synthetic). However, few works have focused on their metabolites analysis (methylated, hydroxilated and glicosilated), which constitute 85% of the dietary intake. The main reason of this hardly explored field has probably been the fact that the extraction procedures developed up to now for their analysis are very complex and tedious. In fact, modern analytical techniques employing highly selective, efficient and quick extraction methods using new materials like carbon nanotubes, ionic liquids or hollow fibers, as well as solid-phase microextraction, coupled to advanced separation techniques (mainly HPLC and capillary electrophoresis), have hardly been applied in this field. Therefore, estrogenic metabolite analysis in milk products will allow establishing relationships between their high dietary intake and illnesses, but also will awake the interest of milk industries in order to rationalize the consumption of these products. The main objective of this proposal is to determine the estrogenic content (natural, synthetic and their metabolites, as well as some food packings constituents which are precursors of estrogenic activity) in milk and milk products (yoghourt and cheese) using highly selective, economic and quick extraction procedures for the ulterior analysis using cromatographic and electrophoretic techniques. Samples of different nature and fat content will be analyzed, all of them manufactured in the Canary Islands. The objective of this project is therefore focused on the food safety field.
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Número de investigadores/as: 7 Entidad Financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación Cód. según financiadora: AGL-2011-24667/ALI Fecha de inicio: 01/01/2012, 3 años Fecha fin: 31/12/2014 Entidades participantes: Departamento de Química Analítica; IUBO- AG Universidad de La Laguna Cuantía proyecto: 76.000 € IP: Dr. D. Miguel Ángel Rodríguez Delgado
Mecanismo de Acción de Nuevos Compuestos Antitumorales Disruptores de la División Celular Resumen Esta propuesta de investigación se refiere a la farmacología molecular de nuevos compuestos antitumorales resultantes de nuestro programa de cribado basado en ensayos fenotípicos (PDD). El objetivo general de este proyecto es la evaluación a nivel molecular de pequeñas moléculas que incluyen productos naturales y sus análogos, motivos estructurales privilegiados y estructuras moleculares con un interés relevante en aquellos productos que afectan a la división celular. Se considerarán dos temas generales. A) Compuestos líderes existentes: Previamente hemos identificado diversos líderes (p.ej. el inhibidor de topoisomerasa II DTA0100) que requieren estudios mecanísticos adicionales. B) Compuestos líderes nuevos: Las librerías de pequeñas moléculas (provenientes de nuestras colaboraciones externas) serán evaluadas utilizando nuestra implementación de la aproximación PDD, que nos permite interrogar contextos biológicos relevantes sin predisposición hacia algún mecanismo de acción en particular. Tres módulos de ensayos fenotípicos desarrollados por el grupo solicitante contribuyen a explorar las áreas relevantes del espacio farmacológico (antitumoral, antibiótico, antiinflamatorio), denominados Cáncer, Enfermedades Infecciosas y Lesión Pulmonar Aguda. Los ensayos primarios se utilizarán para una selección inicial de compuestos líderes, que a su vez serán sometidos a ensayos secundarios y confirmatorios para descifrar su mecanismo de acción además de la identificación de la diana biológica. El módulo de Síntesis de Pequeñas Moléculas complementará el trabajo con todos los aspectos relacionados con el
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desarrollo como fármaco (escalado, propiedades de buen fármaco, etc.) que no son contemplados por los grupos de colaboradores externos. Summary This research proposal relates to the molecular pharmacology of novel antitumor compounds resulting from our ongoing Phenotypic Drug Discovery (PDD) screening program. The general aim of the project is the evaluation at a molecular level of small molecules (SMs) including natural products, natural products-like, privileged structural motives and synthetic scaffolds with a prominent interest in those that can affect cell division. Two main topics are considered. A) Ongoing lead compounds: Previously, we identified several leads (e.g. the topoisomerase II inhibitor DTA0100) that require further mechanistic studies. B) New lead compounds: The resulting SM libraries (available from long and short-term external collaborations) will be screened using our implementation of the PDD approach, which allows interrogating relevant biological contexts without predisposed bias toward mechanism of action. Three phenotypic assay modules developed by the applicant group contribute to explore relevant areas of the pharmacological space (antitumor, antibiotics, anti-inflammatory), namely Cancer, Infectious Diseases and Acute Lung Injury. Primary assays will be used to select initial lead compounds that will be submitted to secondary and confirmatory assays to unravel their mechanism of action in addition to identification of the biological target. The Small Molecule Synthesis module will fulfill with those drug development issues (scaling up, drug-like properties, etc.) that are not covered by the external collaborating synthetic groups. Número de investigadores/as: 4 Cód. según financiadora: PI11/00840 Fecha de inicio: 01/01/2012, 3 años Fecha fin: 31/12/2014 Entidades participantes: IUBO-AG Universidad de La Laguna Cuantía Global : 86.212.50 € IP: Dr. D. José Manuel Padrón Carillo
The Spanish ion channel initiative Resúmen Los canales iónicos son proteínas de membrana que realizan un papel clave en todas las normas de vida, presentando una estructura altamente conservada de bacterias a humanos. La actividad de los canales iónicos ha sido reconocida como un soporte importante de la homeostasis celular y el mantenimiento de la salud por más de medio siglo. Debido a su contribución a la fisiopatogenia de varias enfermedades, estas proteínas han sido el blanco de
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diversos fármacos, desde antiepilépticos a analgésicos. Es más, la disfunción de los canales iónicos es por si misma la causa de muchas dolencias, acuñadas con el nombre de canalopatías. Más de 40 canalopatías asociadas a mutaciones genéticas de canales iónicos han sido descritas. A pesar de la intensa investigación en este excitante campo, existen todavía un elevado número de preguntas que carecen de respuesta, como son: i) la composición y papel de los complejos de señalización de canales iónicos en salud y enfermedad; iii) la estructura atómica de las subunidades que forman el poro de los canales y de sus complejos proteicos; iii) el conocimiento de las bases moleculares, estructurales y celulares de muchas canalopatías; y, iv) el descubrimiento de moduladores específicos que puedan ser útiles como herramientas farmacológicas y/o candidatos para fármacos. El estudio de estas complejas cuestiones requiere el establecimiento de un programa integrado de investigación pluridisciplinar en canales iónicos que aúne las metodologías necesarias y las coordine para cubrir exitosamente estas lagunas de nuestro conocimiento. Este es precisamente el objetivo primordial de IECI, convertirse en una referencia en investigación y formación que reúna todos los aspectos relacionados con los canales iónicos, desde genes, proteínas, células, sistemas y organismos hasta comportamiento, desde ciencia básica a la clínica. Por tanto, IECI persigue la innovación mediante la integración. Los objetivos principales de IECI son: i) coordinar y facilitar programas de innovación científica que creen un centro virtual de excelencia en investigación integrada en canales iónicos; ii) formar a jóvenes investigadores en un amplio abanico de metodologías y técnicas en canales iónicos, incluyendo función, estructura, fisiopatología y farmacología; iii) estimular colaboraciones aportando los recursos, personal y equipamiento para proyectos conjuntos; iv) atraer nuevos grupos de investigación al campo de los canales iónicos; y, v) promover y fortalecer la interacción entre ciencia básica y clínica y la industria. Esta iniciativa integrada de investigación pluridisciplinar en canales iónicos está organizada en cuatro grupos/nodos basados en conocimiento que están altamente interrelacionados, a saber, función, estructura, fisiopatología y farmacología. Para conseguir sus objetivos, IECI reúne a un equipo multidisciplinar compuesto de fisiólogos, bioquímicos, biólogos moleculares y estructurales, biofísicos, farmacólogos, y químicos. Además, IECI no se crea como un consorcio cerrado sino que pretende ser una iniciativa abierta a todos aquellos grupos académicos, clínicos e industriales que Consolider 2008 deseen adherirse al programa. La aportación de IECI será la generación de conocimiento innovador en el campo de los canales iónicos que resultará en: i) tecnología novedosa transferible; ii) estrategias terapéuticas originales para el tratamiento de enfermedades mediadas por disfunción de los canales iónicos; y, iii) un programa de formación integrado en canales iónicos para estudiantes pre- y post-doctorales. Por tanto, IECI cumplirá los dos objetivos cardinales de un programa multidisciplinar e integrado, a saber, crear conocimiento y tecnología innovadora y transferible e impulsar un programa formativo integrado. Summary Ion channels are membrane proteins that play crucial roles in all forms of life and are highly conserved from bacteria to humans. The activity of ion channels has been recogized as a important to cellular homeostasis and health maintenance for more than half a century. Because of their contribution to the patophysiology of several human maladies, these proteins have been the target of diverse drugs, from antiepileptic to analgesics. Furthermore, ion cannel dysfunction is itself the cause of human diseases, a pathological condition coined by the term channelopathy. More than 40 different channelopathies caused by genetic defects in ion channels have been reported. Despite the intense research in this exciting field, a plethora of issues remain poorly understood. These include: i) the composition, structure and role of signalling channel complexes in health and disease; ii) the atomic structure of the pore forming subunits and the channel complexes; iii) the knowledge on the molecular and cellular basis of channelopathies, as well as the implication of ion channels in the aetiology of other human
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diseases; iv) the discovery of more selective channel modulators that could be useful as pharmacological tools or drug leads. Addressing these key and complex questions requires an integrative and pluridisciplinary ion channel program that brings together all of the required complementary skills and coordinates them in order to successfully fill these gaps in our knowledge. This is precisely the main objective of SICI: to become a reference research and training programme that embraces all aspects of ion channels from genes and proteins, cells, systems and organisms to behaviour, and from basic research to the clinic. Thus, SICI pursues innovation through integration. The main objectives of SICI are: i) to coordinate and facilitate innovative research programmes that build on a virtual centre of excellence in integrative ion channel research; ii) to educate talented young scientists in a range of multidisciplinary methodologies and technologies in integrative ion channel research including channel function, structure, physiopathology and pharmacology; iii) to foster collaborative efforts by providing core resources, personnel and equipment for concerted research; iv) to bring new research groups and technologies to the field of integrative ion channel research; and v) to promote and strengthen the links between basic science, clinic and industry. This integrative ion channel research initiative is functionally organized into four distinct but highly interrelated, knowledge-based working groups or nodes encompassing channel function, structure, physiopathology and pharmacology. To accomplish this goal, SICI assembles a multidisciplinary team comprised of physiologists, biochemists, biophysicists, structural biologists, chemists and pharmacologists. SICI is not envisioned as a restricted consortium but rather Consolider 2008 seeks to be an open program for academic, clinical and industrial partners that may wish to join the initiative at a later stage. The major outcome of SICI will be the generation of innovative knowledge in the ion channel arena that will result in: i) ground-breaking, transferable technology; ii) original ion channel therapeutics for the treatment of human disorders; and, iii) an integrated educational program on ion channels for graduated and postgraduate students. Thus, SICI will fulfil the two main goals of an integrated, pluridisciplinary project, namely, to create innovative, transferable and exploitable knowledge and technology and to foster integrative training.
Entidad financiadora: Comisión Europea/MCT/CONSOLIDER (CSD2008-00005) Entidades participantes: Duración: Desde: 2009; Hasta: 2014 Cuantía: 6.000.000 €. (296.000€ a nuestro grupo) Investigador responsable: Antonio V. Ferrer Montiel Número de investigadores participantes: 26 Código: CSD2008-00005 Universidad o Centro de Investigación del investigador principal: Universidad de La Laguna Otros investigadores: Ricardo Borges Jurado
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Cultivos de dinoflagelados marinos con interés alimentario, farmacológico y medioambiental Resumen Los dinoflagelados marinos son microalgas productoras de una gran variedad de biotoxinas. El crecimiento incontrolado de especies tóxicas de dinoflagelados (mareas rojas) en los ecosistemas acuaÅLticos de las costas andaluzas y de Espana, en general, genera un tremendo impacto en sectores productivos tales como el Turismo y la Industria extractiva del mar, ya que el consumo de crustáceos y moluscos contaminados con estas toxinas pueden ocasionar problemas de salud y cierre de caladeros. Muchas de estas toxinas son potentes sustancias bioactivas y presentan estructuras no encontradas en otros organismos marinos o terrestres, por lo que, en general, poseen mecanismos de acción novedosos. Ademaás estos microorganismos sintetizan una gran variedad de metabolitos de gran valor terapéutico. Esta situación ha generado una gran demanda de estas sustancias bioactivas en diferentes campos: control de calidad de alimentos marinos, toxicologáa, investigación química y médica, etc. Sin embargo, son inaccesibles en cantidad suficiente, limitando extraordinariamente su potencial. Muy pocas biotoxinas están disponibles a nivel comercial, ya las pocas que lo estaÅLn tienen precios desorbitados. La síntesis química de estas moléculas es muy compleja (cuando es posible) y extraordinariamente cara. La piedra angular de este problema radica en la posibilidad de cultivar masivamente esos microorganismos en condiciones controladas y reproducibles en el tiempo. Estos microorganismos parecen ser muy sensibles, entre otros factores, a las fuerzas de corte mecánicas e hidrodinámicas y al burbujeo, originando nuevos retos en la ingeniería de los fotobiorreactores. En este proyecto, esta escasez de conocimiento se pretende abordar aplicando y adaptando estrategias propias de la Ingeniería de Bioprocesos para intentar conseguir cultivos estables y de mediana escala desde el punto de vista del uso de los dinoflagelados marinos como factoriÅLas celulares de una gran diversidad de compuestos bioactivos. Por tanto, teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento científico sobre estos microorganismos y nuestra experiencia previa con ellos, se plantea como objetivo de este proyecto el establecer las bases de un bioproceso para obtener cultivos externos, a escala piloto, de dinoflagelados productores de biotoxinas y sustancias bioactivas en general. Se Utilizarán cepas de los géneros Protoceratium y Prorocentrum, productoras de yessotoxinas y acido okadaico, respectivamente (entre otras sustancias de interés). Las especies a utilizar han sido aisladas en las costas mediterráneas. Puesto que el principal problema es el desarrollo de cultivos estables a media-gran escala de dinoflagelados tóxicos, la resolución del mismo será el objetivo principal de este proyecto. Intentaremos conseguir lo que ya, a escala media, pero nada desdenable, hemos logrado utilizando luz artificial, con luz natural en cultivos externos. Se trabajará en estrategias para mitigar los efectos negativos de la turbulencia y el burbujeo en biorreactores, estudiando los principales mecanismos de dano celular. Paralelamente se trabajará en la mejora del medio de cultivo, en la optimización de las condiciones de crecimiento y modo de operacioÅLn de los sistemas de cultivo. Se intentará encontrar una estrategia de iluminación óptima y, con la información obtenida en esta tarea, se abordarán tareas de escalado de los cultivos en condiciones externas. Un actividad inherente a todas las tareas de cultivo será la extracción y cuantificación de toxinas y sustancias bioactivas de interés, asiÅL como, la búsqueda de nuevas moléculas en los caldos de cultivo.
Entidad Financiadora: Junta de Andalucía Entidades participantes: UAL-ULL-IEO
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Duracion: Desde 2009-2013 Cuantía: Investigador Responsable: Asterio Sánchez Mirón Número de investigadores participantes: 7 Código: P07-TEP-5375 Universidad o Centro de Investigación del investigador principal: Universidad de Almería Otros investigadores: Jose Javier Fernández Castro del IUBO-AG Universidad de La Laguna
El contenido de las vesículas secretoras como regulador de la exocitosis. Consecuencias fisiopatológicas. Resumen La exocitosis es el principal mecanismo neurosecretor implicado en la comunicación neuronal. De su regulación, tanto en el número de vesículas secretadas como en la cantidad y la forma en la que cada vesícula libera su contenido, depende la comunicación neuronal y la capacidad secretora de diversas células neuroendocrinas del organismo. Nuestro grupo ha venido estudiando la contribución de los distintos componentes del interior de las vesículas secretoras (catecolaminas, calcio, cromograninas) en la regulación del tamaño cuántico y la cinética de la exocitosis en células cromafines. Igualmente, hemos caracterizado cómo varios grupos de fármacos interfieren con estos procesos. Con el desarrollo de este proyecto queremos ahondar en los mecanismos implicados en el mantenimiento del denominado “coctel intravesicular” tanto en sus componentes “variables” (catecolaminas, Ca2+, H+, ATP, falsos neurotransmisores) como en los componente “fijos” -las cromograninas-. Nos centraremos en su función en la concentración y la exocitosis de neurotransmisores y de cómo se alteran por algunos fármacos. Igualmente, estudiaremos las consecuencias fisiopatológicas de la carencia de cromograninas en otras sinapsis simpáticas utilizando ratones cuyos genes para estas proteínas han sido silenciados. Del perfil metabólico y de estudios conductuales con estos animales analizaremos su posible uso como modelos de enfermedades metabólicas y neuropsiquiátricas. Summary
Exocytosis is the main secretory mechanism for neuronal communication. The fine regulation of the number of vesicles released and the amount and the kinetics of single secretory events is crucial for the neural communication as well as the secretory performance of several neuroendocrine cells. Our group has been studying the contribution of the internal components of secretory vesicles (catecholamines, calcium, chromogranins) in the regulation of the quantal size and the kinetics of exocytosis in chromaffin cells. We have also
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characterized the mechanisms used by several drugs to interfere in these processes. This project is intended to go deeper in all mechanisms involved in retaining the so-called ‘vesicular cocktail’ both in the ‘variable elements’ (catecholamines, Ca2+, H+, ATP, false neurotransmitters) and ‘stable elements’ -the chromogranins-. We will focus on their role in the concentration and exocytosis of neurotransmitters and how some drugs alter them. We will also study the pathophysiological consequences derived from the lack of chromogranins in other sympathetic synapses using mice whose genes of these proteins have been ablated. From the study of the metabolic profile and from behavioural studies in these animals we will analyze their possible use as animal models for metabolic and neuropsychiatric diseases.
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación (BFU2010-15822/FPI). Entidades participantes: Duración: Desde: 2011; Hasta: 2013 Cuantía: 193.000 €. Investigador responsable: Ricardo Borges Jurado Número de investigadores participantes: 8 Código: BFU2010-15822/FPI Universidad o Centro de Investigación del investigador principal: Universidad La Laguna
Estructuras privilegiadas obtenidas de fuentes vegetales en la prevención y tratamiento del cáncer
Resumen
El cáncer constituye la segunda causa de mortalidad en los países desarrollados y el aumento de su incidencia explica el interés médico y social por la misma. Tanto los factores genéticos como medioambientales contribuyen al incremento en la morbilidad y mortalidad de distintos tipos de cáncer y entre estos factores se encuentran cambios en el estado redox celular como consecuencia de la sobreproducción de agentes oxidantes inducidos por mecanismos endógenos y exógenos que contribuyen al desarrollo del cáncer. Los vegetales son fuente de nuevos y más eficientes antioxidantes y citostáiticos a los que la farmacología puede recurrir para por un lado neutralizar los radicales libres producidos por las células y por otro a la antiproliferación de las células cancerosas. Por ello, es objetivo del presente proyecto estudiar el potencial antioxidante y antiproliferativo, de especies vegetales de Canarias e Iberoamerica que puedan resultar eficaces en la prevención y tratamiento del cáncer y así poder llegar a
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identificar y aislar estructuras privilegiadas con efectos terapéuticos mayores que las conocidas, o que operen por mecanismos novedosos, hecho que incrementaría el valor económico de tales plantas. Las sustancias de interés serán sometidas al estudio de su mecanismo de acción y a transformaciones químicas, lo que nos permitirá determinar los requerimientos estructurales para la expresión de la actividad y plantear el diseño racional de fármacos más potentes menos tóxicos y más selectivos.
Entidad financiadora: Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información. Gobierno de Canarias. Entidades participantes: Duración: 2009-2013 Cuantía: 27.700,00 € Investigador responsable: Laila Moujir Moujir Número de investigadores participantes: 10 Código: Ref. SolSubC200801000049 Universidad o Centro de Investigación del investigador principal: ULL
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11. PUBLICACIONES
Talanta, 2013, 116, 695–703
Comparison between magnetic and nonmagnetic multi-walled carbon nanotubes-dispersive solid-phase extraction combined with ultra-high performance liquid chromatography for the determination of sulfonamide antibiotics in water samples Antonio V. Herrera-Herrera, Javier Hernández-Borges, María M. Afonso, J. Antonio Palenzuela, and Miguel Ángel Rodríguez-Delgado
In this manuscript,a new method based on the use of off-line dispersive solid-phase extraction (dSPE) combined with ultra-high performance liquid chromatography with diode-array detection was developed to determine 11 sulfonamide antibiotics (sulfanilamide, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfathiazole, sulfamerazine, sulfadimidin, sulfamethoxypyridazine, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfisoxazole and sulfadimethoxine) in mineral waters with different mineral content. For this purpose, pristine multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs) and magnetic-MWCNTs (m-MWCNTs) were used assorbents. Magnetic nanoparticles were synthesized by means of a solvothermal process, assembled ontoCNTs through an “aggregation wrap” mechanism and characterized by scanning electron microscopy. Parameters affecting the extraction such as volume and pH of the sample, amount of sorbent and type and volume of eluent were optimized. Once optimum extraction conditions (250mL of water at pH 6.0 and elution with 25mL of MeOH) were obtained, the extraction efficiency of the different carbon nanomaterials was compared. Results demonstrated the higher extraction capacity of pristine MWCNTs with recoveries between 61 and 110% (except for sulfacetamide which ranged between 40 and 53%) and between 22and 77% for m-MWCNTs. Limits of detection lower than 32ng/L were achieved for all of the analyzed samples.
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Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 582–593
Conformational properties of glucosyl-thioglucosides and their S-oxides in solution Carlos A. Sanhueza, Rosa L. Dorta, and Jesús T. Vázquez*
A stereochemical study of a series of alkyl glucosyl- -(16)-thioglucosides and their S-oxides by means of nuclear magnetic resonance and circular dichroism revealed that the populations
on the aglycone, the solvent and, in the S-oxides, on the absolute configuration of the sulfur atom. The results for the thio-disaccharides showed the strong influence of the solvent polarity on the conformational preferences of the interglycosidic bond. In polar solvents, the magnitudes of the rotamer populations, Pgg and Pgt, remained practically constant through the series, while in non-polar solvents a clear predominance of gt conformation was observed as well as the influence of the aglycone on the conformational equilibrium. The results for both (SS)- and (RS)-alkyl thiogentiobiosyl S-oxide series showed a clear predominance of the gt rotamer, Pgt always having a higher magnitude in the latter series than in the former. Both series exhibited linear correlations between interglycosidic Pgg and Pgt and Taft’s steric parameter (ES) for the alkyl group attached to the sulfinyl group, especially in non-polar solvents. The stereochemical study around the C1–S bond established that the flexibility around this linkage depends on aglycone size, solvent polarity, and the absolute configuration of the sulfur, derivatives of the SS series showing higher flexibility in both polar and non-polar media. The conformational properties of these compounds in solution are explained in terms of stereoelectronic, steric, and solvent effects.
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Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3659 –3662
Epoxide-Opening Cascades Triggered by a Nicholas Reaction: Total Synthesis of Teurilene Julio Rodríguez-López, Fernando Pinacho Crisóstomo, Nuria Ortega, Matías López-Rodríguez, Víctor S. Martín, and Tomás Martín
Inspired by nature: Based on the biosynthesis of squalene derived polyethers, we describe a total synthesis of teurilene. Our approach relies on the carbocation formation in the Nicholas reaction as means to control the initiation of a polyepoxide ring opening cascade. The three THF rings present in the core of the title compound were obtained in excellent yield in one step. This strategy ensures the correct direction of the cascade process.
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 5382–5384 Molecular docking studies of the interaction between propargylic enol
ethers and human DNA topoisomerase II Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Carla Ríos-Luci, Víctor S. Martín, Miguel X. Fernandes, and José M. Padrón
Having identified a novel human DNA topoisomerase II(TOP2) catalytic inhibitor from a small and structure-focused library of propargylic enol ethers, we decided to analyze if the chirality of these compounds plays a determinant role in their antiproliferative activity. In this study, we describe for the first time the synthesis of the corresponding enantiomers and the biological evaluation against a panel of representative human solid tumor cell lines. Experimental results show that chirality does not influence the reported antiproliferative activity of these compounds. Docking studies of corresponding enantiomers against TOP2 reinforce the finding that the biological effect is not chiral-dependent and that these familyof compounds seem to act as TOP2 catalytic inhibitors.
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Chemistry, a European Journal 2013, 19, 7042 – 7048 Epoxide-Opening Cascades Triggered by a Nicholas Reaction: Total Synthesis of Teurilene Romen Carrillo, Ezequiel Q. Morales, Víctor S. Martín, and Tomás Martín
Tight and slow: A linear correlation between the thermodynamics (ΔG°) and the kinetics (ΔG≠) of guest binding in a synthetic receptor has been found. Such correlation reveals a quite counterintuitive behavior: the more stable the complex, the slower it is formed. This peculiar kinetics can be rationalized by an increasing structural tightening as the binding is improved, which is solid evidence of positive cooperative guest binding.
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Computational and Theoretical Chemistry 2013, 1026, 31–37 Studies on tautomeric stability and equilibrium of 5(4)-substituted-1,2,3 triazoles. I. Electronegativity and resonance effects of substituent
Miguel A. Ramírez, Víctor S. Martín, and Ana G. Gallardo
We have studied the 1,2,3-triazole system with a set of 25 substituents of different electronic featuresusing several methods. Our aim is to find out a calculation method for the analysis of these molecules in biological systems. The combined AIM and NBO study permitted us to justify the observed tautomeric preferences. The absolute predominance of the 2H-tautomer forms is greatly changed when the substituent group possesses anionic character; therefore the pH of the medium is relevant. When the calculations were carried out in solution, noteworthy changes in the behavior of charged substituents were observed. These facts may be relevant when studying the interactions of these molecules with biological receptors.
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European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 67, 28-38 Derivatives of grindelic acid: From a non-active natural diterpene to synthetic antitumor derivatives
Guillermo F. Reta, Alejandra I. Chiaramello, Celina García, Leticia G. León, Víctor S. Martín, José M. Padrón, Carlos E. Tonn, and Osvaldo J. Donadel
Using several reactions that include homologations and asymmetric epoxidations as well as Ugi and Huisgen couplings, we generated a small focused library of new derivatives from the labdane-type diterpene grindelic acid. These compounds were evaluated as cytotoxic agents against a panel offive human solid tumor cell lines (HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D, and WiDr). The presence of the diamide functionalizations enhanced the cytotoxic effect. N-Benzyl-N-(1-(benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)grindelicamide, proved to be the most active
product in all cell lines tested, with values of 0.95 (0.38)mM against HBL-100 cells.
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Tetrahedron Letters 2013, 54, 4479-4482 New strategy toward the diverted synthesis of oxidized abietane diterpenes via oxidation of 6,7-dehydroferruginol methyl ether with dimethyldioxirane
I. Córdova-Guerrero, Lucía San Andrés, Alma E. Leal-Orozco, José M. Padrón, J. M. Cornejo-Bravo, and Francisco León
A series of oxidized abietane diterpenes have been synthesized from 8,11,13-abietanotriene. The reaction of 6,7-dehydroferruginol methyl ether with dimethyldioxirane (DMDO) was carried out under various conditions. In all cases, the oxidation of positions C-6 and C-7 were observed with high selectivity when DMDO was used. When some reaction conditions, such as temperature and time were increased, 6a-hydroxysugiol was obtained. Also an interesting formation of the cis aminol derivatives was synthesized from cis epoxide 12.
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Neural Computering & Applications 2013, DOI 10.1007/s00521-013-1404-0 Generation of artificial neural networks models in anticancer study
Ines J. Sousa, José M. Padrón and Miguel X. Fernandes Artificial neural networks (ANNs) have several applications; one of them is the prediction of biological activity. Here, ANNs were applied to a set of 32 compounds with anticancer activity assayed experimentally against two cancer cell lines (A2780 and T-47D). Using training and test sets, the obtained correlation coefficients between experimental and calculated values of activity, for A2780, were 0.804 and 0.829, respectively, and for T-47D, we got 0.820 for the training set and 0.927 for the test set. Comparing multiple linear regression and ANN models, the latter were better suited in establishing relationships between compounds’ structure and their anticancer activity
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Journal of Inorganic Biochemistry 2013, 127, 128-140 Expanding the synthesis of new trans-sulfonamide platinum complexes: Cytotoxicity, SAR, fluorescent cell assays and stability studies
Virginia del Solar, Adolfo Quiñones-Lombraña, Silvia Cabrera, José M. Padrón, Carla Ríos-Luci, Amparo Alvarez-Valdés, Carmen Navarro-Ranninger, and José Alemán
In this manuscript, we describe the synthesis of new trans-N-sulfonamide platinum complexes and their antiproliferative activity (GI50, μM) in human solid tumors cells. The structure activity relationships (SAR), with different new synthesized complexes by variation in ligand, halogen and also in the stereochemistry of the ligand, has been studied. Solubility and stability studies have also been carried out as well as fluorescent cell assays in order to clarify the final target in the tumor cells.
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Dalton Transactions 2013, 42, 11212-11219 Synthesis and antiproliferative activity of the heterobimetallic complexes [RuClCp(PPh3)- μ-dmoPTA-1κP:2κ2N,N’-MCl2] (M = Co, Ni, Zn; dmoPTA = 3,7-dimethyl-1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]- nonane) Manuel Serrano-Ruiz, Luis Manuel Aguilera-Sáez, Pablo Lorenzo-Luis, José M. Padrón and Antonio Romerosa
The synthesis and characterization of three novel heterobimetallic derivatives of general formula [RuClCp(PPh3)-μ-dmoPTA-1κP:2κ2N,N’-MCl2] (M = Co (1), Ni (2) and Zn (3), dmoPTA = 3,7-dimethyl-1,3,7- triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]nonane) are described. The sizes of their diffusing units are in agreement with the solid-state structures of 2 and 3, supporting a similar solid-state structure for complex 1. The diamagnetic ruthenium–zinc derivative 3 was fully characterized in solution at 193 K by NMR. Electrochemical properties of the complexes were investigated by cyclic voltammetry, supporting the influence of the {MCl2} moiety on the electronic properties of the Ru-unit. For the three complexes the GI50 values were in the range 0.8–6.5 μM and comparable to those of the standard anticancer drug cis-platin in the same cell lines.
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Dalton Transactions 2013, 42, 13343-13348 Novel clioquinol and its analogous platinum complexes: importance, role of the halogen substitution and the hydroxyl group of the ligand Cecilia Martín Santos, Silvia Cabrera, Carla Ríos-Luci, José M. Padrón, Isabel López Solera, Adoración G. Quiroga, María A. Medrano, Carmen Navarro-Ranninger and José Alemán
In this communication, we present the synthesis of new platinum complexes based on hydroxyquinoline ligands. We demonstrate the importance and the role of the halogen substitution as well as the chelation, which are essential structural characteristics for finding good cytotoxicities
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European Journal of Organic Chemistry 2014, 198–205 A Robust and General Protocol for the Lewis-Base-Catalysed Reaction of Alcohols and Alkyl Propiolates
David Tejedor, Sergio J. Álvarez-Méndez, Juan M. López-Soria, Víctor S. Martín and Fernando García-Tellado
A practical protocol for the DABCO-catalysed synthesis of β-alkoxyacrylates is described. The protocol is efficient and economical, and it allows the transformation of a range of alcohols (including tertiary alcohols) into the corresponding β-alkoxyacrylate derivatives and the selective monoprotection of different diols (primary vs. secondary and tertiary).
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The Journal of Organic Chememistry 2013, 78, 7785−7795 Correlation between Conformational Equilibria of Free Host and Guest Binding Affinity in Non-preorganized Receptors
Romen Carrillo, Ezequiel Q. Morales, Víctor S. Martín, and Tomás Martín
Positive cooperativity between host conformational equilibria and guest binding has been widely reported in protein receptors. However, reported examples of this kind of cooperativity in synthetic hosts are scarce and largely serendipitous, among other things because it is hard to envision systems which display this kind of cooperativity. In order to shed some light on the correlation between conformational equilibria of free host and guest binding, selected structural modifications have been performed over a family of nonpreorganized hosts in order to induce conformational changes and to analyze their effect on the binding affinity. The conformational effect was evaluated by a theoretical conformational search and correlated with the ability of the receptors. All data suggest that those receptors that display the best association constants are able to sample folded conformations analogous to the conformational requirements for the binding of the guests. On the contrary, for those receptors where folded conformers are scarce, then the association constant and enantioselectivity clearly drop.
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Rapid Communications in Mass Spectrometry 2013, 27, 2033–2038 Mass spectral studies of diamide compounds obtained by the Ugi reaction G. F. Reta, F. M. Cecati, N. A. Teruel, P. C. Rossomando, O. J. Donadel, V. S. Martín, C. E. Tonn, M. Kurina-Sanz, and C. E. Ardanaz
The Ugi multicomponent reaction involves the combination of an amine, an acid, a carbonyl compound and an isocyanide to produce a diamide. Several diamides obtained by this methodology have shown cytotoxic effects. In order to evaluate their cellular metabolism inin vitroassays it is necessary to develop techniques that allow the unambiguous identification of these compounds and their metabolites. Most classical methods lack the minimal required sensitivity since the expected concentrations in both culture media and intracellular environments are very low (around 10–6M). The present work reports the synthesis of the two cinnamic acid-derived diamides N-(1-(tert-butylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-N-phenethylcinnamamide and N-(1-(tert-butylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-N-phenylcinnamamide by a "one-step-one-pot" procedure, as well as the study of their fragmentation pathways by mass spectrometry. The characterization of certain fragment ions could be a tool for the detection of these compounds and their derived metabolites in complex biological matrices.
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Synlett 2014, 25, 12-32 Strategies for the Synthesis of Cyclic Ethers of Marine Natural Products Tomás Martín, uan Ignacio Padrón, and Víctor S. Martín
This account describes our studies on the synthesis of natural products that contain cyclic ethers in their structures. An overview of the main methodologies is presented and several total syntheses developed by the group are described. We also discuss new applications based on the use of Prins and Nicolas reactions as key steps in the preparation of oxygenated heterocyclic compounds. 1 Introduction 1.1 Natural Sources and Biogenesis 2 Carbon–Oxygen Bond-Formation Approach 2.1 Intramolecular Opening of Epoxy Alcohols and Related Bromo Cyclizations 2.2 Intramolecular Hetero-Michael Reaction of Alkoxy γ-Benzoyloxy α,β-Unsaturated Esters 2.3 Intramolecular Nicholas Reaction 3 Ring-Closing Metathesis of Unsaturated Linear Ethers 4 Prins Cyclization Promoted by Iron(III) salts 4.1 General Strategy 4.2 Cyclization Using Alkynols and the Formation of Vinyl Halides 4.3 The Use of Trimethylsilyl and Electron-Withdrawing Substituents in the Synthesis of 2,6-Disubstituted Tetrahydropyrans 4.4 Catalytic Prins Cyclization 4.5 Synthesis of Oxepanes 5 Summary
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Advances in Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 2, 3-45 Capítulo 1
Marine Macrolides: Blue Biotechnology Against Cancer José G. Napolitano, Antonio H. Daranas, Manuel Norte and José J. Fernández Chemical study of marine organisms has revealed them as a rich source of natural products with unique structural characteristics and outstanding biological activities. Marine macrolides are a unique group of natural products that frequently include a highly oxygenated polyene backbone and a macrocyclic lactone as a conformational constraint. Many of them have shown unparalleled cell growth antiproliferative properties, making them valuable molecular probes for the discovery of new biochemical pathways or as promising lead compounds in the development route to new antitumor chemotherapeutic agents. This bibliographic review has been focussed on marine macrolides with strong cytotoxic activity and potential in cancer research and therapy, as well as those macrolides either in the market or currently in clinical trials and/or preclinical development.
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Chemistry, a European Jounal 2013, 19, 8525-8532
Connecting Discrete Stereoclusters by Using DFT and NMR Spectroscopy: The Case of Nivariol Francisco Cen-Pacheco, Jaime Rodríguez, Manuel Norte, José J. Fernández, and Antonio Hernández Daranas
The structural determination of small organic molecules is mainly undertaken by using NMR techniques, although it is increasingly supplemented by using computational methods. NMR parameters, such as chemical shifts and coupling constants, are extremely sensitive indicators of local molecular conformation and are a source of structural evidence. However, their interpretation is fairly challenging in many circumstances, such as the case of the new polyether squalene derivative nivariol, the structure of which was elucidated by means of NMR spectroscopy and DFT calculations. The potential flexibility of this molecule and the high number of quaternary carbón atoms that it contains make its configurational assignment very difficult. Moreover, the relative configuration of four separated stereoclusters was established and subsequently connected by using NOE and J-based analysis, as well as by a comparison of its experimental 13C NMR chemical shifts with the corresponding population-weighted values, as calculated by using DFT methods. Limitations of these used approaches became apparent but were overcome by combining the two methods.
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Marine Drugs 2013, 11, 1866-1877
Self-Association of Okadaic Acid: Structural and Pharmacological Significance Patricia G. Cruz, Manuel Norte, Alberto Hernández Creus, José J. Fernández, and Antonio Hernández Daranas
Okadaic acid (OA) has been an invaluable pharmacological tool in the study of cellular signaling. The great affinity of this polyether for its targets together with its high specificity to inhibit certain protein phosphatases enables the differential study of these proteins. Crystallographic structures of protein phosphatases in complex with OA show a 1:1 protein to toxin ratio. Nevertheless, it has been found that OA is able to self-associate under certain conditions although very little is known about the importance of this phenomenon. Here we review the available knowledge on the latter topic and we report on the existence of an unusual self-associated tetrameric form. The structure of these oligomers is proposed based on spectroscopic data and molecular modeling calculations.
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Marine Drugs 2014, 12, 176-192
Stereochemistry of Complex Marine Natural Products by Quantum Mechanical Calculations of NMR Chemical Shifts: Solvent and Conformational Effects on Okadaic Acid Humberto J. Domínguez, Guillermo D. Crespín, Adrián J. Santiago-Benítez, José A. Gavín, Manuel Norte, José J. Fernández, and Antonio Hernández Daranas
Marine organisms are an increasingly important source of novel metabolites, some of which have already inspired or become new drugs. In addition, many of these molecules show a high degree of novelty from a structural and/or pharmacological point of view. Structure determination is generally achieved by the use of a variety of spectroscopic methods, among which NMR (nuclear magnetic resonance) plays a major role and determination of the stereochemical relationships within every new molecule is generally the most challenging part in structural determination. In this communication, we have chosen okadaic acid as a model compound to perform a computational chemistry study to predict 1H and 13C NMR chemical shifts. The effect of two different solvents and conformation on the ability of DFT (density functional theory) calculations to predict the correct stereoisomer has been studied.
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Toxicological Science 2013, 132, 409-418
Comparative Toxicological Study of the Novel Protein Phosphatase Inhibitor 19-Epi-Okadaic Acid in Primary Cultures of Rat Cerebellar Cells Maria-Teresa Fernández-Sánchez, David Cabrera-García, Amaia Ferrero-Gutierrez, Anabel Pérez-Gómez, Patricia G. Cruz, Antonio H. Daranas, José J. Fernández, Manuel Norte, and Antonello Novelli
Okadaic acid (OKA) and analogues are frequent contaminants of coastal waters and seafood. Structure analysis of the isolated OKA analogue 19-epi-OKA showed important conformation differences expected to result in lower protein phosphatase (PP) inhibitory potencies than OKA. However, 19-epi-OKA and OKA inhibitory activities versus PP2A were unexpectedly found to be virtually equipotent. To investigate the toxicological relevance of these findings, we tested the effects of 19-epi-OKA on cultured cerebellar cells and compared them with those of OKA and its isomer dinophysistoxin-2. 19-epi-OKA caused degeneration of neurites and neuronal death with much lower potency than its congeners. The concentration of 19-epi-OKA that reduced after 24 h the maximum neuronal survival (EC5024) by 50% was ~300nM compared with ~2nM and ~8nM for OKA and dinophysistoxin-2, respectively. Exposure to 19-epi-OKA resulted also in less toxicity for cultured glial cells (EC5024,19-epi-OKA ~ 600nM; EC5024,OKA ~ 20nM). 19-epi-OKA induced apoptotic condensation and fragmentation of chromatin, activation of caspases, and activation of ERK1/2 MAP kinases, features previously reported for OKA and dinophysistoxin-2. Also, differential sensitivity to 19-epi-OKA was observed between neuronal and glial cells, a specific characteristic shared by OKA and dinophysistoxin-2 but not by other toxins. Our results are consistent with 19-epi-OKA being included among the group of toxins of OKA and derivatives and support the suitability of cellular bioassays for the detection of these compounds.
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Natural Product Communications 2013, 8, 187-189
Antiproliferative Activity of epi-Cercosporin in Human Solid Tumor Cell Lines Ángel Trigos, César Espinoza, Maricela Martínez, Olivia Márquez, Leticia G. León, José M. Padrón, Manuel Norte, and José J. Fernández
From cultures of Cercospora piaropi, a phytopathogenic fungus isolated from symptomatic leaves of water hyacinth was obtained a red compound, which, according to the spectroscopic data, was epi-cercosporin. It showed in vitro antiproliferative activity against the panel of human solid tumor cells HBL-100, HeLa, SW1573 and WiDr. Cell cycle studies revealed that epi-cercosporin induces accumulation of cells in G2/M phase.
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Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013, 21, 6484-6495
Synthesis and study of antiproliferative, antitopoisomerase II, DNA- intercalating and DNA- damaging activities of arylnaphthalimides Patricia Quintana-Espinoza, Jonay García-Luis, Ángel Amesty, Patricia Martín-Rodríguez, Isabel Lorenzo-Castrillejo, Angel G. Ravelo, Leandro Fernández-Pérez, Félix Machín, Ana Estévez-Braun
A series of arylnaphthalimides were designed and synthesized to overcome the dose-limiting cytotoxicity of N-acetylated metabolites arising from amonafide, the prototypical antitumour naphthalimide whose biomedical properties have been related to its ability to intercalate the DNA and poison the enzyme Topoisomerase II. Thus, these arylnaphthalimides were first evaluated for their antiproliferative activity against two tumour cell lines and for their antitopoisomerase II in vitro activities, together with their ability to intercalate the DNA in vitro and also through docking modelization. Then, the well-known DNA damage response in Saccharomyces cerevisiae was employed to critically evaluate whether these novel compounds can damage the DNA in vivo. By performing all these assays we conclude that the 5-arylsubstituted naphthalimides not only keep but also improve amonafide’s biological activities.
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The Journal of Organic Chemystry 2013, 78, 7977−7985
Multicomponent Synthesis of Antibacterial Dihydropyridin and Dihydropyran Embelin Derivatives Rosalyn Pe a, Sandra iménez-Alonso, Gabriela Feresin, Alejandro Tapia, Sebastián Méndez-Alvarez, élix Machín, ngel G. Ravelo, and Ana Estévez-Braun
A series of dihydropyran and dihydropyridin embelin derivatives were synthesized through a novel and straightforward one-pot protocol based on a three-component reaction with embelin, aldehydes, and cyclic enaminones as synthetic imputs. The type of substituent on the nitrogen atom of the β -enaminone is key to obtain nitrogenated or oxygenated rings. The obtained compounds were active against Gram-positive bacteria, including multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates.
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Phytochemistry 2013, 94, 260-267
Agarofuran sesquiterpenes from Schaefferia argentinensis Manuela E. García, Rubén D. Motrich, Beatriz L. Caputto, Marianela Sánchez, Jorge A. Palermo, Ana Estévez-Braun, Angel G. Ravelo, and Viviana E. Nicotra
Sixteen dihydro-b-agarofuran sesquiterpenes were isolated from the aerial parts of Schaefferia argentinensisSpeg. Their structures were determined by a combination of 1D and 2D NMR and MS techniques.The in vitro antiproliferative activity of the major sesquiterpenes was examined in T47D, MCF7, andMDA-MB231 human cancer cell lines, but was found to be marginal.
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European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 8, 187-189
Preparation and antimalarial activity of semisynthetic lycorenine derivatives Juan C. Cedrón, David Gutiérrez, Ninoska Flores, Ángel G. Ravelo, and Ana Estévez-Braun
A set of twenty one lycorenine derivatives has been prepared from the alkaloid hippeastrine (1). Themodifications performed on hippeastrine included some functional grouptransformations, structuralsimplification and preparation of dimers. All alkaloids were tested as potential antimalarial agents, beingthe hippeastrine dimers the most active compounds.
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Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013, 21, 2471-2477
Synthesis and cytotoxic activity of metallic complexes of lawsone Sandra Oramas-Royo, Concepción Torrejón, Irene Cuadrado, Rita Hernández-Molina, Sonsoles Hortelano, Ana Estévez-Braun, and Beatriz de las Heras
In the present study, a series of metallic complexes of the 1,4-naphthoquinone lawsone (2–6) were synthesizedand evaluated for potential cytotoxicity in a mouse leukemic macrophagic RAW 264.7 cell line.Cell viability was determined by the MTT assay. Significant growth inhibition was observed for the coppercomplex (4) with an IC50 value of 2.5 lM. This compound was selected for further evaluation of cytotoxicactivity on several human cancer cells including HT-29 (human colorectal adenocarcinoma), HepG2(human hepatocellular carcinoma) and HeLa, (human cervical adenocarcinoma cells). Significant cell viabilitydecrease was also observed in HepG2 cells. The apoptotic potential of this complex was evaluatedin these cells. Compound 4 induced apoptosis by a mechanism that involves the activation of caspases 3,8 and 9 and modulation of apoptotic-related proteins such as Bax, Bad, and p53. These results indicatethat metal complexes of lawsone derivatives, in particular compound 4, might be used for the designof new antitumoral agents.
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Phytomedicine 2013, 8, 187-189
Achyrofuran is an antibacterial agent capable of killing methicillin-resistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in the nanomolar range
Carina Casero, Ana Estévez-Braun, Ángel G. Ravelo, Mirta Demo, Sebastián Méndez-Álvarezd, and Félix Machín
Currently, there is a pressing need for novel antibacterial agents against drug-resistant bacteria, especially those which have been common in our communities and hospitals, such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). The South American plant Achyrocline satureioides (“Marcela”) has been widely used in traditional medicine for a number of diseases, including infections. Several crude extracts from this plant have shown good antimicrobial activities in vitro. In the search for the active principle (s) that confers these antimicrobial activities, we have processed the dichloromethane extract from the aerial parts of the plant. One of the isolated compounds showed extraordinary antibacterial activities against a set of clinically relevant Gram-positive strains that widely differ in their antibiogram profiles. This compound was identified as achyrofuran on the basis of its spectroscopic and physical data. We determined the MIC to be around 0.1 _M (0.07 _g/ml) for the reference methicillin-resistant and vancomycin-intermediate S. aureus strain NRS402. Moreover, nanomolar concentrations of achyrofuran killed 106 bacteria within 12 h. Based on the presence of the 2,2_-biphenol core, we further studied whether achyrofuran killed bacteria through a mechanism of action similar to that reported for the naturally occurring antibiotic MC21-A. Indeed, we found that achyrofuran was not bacteriolytic by itself although it greatly compromised membrane impermeability as determined by increased SYTOX Green uptake.
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ISRN Biotechnology 2013, Article ID 169510
Improvement of Polyunsaturated Fatty Acid Production in Echium acanthocarpum Transformed Hairy Root Cultures by Application of Different Abiotic Stress Conditions Rafael Zárate, Elena Cequier-Sánchez, Covadonga Rodríguez, Roberto Dorta-Guerra, Nabil El Jaber-Vazdekis, and Ángel G. Ravelo
Fatty acids are of great nutritional, therapeutic, and physiological importance, especially the polyunsaturated n-3 fatty acids, possessing larger carbon chains and abundant double bonds or their immediate precursors. A few higher plant species are able to accumulate these compounds, like those belonging to the Echium genus. Here, the novel E. acanthocarpum hairy root system, which is able to accumulatemany fatty acids, including stearidonic and 𝛼-linolenic acids,was optimized for a better production.The application of abiotic stress resulted in larger yields of stearidonic and 𝛼-linolenic acids, 60 and 35%, respectively, with a decrease in linoleic acid, when grown in a nutrient medium consisting of B5 basal salts, sucrose or glucose, and, more importantly, at a temperature of 15∘ C. The application of osmotic stress employing sorbitol showed no positive influence on the fatty acid yields; furthermore, the combination of a lower culture temperature and glucose did not show a cumulative boosting effect on the yield, although this carbon source was similarly attractive. The abiotic stress also influenced the lipid profile of the cultures, significantly increasing the phosphatidylglycerol fraction but not the total lipid neither their biomass, proving the appropriateness of applying various abiotic stress in this culture to achieve larger yields.
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Inorganic Chemistry 2013, 52, 14334-14342
Kinetic and DFT Studies on the Mechanism of C−S Bond Formation by Alkyne Addition to the [Mo3S4(H2O)9]4+ Cluster ose ngel Pino-Chamorro, Andrés G. Algarra, M. es s ernández-Trujillo, Rita ernández-Molina, and Manuel G. Basallote
Reaction of [Mo3 (μ3-S)(μ-S)3 ] clusters with alkynes usually leads to formation of two C−S bonds between thealkyne and two of the bridging sulfi des. The resulting compounds contain a bridging alkenedithiolate ligand, and the metal centers appear to play a passive role despite reactions at those sites being well illustrated for this kind of cluster. A detailed study including kinetic measurements and DFT calculations has been carried out to understand the mechanism of reaction of the [Mo3 (μ3-S)(μ-S)3 (H2O)9 ]
4+ cluster with two diff erent alkynes, 2-butyne-1,4-diol and acetylenedicarboxylic acid. Stoppedfl ow experiments indicate that the reaction involves the appearance in a single kinetic step of a band at 855 or 875 nm, depending on the alkyne used, a position typical of clusters with two C−S bonds. The eff ects of the concentrations of the reagents, the acidity, and the reaction medium on the rate of reaction have been analyzed. DFT and TD-DFT calculations provide information on the nature of the product formed, its electronic spectrum and the energy profi le for the reaction. The structure of the transition state indicates that the alkyne approaches the cluster in a lateral way and both C− S bonds are formed simultaneously.
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Tetrahedron, 2013, 69, 3002-3012
Gibberellin analogues by reaction of 7-oxo-diterpenes with diacetoxyiodobenzene Braulio M. Fraga, Victoria González-Vallejo, Carlo Bressa, Ricardo Guillermo, and Sergio Suárez
In this work, the reaction of 7-oxo-diterpenes with diacetoxyiodobenzene (DIB) has been proved to be a good method for the preparation of gibberellin analogues, which can be applied to diterpenes with endocyclic or exocyclic double bonds. It has been studied with ent-kaur-16-ene, ent-trachylobane and ent-atis-16-ene diterpenes. Thus, the reaction of 7-oxo-ent-kaur-16-en-18-oic acid methyl ester and 7-oxo-ent-trachyloban-16-en-18-oic acid methyl ester with this reagent affords 4-epi-gibberellin A12 dimethyl ester and 4-epi-trachylobagibberellin A12 dimethyl ester, respectively. In some cases, especially with compounds functionalized at C-19, alternative reactions lead to the introduction in the substrate of a conjugated 5,6-double bond or to the formation of a ketal at the 6-position. Thus, the formation of gibberellin analogues, dehydrogenation products or 6-ketal derivatives depend on the neighbouring group participation of the C-18 (equatorial) and C-19 (axial) substituents at C-4.
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Phytochemistry, 2013, 89, 39–46
Microbiological transformation of two 15a-hydroxy-ent-kaur-9(11),16-diene derivatives by the fungus Fusarium fujikuroi Braulio M. Fraga, Victoria González-Vallejo, Ricardo Guillermo, and Juan M. Amaro-Luis
The incubation of 15a-hydroxy-ent-kaur-9(11),16-dien-19-oic acid (15a-hydroxy-grandiflorenic acid) with the fungus Fusarium fujikuroi gave as main metabolite its 3b,6b-dihydroxy derivative, which by an oxidative decarboxylation afforded a 19-nor compound with a 4,18-double bond. Other substances obtained were a 3a-hydroxy-19,6a-lactone, 3b-hydroxy-6b,7b-epoxy-ent-kaur-9(11),16-dien-19-oic acid and 3b-hydroxy-6-oxo-ent-kaur-9(11),16-dien-19-oic acid. Moreover, the biotransformation of 15a,18-dihydroxy-ent-kaur-9(11),16-diene led to the isolation of the corresponding 3b-, 6b-, 7a- and 12bhydroxy derivatives. Two metabolites formed by 16b,17-epoxidation of the last compound and of the substrate were also obtained. These results indicated that the presence of the 9,11-double bond in the substrate impedes its 7b-hydroxylation, which is necessary for the formation of gibberellins and seco-ring B ent-kaurenoids. However, this 9,11-unsaturation does not hinder a 6,7-dehydrogenation and further 6b,7b-epoxidation, characteristic steps of the kaurenolide biosynthetic pathway.
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Tetrahedron Letters 2014, 55, 877-879
Two novel abietane dimers from transformed root cultures of Salvia broussonetii Braulio M. Fraga, Carmen E. Díaz, and Matías López-Rodríguez
Broussonetone A (1) and broussonetone B (2), two novel dimeric abietane diterpenes, have been isolatedfrom Salvia broussonetii root cultures transformed by Agrobacterium rhizogenes. The structure of broussonetone A was determined from spectroscopic data and confirmed by X-ray analysis. This dimer can be formed by a [4+2]-cycloaddition of two molecules of 13b-hydroxyabieta-8(14),9(11)-dien-12-one. NMR data of broussonetone B indicated that the C-20 methyl in part B of the broussonetone A molecule had been substituted by an aldehyde group. Thus, broussonetone B could be formed by an analogous Diels Alder reaction between 13b-hydroxyabieta-8(14),9(11)-dien-12-one as the dienophile and its 20- oxo derivative as the electrophile.
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Molecular Crystals and Liquid Crystals 2013, 574, 143-153
Synthesis, Characterization and Supramolecular Structure of Two New Isotypic Coordination Polymers: Poly-Bis(μ2-ethane-1,2-diyl bis(pyridine- 3-carboxylate)κ2N,N_–Bis(aquo)-Copper(II)X2 (X = ClO4 −; NO3 −) Alejandro Cárdenas, Javier Vallejos, Iván Brito, Matias López Rodríguez, and Michael Bolte
Two novel coordination polymers, {[CuL2(H2O)2]X2}n, with L = ethane-1,2-diyl bis(pyridine-3-carboxylate) and X=ClO4 −; NO3 − have been prepared by self-assembly of Cu(II) salts with L in THF/H2O system. The IR, TGA, and the reflectance spectra in the solid state have been recorded, and both complexes were structurally characterized by X-ray crystallography confirming that the complexes are one-dimensional coordination isotypic polymers, and L actsin a μ2-N,N_-bidentate fashion to link Cu(II) cations to form a double-stranded chain along [001]. The main structural motifs difference between both compounds is related to supramolecular self-assembly.
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Z. Kristallogr. NCS 228, 2013, 371-372 / DOI 10.1524/ncrs.2013.0184
Crystal structure of 1,3-bis(6-methoxyquinolin-2-yl)benzene, C26H20N2O2 Yorley Duarte, Margarita Gutierrez, Luis Astudillo, Iván Brito, AlejandroCárdenas, Michael Bolte, and Matías López-Rodríguez
The title compound, C26H20N2O2, was prepared by the reaction of p-anisidine with terephthaldialdehyde and N-vinyl-2-pyrrolidone at room temperature. A mixture of p-anisidine (3 mmol) and isophthalaldehyde (1.5 mmol) in anhydrous CH3CN (5 mL) under N2, was stirred at room temperature for 1 hour. BiCl3 (20mol%)was added. Over a period of 20min, a solution the N-vinyl-2-pirrolidone (3.1 mmol) in CH3CN (5 mL) was added dropwise. The resultingmixture was stirred for 8-10 h. After completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was diluted with (15 mL) and extracted with ethyl acetate (3X10 mL). The organic layer was separated, and dried with Na2SO4. The organic solvent was removed in vacuo and the resulting product was purified by column chromatography (silica gel, petroleum ether/EtOAc) to afford pure substances, tetrahydroquinoline and 1,3-bis(6-methoxyquinolin-2-yl)benzene.
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Z. Kristallogr. NCS 228, 2013, 383-384 / DOI 10.1524/ncrs.2013.0191 Crystal structure of 3-(phenylamino)quinazolin-4(3H)-one, C14H11N3O Victor Kesternich, Marcia Pérez-Fehrmann, Arturo Puelles, Iván Brito, Alejandro Cárdenas, Michael Bolte, and Matías López-Rodríguez
Quinazoline derivatives represent one of the most active clases of compounds possessing a wide spectrum of biological activity. Several reports have been published on the biological activityof quinazoline derivatives, including their bactericidal, herbal and anti-tumor activity. Thus, their synthesis has been of great interest in the elaboration of biologically active heterocyclic compounds. In the title structure there are two crystographically independant molecules in the asymmetric unit. The bond lengths and angles are in the expected ranges. The dihedral angles between the mean plane of quinazoline system [for the non-H atoms, r.m.s. deviations = 0.044 and 0.052 Å] and the phenyl ring are 87.01(10) and 84.59(10)°. In the crystal structure there are two intramolecular and two intermolecular N–H···Nand C–H···Ohydrogen bond interactions respectively. Themolecules interact with neigbouring molecules via intermolecular N–H···N hydrogen bonds forming chains with graph-set notation C along.
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Organic Letters 2014, asap, doi.org/10.1021/ol403428p
Expedient Synthesis of C3‑ Symmetric Hexasubstituted Benzenes via Nicholas Reaction/[2 + 2 + 2] Cycloaddition. New Platforms for Molecular Recognition Romen Carrillo, Tomás Martín, Matías López-Rodríguez, and ernando Pinacho Crisóstomo
An expedient methodology to synthesize macrocyclic compounds in one step based on the Nicholas reaction is disclosed. The key step features two intermolecular reactions followed by an intramolecular reaction from the starting dicobalt hexacarbonyl− propargylic complex. The macrocycles obtained were modifi ed through [2 + 2 + 2] cycloaddition, generating two new C3 -symmetric hexasubstituted benzene structures suitable for molecular recognition purposes.
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Helvetica Chimica Acta 2013, 96, 1046-1054
Salicassin, an Unprecedented Chalcone_Diterpene Adduct and a Quinone Methide Triterpenoid from Maytenus salicifolia Cássia G. Magalhâes, Grácia D. de Fátima Silva, Lucienir P. Duarte, Isabel L. Bazzocchi, Antonio J. Diaz, Laila Moujir, Manuel R. López, Rute C. Figueiredo, and Sidney A. Vieira Filho
In continuation of our work on Maytenus salicifolia, we report herein the isolation and structural elucidation of two new compounds, salicassin (1), a diterpene-chalcone adduct with an unprecedented Cframework, and (16b)-16-hydroxypristimerin (2), a quinone methide triterpenoid. Their structures were elucidated on the basis of spectroscopic analysis, including 1D- and 2D-NMR techniques (COSY, ROESY, HSQC, and HMBC). In addition, 22 known compounds were isolated and characterized by comparison of their spectra with reported data. Compound 2, structurally related to the well known cytotoxic quinone methide triterpenoids, exhibited an antiproliferative effect on HeLa, A-549, and HL- 60 human cell lines, with IC50 values of 2.2, 3.2, and 2.7 mm, respectively.
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Phytochemistry Letters 2013, 6, 148-151
Triterpenoids from Cassine xylocarpa and Celastrus vulcanicola (Celastraceae) Marvin J. Núñez, Alejandro E. Ardiles, Morena L. Martínez, David Torres-Romero, Ignacio A. Jiménez, and Isabel L. Bazzocchi
Two new pentacyclic triterpenoids, xyloketal (1), a 3,25-epoxy-olean-12-ene, and 3b,21a-dihydrox- yglut-5-ene (2) along with seven known triterpene compounds (3–9) were isolated from the root barks of Cassine xylocarpa and Celastrus vulcanicola. Their structures were characterized by spectroscopic methods, mainly NMR (1H, 13C, HSQC, HMBC and ROESY) and EIMS, and comparison with data reported in the literature. Also molecular mechanic calculations were used to calculate the minimum energy conformer of compound 1 and its epimer.
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Latin American Journal of Pharmacy 2013, 32, 1224-1230
Valepotriate Hydrines Isolated from an Anticonvulsant Fraction of Valeriana pavonii Poepp. & Endl Sara E. Giraldo, Javier Rincón, Mario F. Guerrero, Isabel López, Ignasio A. Jiménez, Mariel Marder, Cristina Wasowski, and Nadezdha E. Vergel
The present study deals with the isolation and identification of three valepotriate hydrines that are first reported in Valeriana pavonii Poepp. & Endl. (Valerianaceae), which were obtained from a dichloromethane fraction showing anticonvulsant activity in vivo. The isolation and purification of dichloromethane fraction was carried out by chromatographic techniques. The compounds were identified by comparison of their 1H and 13C NMR spectra with previously published data in scientific literature. Maximal electroshock seizure was used as in vivo pharmacological test, additionally in vitro GABA-A/BDZ-binding site studies were performed. Three valepotriate hydrines: valtrate acetoxyhydrine (1), valtrate isovaleroyloxyhydrine (2) and valtrate chlorohydrine (3), were isolated from a dichloromethane fraction that offered 90% protection against crisis-like tonic-clonic seizures in an in vivo pharmacological maximal electroshock seizure (MES) test in mice (35 mg/kg, p.o.). According to an in vitro GABA-A/BDZ binding site test, the mechanism of action for these compounds does not involve binding to the GABA-A receptor. These compounds are reported in this species for the first time. The valepotriate hydrines isolated from V. pavonii could be active metabolites of this species with anticonvulsant properties, however further in vivo an in vitro studies are required. Their molecular mechanisms of action are unrelated to the benzodiazepine binding site of the GABA-A receptor.
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Dalton Transactions 2013, 42, 15016- 15027
Tungsten and molybdenum incomplete cuboidal clusters; kinetico-mechanistic studies and association in dimers Rita Hernandez-Molina, Artem Gushchin, Javier González-Platas, Manuel Martínez, Carlos Rodríguez, and Cristian Vicente
New triangular Mo(IV) and W(IV) incomplete cuboidal cluster complexes containing three η2-diethyldithiophosphates(dtp, one per metal centre) and a η2(μ)-AcO or η2(μ)-dtp ligand bridging two of these centreshave been prepared as mono-substituted derivatives and characterized by the usual techniques plussingle crystal X-ray diffraction (XRD) analysis in some cases. In the compounds, the single substitutionally available unlocked position is coordinated to different N-donor ligands (1,2-bis(pyridyl)ethylene, pyrimidine, pyrazine) or to the residual solvent. The compounds are very labile and the N-donor ligands are only weakly coordinated, being easily substituted by other donors or coordinating solvents such as acetonitrile. This lability has been explored kinetico-mechanistically by stopped-flow techniques at varying temperatures for the compound [Mo3S4(η2-dtp)3(η2(μ)-dtp)(H2O)]. By doing so, the nature of the activation process leading to substitution reactions on these complexes has been established as associatively activated and dominated by a very low formation equilibrium constant, that is, by the substitution of the incoming N-donor ligand. Furthermore, the existence of a non-dissociatively activated trigonal 60° fluxional twist has also been established for the η2-dtp ligand on the single unlocked position. The lability of the system has also enabled the association in dimers of the acetato derivative, i.e. [Mo3S4-(η2-dtp)3(η2(μ)-AcO)(H2O)], via a pyrazine bridging ligand. After a very careful tuning of the reaction conditions, as established from the kinetico-mechanistic studies, the first single-bridged unsupported dimeric association of {Mo3S4} units, i.e. [{Mo3S4(η2-dtp)3(η2(μ)-AcO)}2(μ-pyrazine)], has been structurally characterised.
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Polyhedron 2013, 60, 116-119
Oxoselenide triangular tungsten clusters: Preparation and derivatisation of [W3(µ3-Se)(µ-O)3(H2O)9]4+ Maxim N. Sokolov, Javier González-Platas, Rita Hernández-Molina, Pavel A. Abramov, and Manuel Martínez
The first oxo-selenide tungsten cluster [W3(µ3-Se)(µ-O)3(H2O)9]4+ has been prepared by means
of in situ reductive selenidation of WO42- with H2Se at 60 ºC in high yield. The aqua complex
has been converted by ligand exchange into (MeImH)5[W3(µ3-Se)( µ-O)3(NCS)9] (MeIm is N-methylimidazol), whose structure was determined by X-ray analysis, and into [W3(µ3-Se)( µ-O)3(acac)3py)3]PF6. The compounds have been characterised by 1H NMR, ESI-MS, and cyclic voltammetry.
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PlosOne 2013, 8, e52862
Epoxypukalide Induces Proliferation and Protects against Cytokine-Mediated Apoptosis in Primary Cultures of Pancreatic b-Cells José Francisco López-Acosta, José Luis Moreno-Amador, Margarita Jiménez-Palomares, Ana R. Díaz-Marrero, Mercedes Cueto, Germán Perdomo, and Irene Cozar-Castellano
There is an urgency to find new treatments for the devastating epidemic of diabetes. Pancreatic b-cells viability and function are impaired in the two most common forms of diabetes, type 1 and type 2. Regeneration of pancreatic b-cells has been proposed as a potential therapy for diabetes. In a preliminary study, we screened a collection of marine products for b-cell proliferation. One unique compound (epoxypukalide) showed capability to induce b-cell replication in the cell line INS1 832/ 13 and in primary rat cell cultures. Epoxypukalide was used to study b-cell proliferation by [3H] thymidine incorporation and BrdU incorporation followed by BrdU/insulin staining in primary cultures of rat islets. AKT and ERK1/2 signalling pathways were analyzed. Cell cycle activators, cyclin D2 and cyclin E, were detected by western-blot. Apoptosis was studied by TUNEL and cleaved caspase 3. b-cell function was measured by glucose-stimulated insulin secretion. Epoxypukalide induced 2.5- fold increase in b-cell proliferation; this effect was mediated by activation of ERK1/2 signalling pathway and upregulation of the cell cycle activators, cyclin D2 and cyclin E. Interestingly, epoxypukalide showed protection from basal (40% lower versus control) and cytokine-induced apoptosis (80% lower versus control). Finally, epoxypukalide did not impair b-cell function when measured by glucose-stimulated insulin secretion. In conclusion, epoxypukalide induces b-cell proliferation and protects against basal and cytokine-mediated b-cell death in primary cultures of rat islets. These findings may be translated into new treatments for diabetes.
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European Journal of Pharmaceutical Sciences 2013, 49, 873–884
Osteogenic effect of local, long versus short term BMP-2 delivery from a novel SPU–PLGA–bTCP concentric system in a critical size defect in rats M. Rodríguez-Évora, A. Delgado, R. Reyes, A. Hernández-Daranas, I. Soriano, J. San Román, and C. Évora
A concentric delivery system, composed of the three biomaterials SPU, PLGA, and bTCP (segmented polyurethane, poly[lactic-co-glycolic acid], and b-tricalcium phosphate) was fabricated as an external, porous ring of bTCP with a pasty core of a new SPU, mixed with PLGA microspheres. The regenerative effects of two distinct doses of either immediately available or continuously released rhBMP-2 were evaluated in an 8 mm, critical calvaria defect in rats. Protein dose and release kinetics affected material resorption rates and the progression of the regeneration process. Groups treated with the empty system alone or in conjunction with free rhBMP-2 did not respond. By contrast, after 12 weeks, approximately 20% and 60% of the defects implanted with systems loaded with 1.6 lg and 6.5 lg rhBMP-2, respectively were healed, with all the growth factor being released in the course of 6 weeks. The NMR, FTIR, GPC, DSC, and histological analyses showed that PLGA microsphere degradation occurred independently of the regenerative process. However, the resorption rate of the SPU and bTCP did depend on the regeneration process, which was governed by dose and release rate of rhBMP-2. Furthermore, the biocompatibility and high capacity of adaptation to the defect convert the herein proposed, new SPU polymer into a potential material for applications in tissue engineering and regenerative medicine.
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Purinergic Signalling 2013, 9, 5-6
The ATP or the natural history of neurotransmission Ricardo Borges
ATP being probably the first neurotransmitter, it seems plausible that the history of secretion started from the fusión of an ATP-contained vesicle with the cell membrane. Newly created transmitters found purinergic vesicles already made. All vesicles accumulate H+: the pH, the electric gradient or both are required for concentrating most transmitters inside. The proton gradient is produced by the V-ATPase, which is also activated by ATP, another fact to think about. Nevertheless, although this commentary will not change any biological fact, we should consider that perhaps exocytosis of ATP is the pillar for understanding cell-to-cell communication.
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Advances in Pharmacology 2013, 68, 93-113
Chapter Five – Granins and Catecholamines: Functional Interaction in Chromaffin Cells and Adipose Tissue R. Borges, N. Dominguez, C.B. Smith, G.K. Bandyopadhyay, D.T. O'connor, S.K. Mahata, and A. Bartolomucci
Catecholamines (CAs) and granin peptides are costored in dense-core vesicles within the chromaffin cells of the adrenal medulla and in other endocrine organs and neurons. Granins play a major functional and structural role in chromaffin cells but are ubiquitous proteins, which are present also in secretory cells of the nervous, endocrine, and immune systems, where they regulate a number of cellular functions. Furthermore, recent studies also demonstrate that granin-derived peptides can functionally interact with CA to modulate key physiological functions such as lipolysis and blood pressure. In this chapter, we will provide a brief update on the interaction between CA and granins at the cellular and organ levels. We will first discuss recent data on the regulation of exocytosis of CA and peptides from the chromaffin cells by the sympathetic nervous system with a specific reference to the prominent role played by splanchnic nerve-derived pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP). Secondly, we will discuss the role of granins in the storage and regulation of exocytosis in large dense-core vesicles. Finally, we will provide an up-to-date review of the roles played by two granin-derived peptides, the chromogranin A-derived peptide catestatin and the VGF-derived peptide TLQP-21, on lipolysis and obesity. In conclusion, the knowledge gathered from recent findings on the role played by proteins/peptides in the sympathetic/target cell synapses, discussed in this chapter, would contribute to and provide novel mechanistic support for an increased appreciation of the physiological role of CA in human pathophysiology.
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Biomolecular Concept, 2013, 4, 605–609
The role of chromogranins in the secretory pathway J. Estevez-Herrera, M. Rodriguez-Pardo, N. Dominguez, J.D. Machado and R. Borges
Chromogranins (Cgs) are acidic proteins implicated in several physiological processes, including the biogenesis and sorting of secretory vesicles, the generation of bioactive peptides, and the accumulation of soluble species inside large dense core vesicles (LDCV). Indeed, Cgs are the main protein component of the vesicular matrix in LDCV, and they are involved in the concentration of soluble species like neurotransmitters and calcium. Experiments using electrochemical techniques such amperometry, patch amperometry, and intracellular electrochemistry have clarified the functional roles of Cgs in the accumulation and release of catecholamines. We have focused this review at a single event of exocytosis of chromaffin cells from three mouse strains lacking Cgs. Accordingly, in this brief review, we will focus on the role of Cgs in maintaining the intravesicular environment of secretory vesicles and in exocytosis, bringing together the most recent findings from studies on adrenal chromaffin cells.
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12. PARTICIPACIONES EN CONGRESOS
Título: Biopelículas de Bacterias Marinas: Influencia de las Condiciones de Cultivo e Implicaciones en Bioensayos de Actividad Antifouling Autor: Alberto J. Martín-Rodríguez Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: La colonización de superficies materiales sumergidas en el océano por parte de los organismos marinos se conoce bajo el término de biofouling. Esta acumulación indeseable de material biológico constituye un problema recurrente y de graves consecuencias económicas para las actividades humanas en el ámbito oceánico.
1 El proceso
del biofouling es complejo e involucra a más de 4.000 especies de organismos micro y macroscópicos,2 si bien existe
un claro consenso en que la adsorción de materia orgánica y la formación de biopelículas bacterianas constituyen las etapas iniciales de este fenómeno.
3 Por esta razón, la caracterización de biopelículas de bacterias marinas
representativas es un elemento esencial en un panel de bioensayos para la búsqueda de moléculas con actividad antifouling. Una de las dificultades a la hora de evaluar este tipo de bioactividad es la ausencia de protocolos estandarizados. La vasta diversidad de ensayos de actividad antifouling ha sido revisada ampliamente en años recientes.
4 En lo referente a bacterias, parámetros tales como la temperatura de incubación, el tamaño de los
inóculos y el medio de cultivo difieren ampliamente en la literatura.5-7
Es conocido que estas variables condicionan el crecimiento, la formación de biopelículas y la actividad biológica de moléculas orgánicas en bacterias.
8,9 El
objetivo fundamental de este trabajo es determinar la magnitud de la influencia de estas variables. En primer lugar, se evalúa el crecimiento y la formación de biopelícula en 4 cepas de bacterias marinas empleadas de rutina en nuestro programa de screening: Cobetia marina CECT 4278, Pseudoalteromonas atlantica CECT 579, Shewanella algae CECT 5021 y Vibrio alginolyticus CECT 521, haciendo uso de 9 medios de cultivo y 2 temperaturas
83
de incubación. A continuación, usando S. algae CECT 5021 como modelo, se seleccionaron 4 medios con diferentes cocientes biopelícula:crecimiento y se determinó en ellos la concentración inhibitoria media (IC50) de tres biocidas comúnmente empleados en la formulación de revestimientos antifouling (TBTO, tralopyril y piritiona de zinc) haciendo uso de tres inóculos diferentes. Finalmente, las características de las biopelículas de S. algae generadas en los medios anteriores fueron determinadas directamente en agua de mar mediante microscopía confocal (espesor, densidad celular) y microscopía de fuerzas atómicas (propiedades nanomecánicas). Agradecimientos: Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad a través de los proyectos CTQ2011-28417-C02-01/BQU y SAF2011-28883-C03-01. El ponente agradece a la Plataforma Oceánica de Canarias la financiación recibida a través de una beca formativa.
Título: Nanopartículas como catalizadores en la sínteis de productos naturales Autores: María del Mar, José Antonio Palenzuela, Pedro Martín Acosta Tipo de presentación: Póster
Resumen: La preparación y síntesis de nanopartículas metálicas ha ganado un gran interés debido a las particulares propiedades ópticas, magnéticas, eléctricasy catalíticasque presentan, muchas de las cuales, así como sus posibles aplicaciones son inherentes y fuertemente dependientes tanto de su pequeño tamaño como de sus formas. Como consecuencia, se han desarrollado un gran número de procedimientos, tanto físicos como químicos que permiten la obtención de nanopartículas (NPs) de distinta naturaleza, con unas dimensiones y características morfológicas controladas. En base a sus propiedades únicas, las NPs se consideran un puente entre la catálisis homogénea y heterogénea, ya que si se consigue la síntesis de NPs lo suficientemente pequeñas, teóricamente podemos asumir que, con el descenso en el tamaño de partícula el comportamiento del catalizador pasa a asemejarse al de un sistema homogéneo en el que la actividad catalítica no está controlada por la superficie activa disponible durante el proceso, sino preferentemente por la concentración del mismo. En esta comunicación presentamos los trabajos realizados para la preparación y caracterización de nanopartículas metálicas de distinta naturaleza y tamaño, así como la evaluación de su actividad como catalizadores en reacciones orgánicas multicomponente, que conducen a la obtención de productos naturales con contrastada actividad biológica. Concretamente, se presentan los resultados obtenidos connanopartículas de magnetita (Fe3O4-NP) y plata (AgNP), preparadas por distintos procedimientos y caracterizadas por técnicas diferentes, como la microscopía electrónica de barrido (SEM) y la espectroscopía de absorción molecular UV. Se ha tenido en cuenta en el desarrollo del trabajo características de la química verde, como la economía de átomos que previene la producción de desechos, o el uso de disolventes y catalizadores recuperables no contaminantes.
Título: Estrategia sintética para la obtención de líquidos iónicos no simétricos a partir de derivados del imidazol Autores: José Antonio Palenzuela, José Luis Ravelo, María del Mar Afonso, Carmen María Rodríguez. Tipo de presentación: Póster
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Resumen: Los líquidos iónicos pueden ser excelentes disolventes para reacciones catalizadas dada su gran capacidad de disolver complejos metálicos, por lo que los procesos catalíticos pasan a ser homogéneos.
1 También se
han estudiado algunos procesos en los que los líquidos iónicos mismos actúan como catalizadores gracias a las características ácido-base o redox que muestran. Los líquidos iónicos representan una alternativa verde a los disolventes habitualmente usados en las reacciones orgánicas, debido a sus propiedades y reusabilidad.
En nuestro grupo de investigación se han preparado líquidos iónicos de distinta estructura y con diferentes aniones. Los primeros obtenidos fueron de tipo simétrico a partir del Imidazol, luego se prepararon también asimétricos a partir del metilimidazol, mostrando comportamientos diferentes en cuanto a su capacidad catalítica.
2 Con el fin de
obtener una librería de líquidos iónicos asimétricamente sustituidos de manera fácil y controlada, hemos aplicado una estrategia sintética general a partir de la sal sódica del imidazol,
3 con excelente rendimiento en los casos
ensayados. El objetivo de la formación de dicha librería es su utilización posterior en reacciones Químicas de interés, como disolventes y co-catalizadores, cosa que hemos llevado ya a cabo en algunos casos.
Título: Nuevos Flavonol Glicósidos del Delphinium gracile y D. staphisagria Autores: Jesús G. Díaz Tipo de presentación: Poster
Resumen: En fechas recientes hemos descrito el aislamiento e identificación estructural de cinco nuevos flavonol tetraglicósidos del Delphinium gracile DC [1] y cuatro nuevos flavonol glicósidos del D. staphisagria L., este último recolectado en la Isla de Tenerife [2]. Ahora damos cuenta del aislamiento y elucidación estructural de dos nuevos
tetraglicósidos acilados de la quercetina del D. gracile y un nuevo kaempferol 3-O-(2’-acetil--glucopiranósido)-7-
O--ramnopiranósido del D. staphisagria. Nuestra investigación sobre los componentes minoritarios de las fracciones menos polares del extracto etanólico del D. gracile condujo al aislamiento de dos nuevos flavonol tetraglicósidos 1 y 2 (Fig. 1). Para evitar las dificultades de aislamiento y la posible descomposición que se produce con frecuencia en este tipo de flavonoides, la mezcla fue acetilada de la manera habitual. Las estructuras fueron determinadas por métodos espectrales y químicos
O
OR
O
OR
O O
H
ORH OR
HH RO
H
O
O
OH
OR2
HOR1
H
ROH
MeH
O
HOR
H
RO
H
OR
H
Me
H
1: R = Ac, R1 = XylAc, R2 = trans-p-coumaroylAc
2: R = Ac, R1 = GlcAc , R2 = trans-p-coumaroylAc
1g
6g
1r
3r
4r
1r'
4r'
OR
85
Título: Actividad de derivados flavonoides frente a Leishmania braziliensis Autores: Inmaculada Ramírez-Macías, Clotilde Marín, Manuel Sánchez-Moreno, Jesús G. Díaz
Tipo de presentación: Poster
Resumen: Miles de personas en todo el mundo están afectadas por las llamadas enfermedades olvidadas o desatendidas para las cuales no se dispone de tratamientos eficaces o adecuados. La leishmaniasis es una de las enfermedades olvidadas que reconoce la Organización Mundial de la Salud (OMS). La leishmaniasis origina importantes problemas de salud pública debido a la amplia diversidad en las formas clínicas producidas según la especie de Leishmania, pudiendo tratarse de: lesiones cutáneas, mucosas o viscerales. Especialmente relevante es el impacto psicológico en las personas afectadas por la forma mucocutánea que provoca mutilaciones difíciles de tratar
. Se ha ensayado la actividad in vitro de diferentes compuestos flavonoides,
extraídos de la planta Delphinium gracile
Título: Autoensamblaje Molecular de Di-Triazoles Autores: Sara Tejera, Rosa L. Dorta, Jesús T. Vázquez
Tipo de presentación: Poster Resuumen: Los procesos denominados de autoensamblaje (“self-assembly”) son una de las principales áreas de investigación de la Química Supramolecular. Constituyen un método para la creación espontánea de estructuras complejas y de arquitecturas a escala nanométrica a partir de unidades moleculares de menor tamaño. La combinación de la Química Supramolecular, la Ciencia de los Materiales y la Biomedicina ha permitido el desarrollo de nuevos materiales, como por ejemplo, geles moleculares que han sido utilizados en la regeneración de células nerviosas in vivo. En el presente trabajo se describe la formación de estructuras supramoleculares mediante un proceso de autoensamblaje de una serie de derivados di-triazólicos. La síntesis de estas entidades moleculares se lleva a cabo mediante química clic, haciendo uso de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen catalizada con cobre (I).
R = alquilo, arilo. R' = arilo.
En los productos sintetizados en los que el cromóforo triazólico posee un sustituyente aromático se observa la gelificación de las muestras en DMSO, lo cual es indicativo de un proceso de autoensamblaje espontáneo. Los estudios de Dicroísmo Circular, Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y difracción de Rayos X confirman la formación de una arquitectura supramolecular altamente organizada, de interés potencial en nanotecnología.
O
OR
RO
OR
OR
O O
H
ORH OR
HH O
H
O
OO
H
RO HRO
HHOR
H
RO
OH
OR1
H
O
H
RO
H
Me
H
O
H
RO
H
OR
H
H
RO
H
H1: R = H, R1 = trans-p-caffeoyl2: R = H, R1 = trans-p-coumaroyl2a: R = Ac, R1 = trans-p-coumaroyl Ac3a: R = Ac, R1 = cis-p-coumaroyl
35
7
3'
4'
2g 6g
1g
1g'
1r
3r4r
1xyl
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Título: Síntesis Enantioselectiva de Epoxialcoholes Autor: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Adrián Santiago Benítez, José J. Fernández, Francisco Cen-Pacheco, Manuel Norte, Antonio Hernández-Daranas, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los poliéteres marinos son productos naturales con una amplia diversidad estructural y una variada bioactividad. Dentro de estos metabolitos secundarios, los poliéteres derivados del escualeno forman un importante subgrupo, siendo su principal fuente de obtención el alga roja Laurencia viridis, endémica de las Islas Canarias.
1 La elucidación estructural de este tipo de oxaescualenoides, a los que pertenecen 15,16-
Epoxitirsiferol A y B (1 y 2, respectivamente), es a menudo complicada debido a la gran cantidad de centros estereogénicos presentes en su estructura. Por este motivo es frecuente recurrir, además de a la elucidación por métodos espectroscópicos y computacionales, al estudio de análogos sintéticos simplificados. El epoxialcohol genérico 3 es una simplificación estructural de la parte central de 1 y 2. En este trabajo se muestra la síntesis enantioselectiva de los cuatro posibles diastereómeros de 3, tras ocho etapas de reacción y empleando como material de partida 4, comercialmente disponible. La introducción de la estereoquímica se controla haciendo uso de la epoxidación asimétrica de Katsuki-Sharpless.
2
Con estos productos en mano, se puede llevar a cabo un estudio más exhaustivo de la configuración absoluta
presente en los oxaescualenoides 1 y 2.
Agradecimientos: Este proyecto ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competividad (MINECO) y cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-28417-C02-01). S.J.A.-M. Agradece al MECyD por la beca FPU concedida.
Título: Estudio de la Reactividad de Alquenos en Presencia de Sales de Hierro Autor: Daniel A. Cruz, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón Tipo de presentación: Póster
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Resumen: Uno de los objetivos de nuestro grupo de investigación se centra en la síntesis de éteres cíclicos presentes en productos marinos. Desde un punto de vista práctico sería ideal partir de las moléculas más sencillas posible, generar un proceso con econo mía de átomos y utilizar catalizadores benignos y sostenibles con el medio ambiente. En este caso se propone una estrategia basada en el uso de un proceso en tándem reacción énica – ciclación de Prins catalizada por sales de hierro (III). En un solo paso, y pasando a través de un alcohol homoalílico como intermedio, se consigue un anillo de tetrahidropirano tetrasustituido.
Figura 2.- Reacción énica – ciclación de Prins catalizada por sales de Fe(III)
Paralelamente a esta reacción tándem con economía de átomos, se está investigando un proceso de halogenación de alquenos. Los resultados obtenidos hasta este momento indican que, mediante la variación de las condiciones de reacción, se pueden obtener productos halogenados de manera regiocontrolada.
Figura 3.- Halogenación regioselectiva de alquenos terminales
Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-28417-C02-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN). D.A.C. agradece a MINECO por la beca FPI concedida.
Título: Nuestra Aportación en la Lucha contra la MDR en Cáncer Autor: O. Callies, M. P. Sánchez-Cañete, I. A. Jiménez, F. Gamarro, S. Castanys, I. L. Bazzocchi Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: La primera causa de mortalidad en los países occidentales entre los sujetos de 40 a 60 años la constituye el cáncer. En su tratamiento, uno de los problemas más acuciantes en la actualidad es la aparición de multirresistencia a fármacos (MDR). Entre los mecanismos implicados en la MDR, la sobreexpresión del transportador glicoproteína-P (Pgp) es responsable de más del 50% de los casos de MDR ya que este enzima disminuye la concentración intracelular del fármaco, impidiendo de este modo el éxito del tratamiento farmacológico. Sin embargo, hasta la fecha, ningún revertidor ha demostrado ser clínicamente útil, debido a la ineficacia in vivo o, especialmente, a su toxicidad intrínseca. Por ello, la identificación de compuestos revertidores más específicos, más potentes y menos tóxicos para el paciente continúa siendo prioritario para combatir el fenómeno de la MDR1–4. Los Productos Naturales han sido la principal fuente de fármacos en la historia de la humanidad y la Química de los Productos Naturales ha contribuido de manera significativa al desarrollo de nuevas entidades farmacológicas. Así, más de un 60% de los fármacos anticancerígenos actualmente en uso clínico tienen su origen en la naturaleza5. Dentro de la investigación que nuestro grupo de trabajo viene realizando en los últimos años, uno de los objetivos prioritarios es el desarrollo de nuevos agentes capaces de revertir la MDR en cáncer, centrando nuestros esfuerzos en el desarrollo de nuevos inhibidores de la Pgp de origen natural. En nuestros trabajos previos, los sesquiterpenoides con esqueleto de dihidro-β-agarofurano aislados de especies de la familia Celastraceae, se han revelado como prometedores agentes revertidores6–8. A lo largo de la exposición, se presentarán los resultados más recientes de nuestro grupo en ésta línea, basándonos en la preparación de una quimioteca a partir de en un compuesto líder con estructura de dihidro-β-agarofurano, metabolito mayoritario de la especie Celastrus vulcanicola. Con los resultados obtenidos de la evaluación de la actividad inhibidora de la Pgp de los derivados, se evalúan los requisitos estéricos, electrónicos y conformacionales
88
para optimizar su potencial aplicación en clínica como agentes quimioterápicos en el tratamiento del fenómeno de la MDR en cáncer. Agradecimientos:Esta investigación ha sido financiada por la Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información (C200801000049), el Programa de Potencial Investigador del Séptimo Programa Marco (FP-CT2012-316137-IMBRAIN), el Plan Andaluz de Investigación (Proyectos de Excelencia P08-CTS-03625 y P11-CTS-7282), el Plan Nacional de I+D+I (SAF2011-28102 y SAF2012-34267).
Título: Síntesis multicomponente de derivados quinónicos con actividad antitopoisomerasa II Autor: Idaira Hueso Falcón, Ángel Amesty Arrieta, Ángel Gutiérrez Ravelo y Ana Estévez Braun Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: En los últimos años, nuestro grupo ha utilizado como herramienta sintética, moléculas quinónicas tipo 2-hidroxi-1,4-quinona como plataformas para el acceso a compuestos heterocíclicos fusionados. Estas 2-hidroxi-1,4-quinona enmascaran un sistema 1,3-dicarbonilo que en reacciones de condensación de Knoevenagel con aldehídos, generan intermedios metilén-quinona altamente reactivos, susceptibles de ser atrapados con alquenos ricos en electrones, mediante reacciones Hetero-Diels-Alder
1 o mediante nucleófilos vía adiciones conjugadas tipo Michael
2.
En esta comunicación, se dará cuenta de los resultados obtenidos en una extensión de dicha metodología usando como nucleófilo 4-hidroxi-cumarina, y que ha permitido la obtención de compuestos con potencial actividad antitopoisomerasa II. Agradecimientos: Agradezco la financiación al MICINN (SAF2009-13296-C02-01), al MINECO (SAF2012-37344-C03-01) y al Dr. F. Machín por la realización de los ensayos biológicos.
Título: Síntesis Dominó de Naftoimidazoles Complejos y Derivados Relacionados Autor: Gema Guedes, Ángel G. Ravelo y Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: Durante los últimos años, en diversos trabajos
1 se ha puesto de manifiesto la asociación de una amplia
variedad de actividades biológicas con estructuras policíclicas nitrogenadas. Con el fin de obtener nuevos compuestos con potencial actividad biológica, nuestro grupo se ha interesado en la síntesis de compuestos quinónicos nitrogenados a través de procesos dominó.
2
En esta comunicación, se presentará la síntesis de naftoimidazoles complejos disustituidos mediante una nueva reacción dominó a partir de 1,4-dimetoxinaftalen-2-amina y varias iminas (derivadas de la mencionada 1,4-dimetoxinaftil-2-amina) en presencia de Sc(OTf)3.
3
Asimismo, con los naftoimidazoles obtenidos y mediante una reacción de oxidación regio- y quimio-selectiva se accedió a compuestos orto-quinónicos con interesantes actividades citotóxicas y con algún resultado prometedor como antibacteriano.
89
Agradecimientos: Al MICINN (proyecto SAF2009-13296-C02-01) y al MINECO (SAF2012-37344-C03-01) por la financiación. G.G.C. agradece al Gobierno de Canarias-ACIISI y al FSE por la beca predoctoral.
Título: Síntesis y actividad citotóxica de complejos metálicos de lawsona Autor: Sandra M. Oramas-Royo, Rita Hernández-Molina, Ángel G. Ravelo y Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: El núcleo quinónico es considerado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) como un importante agrupamiento biológicamente validado para el desarrollo de nuevos compuestos bioactivos con buenos niveles de citotoxicidad.
1 Por otro lado, los fármacos basados en metales de transición cada vez son más relevantes en la
terapia del cáncer y de otras enfermedades, reconociéndose el papel del metal en la modulación de las propiedades farmacológicas de los mismos. En esta comunicación se describirá la síntesis y citotoxicidad de varios complejos metálicos de 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (lawsona) (1-5). El complejo de cobre (3) resultó ser el compuesto más citotóxico de la serie, induciendo significativamente apoptosis en células cancerígenas humanas (HT-29, HepG2 y HeLa) mediante un mecanismo que implica la activación de las caspasas 3, 8 y 9 y la modulación de proteínas relacionadas con la apoptosis, tales como Bax, Bad y p53.
OHO
O
O
O
OMO
O
O
H2O
OH2
lawsona
1.M=Zn2.M=Co3.M=Cu4.M=Ni5.M=Mn
Agradecimientos: Al MICINN (proyecto SAF2009-13296-C02-01) y al MINECO (SAF2012-37344-C03-01) por la financiación. S.O.R. agradece al Gobierno de Canarias-ACIISI y al FSE por la beca pre doctoral.
Título: Búsqueda de nuevos moduladores selectivos de los receptoresde estrógenos (SERMs) tipo C6-C3-C6 Autor: Ángel Amesty, Ángel G. Ravelo y Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: El proceso de búsqueda de nuevos fármacos afines a una diana terapéutica especifica es un proceso complejo, arduo y costoso que suele llevar muchos años de investigación y desarrollo, por lo tanto se hace indispensable en tanto sea posible el conocimiento y comprensión de la etiología de la enfermedad, el proceso bioquímico que está implicado en dicho desorden y la estructura de las posibles dianas terapéuticas que pudieran estar implicadas en el proceso. El éxito en el descubrimiento de nuevos fármacos depende de la habilidad y capacidad para identificar nuevas entidades químicas (NCEs) que posean el potencial necesario para tratar las enfermedades de una manera eficaz. En vista del interés que tiene el descubrimiento de nuevos fármacos con actividad moduladora de los receptores de estrógeno (RE) y la experiencia del nuestro grupo de investigación, se abordó un estudio encaminado a la búsqueda de nuevos SERMs (Selective Estrogen Receptors Modulators) que
interactúen con los receptores de estrógeno (ER y/o ERβ) y estimulen o inhiban selectivamente los receptores de estrógenos.
1,2 Como es bien conocido los SERMs poseen un gran potencial farmacológico por lo que se prescriben
en el cáncer de mama dependiente de estrógenos, así como en el tratamiento de la gran variedad de síntomas de
90
menopausia y en el tratamiento de osteoporosis en la mujer,3 también son importantes desde el punto de vista de
la prevención de las enfermedades cardiovasculares.4
Sin embargo a pesar de los avances en el descubrimiento y la identificación de ligandos selectivos para cada uno de los subtipos de receptores de estrógeno (ER), muchos de éstos no han superado los ensayos clínicos, principalmente en fase III, como consecuencia de su baja eficacia y por los efectos secundarios que presentan. Lo que hace imprescindible continuar las investigaciones en esta área de la química médica En esta comunicación presentamos la preparación de nuevos compuestos químicos teniendo en cuenta las características estructurales del estradiol y manteniendo el núcleo central C6-C3-C6 de la genisteina.
5 Todos los
ligandos se sintetizaron a partir de un intermedio tipo chalcona (obtenido por condensación de acetofenonas y aldehídos comerciales) con posterior ciclación oxidativa bajo diferentes condiciones de rendimientos.
6
También presentaremos los resultados de la actividad estrogénica y antiestrogénica obtenida mediante ensayos de actividad transcripcional utilizando una línea celular de cáncer de mama dependiente de estrógeno T47D transfectada de forma establ En base a los resultados de actividad estrogénica y antiestrogénica y de acuerdo con su afinidad por los receptores de estrógeno, hemos diseñado un nuevo grupo de moléculas para mejorar su perfil como moduladores de receptores de estrógenos. En el diseño de estos nuevos ligandos hemos considerado algunas de las características estructurales del raloxifeno como la introducción de una cadena lateral tipo piperidinetoxi o pirrolidinetoxi en el núcleo C6-C3-C6, con el fin de lograr una acción antagonista sobre los tejido ya que está bien documentado que este tipo de cadena causa un cambio conformacional en la hélice-12 de ambos receptors.
7,8
Los modos de unión de estos nuevos compuestos como moduladores del receptor de estrógeno,7 se analizaron
mediante cálculos de Docking Molecular utilizando la versión 5.7 del programa Glide (Schrodinger, Inc.). Los
ligandos se situaron en el sitio activo de los receptores utilizando el algoritmo XP (extra Precision),9
lo que genera una serie de acoplamientos con diferentes conformaciones y orientaciones para cada compuesto. El complejo más cercano a la realidad de cada compuesto se selecciona sobre la base de la de energía acoplamiento o Glide Score Agradecimientos: Al MICINN (SAF 2009-13296-C02-01) y MINECO (SAF 2012-37344-C03-01) por el apoyo financiero. AA agradece al Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad Central de Venezuela (CDCH, desde UCV) la beca pre-doctoral concedida.
Título: Preparación de derivados citotóxicos del diterpeno hispanolona Autor: Nildemary Arismendi Díaz, Ana Estévez Braun Tipo de presentación: Póster
Hispanolona
Resumen: Los diterpenos constituyen un grupo de metabolitos secundarios que presentan una variedad de actividades biológicas como antitumoral, actividad antinflamatoria y antibacteriana.El diterpeno hispanolona aislado del género Ballota hispánica (Labietae), recientemente ha cobrado un gran interés, ya que éste y algunos derivados relacionados inducen apoptosis (muerte celular programada) en diferentes líneas celulares tumorales, a través de la activación de la vía de los receptores de la muerte.En esta comunicación daremos cuenta de la preparación de una serie de nuevos derivados de hispanolona a partir de transformaciones selectivas sobre el anillo furánico y el grupo carbonilo. Asimismo comentaremos los resultados obtenidos en la actividad citotóxica frente la línea celular macrofágica RAW 264.7. Agradecimientos: A MINECO (SAF 2012-37344-C03-01) la financiación.
91
Título: Síntesis Dominó de derivados dihidropirano de embelina a partir de aldehídos insaturados Autor: Rosalyn Peña Florez, Ana Estévez-Braun and Ángel Gutiérrez Ravelo Tipo de presentación: Póster
Resumen: Embelina (1) es una benzoquinona natural aislada de la especie Embelia ribes de gran interés en Química Médica por las diversas bioactividades que presenta tales como antifertilizante, antitumoral, anti-inflamatoria, analgésica, antioxidante, hepatoprotectora y antibacteriana
1. La mayoría de los derivados de embelina han sido
sintetizados atendiendo a la sustitución de la cadena alquílica por otros grupos alquílicos, bencílicos o aromáticos2.
Nuestro grupo ha llevado a cabo la preparación de diversos derivados incorporando un anillo heterocíclico fusionado al núcleo quinónico mediante reacciones multicomponentes
3. El aumento de complejidad ha llevado a la
obtención de compuestos con una excelente actividad antibacteriana. En esta comunicación, presentamos una síntesis eficiente de nuevos derivados dihidropirano de embelina a partir de proceso dominó organocalítico que involucra una condensación Knoevenagel y una electrociclación-6π usando una variedad de aldehídos insaturados. Aradecimientos: Al MICINN (SAF 2009-13296-C02-01) y MECC (SAF 2012-37344-C03-01) por el soporte financiero.
Título: Complejos Metálicos derivados de Chalconas Autor: Tania Monzón Hierro, Rita Hernandez Molina, Javier González Platas, Ana Estévez Braun Tipo de presentación: Póster
Las chalconas son compuestos de origen natural presentes en un gran número de especies vegetales y que suelen ejercen un papel importante en los mecanismos de defensa planta-patógeno. Los derivados de chalconas son asociadas con algunas actividades biológicas relevantes tales como actividad fungicida, antitumoral, antibacteriana, antimalárica y antiulcerosa.
1 Trabajos previos revelan que la formación de complejos metálicos aumenta la actividad
biológica de las mismas.2
En esta comunicación damos cuenta de la preparación de una batería de complejos metálicos de Cu(II), Ni(II), Co(II), Zn(II), Mn(II) y Ru(II) a partir de diversas 2’-hidroxi-chalconas sintetizadas por condensación de hidroxi-acetofenonas con aldehídos aromáticos en presencia de un medio básico. Los complejos fueron caracterizados por análisis elemental, espectroscopía infrarroja, espectrometría de masas y para el complejo de cobre con el derivado del
92
furaldehído y la 2´-hidroxiacetofenona también por cristalografía de Rayos X. La evaluación de la actividad biológica de esta serie de complejos está en progreso.
Agradecimientos: MINECO (SAF2012-37344-C03-C01).
Título: Resultados Fitoquímicos Preliminares De Prymnesium Faveolatum Autores: C.R. de Vera, G. D. Crespin , M.L. Souto, J.A. Gavin, J. Fernández, M. Norte Tipo de presentación: Poster Resumen: El género Prymnesium, haptofitas conocidas como “algas doradas”, ha sido escasamente investigado. Los estudios fitoquímicos previos sólo se centran en la especie Prymnesium parvum, relacionada con grandes mortandades de peces y otros seres acuáticos en todo el planeta.
[1] Su toxicidad se atribuye a las prymnesinas 1 y
2,[2]
y a un grupo de amidas de ácidos grasos que presentan actividad tanto hemolítica como citotóxica.[3,4]
Con el fin de ampliar los conocimientos sobre este género, se ha procedido a cultivar la especie Prymnesium faveolatum a gran escala (1000 L). En este trabajo, se presenta el primer metabolito aislado en su estudio fitoquímico, el Faveolene; compuesto sulfatado que posee un nuevo esqueleto tricíclico elucidado por análisis extensivo de espectroscopía, incluyendo ESIHRMS, COSY, HSQC, HMBC, TOCSY-HSQC y ROESY. Agradecimientos: Los autores agradecen a los proyectos MINECO SAF2011-28883-C03-01, FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) y FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137 (IMBRAIM) por su financiación y en especial al Sr. Santiago Fraga (IEO, Vigo) por donar la cepa estudiada. Asimismo, C.R. de Vera quiere agradecer al programa FPU del MECD y G.D. Crespín al programa MAE (AECID) y a la Universidad del Salvador por las ayudas recibidas.
Título: Belizentrin, Determinación Estructural Asistida Por Ordenador Autores: Humberto J. Domínguez, José G. Napolitano, José J. Fernández, Manuel Norte, Antonello Novelli, M. Teresa Fernández-Sanchez, David Cabrera-García, Antonio H. Daranas Tipo de presentación: Poster Belizentrin, Determinación Estructural Asistida Por Ordenador Resumen: En los últimos años nuestro grupo de investigación se ha centrado en el estudio químico de los dinoflagelados como fuente de compuestos bioactivos. En particular, las especies del género Prorocentrum, reconocidos como co-responsables del síndrome tóxico DSP (Diarrehetic Shellfish Poisoning), siendo el ácido okadaico y sus derivados los compuestos mas relevantes
1,2. Este género se caracteriza como productor de muchos
metabolitos secundarios con notable diversidad estructural y esqueletos carbonados novedosos, incluyendo compuestos lineales, policíclicos, macrólidos
3 y compuestos polihidroxilados de alto peso molecular.
4La presente
comunicación describe el aislamiento, en cultivos artificiales de Prorocentrum belizeanum, de un nuevo macrociclo bioactivo de alto peso molecular. Destacando el estudio estructural realizado principalmente a través de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) y de estudios computacionales. Agradecimientos: Los autores agradecen el apoyo económico del MEC (SAF2011-28883-03-01/03), del proyecto IMBRAIN (FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIN) y del proyecto europeo MAREX [FP 7;KBBE-2009-3-245137 (EU)].
Título: Estudio preliminar del extracto metanólico de Pyura stolonifera Autores: R. González, A. R. Díaz-Marrero, I. Brito, J. J. Fernández, M. Norte. Tipo de presentación: Poster Resumen: El mundo marino se ha convertido en las últimas décadas en fuente de estudio, descubrimiento y obtención de sustancias biológicamente activas. Como resultado, desde los inicios de la investigación en química de
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productos marinos, se han aprobado y comercializado nueve fármacos de origen marino, y otros tantos se encuentran en fases I, II y III de ensayos clínicos.
Entre las líneas de investigación desarrolladas en nuestro grupo,
dirigidas hacia la búsqueda de nuevas sustancias bioactivas de origen marino, se está llevando a cabo el estudio del tunicado Pyura stolonifera.
2 Sobre esta especie, que junto a otros miembros del género Pyura, presenta la
particularidad de contar con una larga tradición gastronómica, se han realizado muy pocos estudios químicos. En la
presente comunicación se describen los resultados preliminares obtenidos del estudio químico y de las pruebas de evaluación biológica realizados a partir del extracto metanólico de un grupo poblacional de Pyura stolonifera recolectado en Quebrada el Way, Bahía de Antofagasta, Chile. Agradecimientos: Este trabajo está financiado por el proyecto de investigación MAREX [FP7-KBBE-2009-3-245137]. R.G.B. agradece al Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la beca de colaboración concedida.
Título: Búsqueda de Compuestos Bioativos de Fuentes Marinas: Resultados de la ULL en el Proyecto MAREX Autores: A. R. Díaz-Marrero, G. D. Crespín, M. Febles, C. R. de Vera, H. J. Domínguez, A. Gutiérrez-Cepeda, F. Cen-Pacheco, T. S. Vilches, R. A. H. Daranas, M. L. Souto, J. J. Fernández, M. Norte. Tipo de presentación: Poster Resumen: MAREX es un proyecto de investigación que, bajo la cobertura del VII Programa Marco, se enmarca en la Biotecnología Azul, una de las líneas prioritarias de la Unión Europea. Este proyecto es el resultado de un consorcio internacional constituido por 19 instituciones académicas, institutos de investigación y empresas de 13 países diferentes centrados en el descubrimiento de nuevas sustancias bioactivas de origen marino. El principal objetivo de MAREX es la explotación sostenible de nuevas sustancias obtenidas de extractos procedentes de macro- y microorganismos marinos. Dentro del consorcio MAREX, el grupo de Productos Marinos de la Universidad de La Laguna está implicado en el cultivo a gran escala de dinoflagelados, el aislamiento y la caracterización estructural de compuestos puros bioativos, el estudio de las rutas biosintéticas de dinoflagelados, el diseño y síntesis de compuestos análogos y miméticos de productos naturales bioactivos, así como en estudios de relación estructura-actividad (SAR) por RMN. En este poster se muestra tanto nuestro papel en el proyecto MAREX como algunos resultados obtenidos hasta el momento.
Título: Nuevos Sesquiterpenos Aislados de Perezia recurvata, una Planta de la Región Austral de Chile. Autores: A. Gallardo; M. Cueto; A.R. Díaz-Marrero; A. Oyarzún Cuevas; V. Fajardo; J. Darias. Tipo de presentación: Poster Resumen: Los estudios fitoquímicos de la subtribu Nassauviinae, han permitido el aislamiento y caracterización de un gran número de sesquiterpenos que presentan un esqueleto poco usual, iso- -cedrano, que parece ser representativo de esta tribu. Estos sesquiterpenos se han aislado de especies de los géneros Jungia, Moschariu, Perezia, Proustia, Pleocarpus y Trixis. El género Perezia, con cerca de 30 especies, se distribuye principalmente en América del Sur, en la Región de los Andes. En este trabajo informamos del aislamiento y caracterización de tres sesquiterpenos (dos de ellos nuevos) con esqueleto cedrano, aislados de Perezia recurvata (Vahl) Lessing (Asteraceae). Las estructuras fueron determinadas mediante estudios espectroscópicos. La configuración relativa de los productos se estableció mediante análisis de experimentos NOESY y estudios de mecánica molecular.
Título: CF07002.228, Nuevo Alcaloide Aislado de una Cepa de un Hongo de Origen Marino Autores: J F. Cardoso-Martínez; M. Cueto; A.R. Díaz-Marrero; J.M. de la Rosa; J. Darias.
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Tipo de presentación: Poster Resumen: Los hongos marinos se encuentran en diversos hábitats y sustratos. La competencia por el espacio y nutrientes, conduce a los microorganismos a la producción de nuevos metabolitos secundarios pertenecientes a grupos tales como: policétidos, terpenoides, péptidos y alcaloides. En los últimos años, los hongos de origen marino han sido reconocidos como fuente de productos con actividad antimicrobiana, antiviral y principalmente, citotóxica. En este trabajo se presenta el aislamiento y la caracterización estructural de un nuevo alcaloide aislado del extracto orgánico de un hongo de origen marino. La cepa CF07002, aislada de un sedimento marino recolectado en las costas del pacífico de Panamá, fue cultivada en un medio líquido con base de agua marina. De su extracto, se aislaron los ácidos neoaspergílico y neohidroxiaspergílico, junto con el nuevo alcaloide CF07002.228. La estructura del nuevo metabolito, se determinó en base a sus datos espectroscópicos y fue confirmada mediante síntesis total del producto. La actividad citotóxica y antibiótica de estos compuestos se evaluó frente a líneas celulares de cáncer, células PBNc, así como frente a cepas bacterianas patógenas.
Título: Aplicación Del Análisis De Constantes De Acoplamiento Escalar En La Determinación Estereoquímica De Acetogeninas Con Éteres Cíclicos De Cinco Miembros Aisladas De Laurencia Marilzae Autores: Adrián Gutiérrez-Cepeda, Antonio Hernández Daranas, José J. Fernández, Manuel Norte, María L. Souto Tipo de presentación: Poster
Resumen: El importante papel que juegan los productos naturales marinos en el descubrimiento de fármacos, pasa a través de una precisa determinación estructural. Por esa razón, el desarrollo de métodos eficaces para resolver problemas estereoquímicos ha centrado la atención de la comunidad científica.
1 En este contexto, las nuevas
técnicas basadas en espectroscopía de RMN y/o cálculos computacionales modernos están dando sus frutos.2,3
En 2011, nuestro grupo presentó un nuevo método simple y eficaz para el análisis estereoquímico de anillos de cinco miembros,
4 anillos que debido a su enorme flexibilidad constituían un problema general de elucidación. De
este modo, con la medición simple de algunas constantes de acoplamiento y sin necesidad de consideraciones conformacionales, se pueden resolver la mayoría de los casos. Aquí se presenta la aplicación de este método para lograr la asignación relativa de cinco nuevas tetrahidrofuranil-acetogeninas C15 aisladas del alga roja Laurencia marilzae Gil-Rodríguez, Sentíes et MT Funji,
5 recolectada en las Islas Canarias.
Agradecimientos: Esta investigación fue financiada dentro de los proyectos SAF2011-28883-C03-01 (MINECO), EU FP 7-KBBE-3-245137 (MAREX) and EU FP 7-REGPOT-2012-CT2012-316137 (IMBRAIM). A.G.-C. agradece el respaldo institucional y económico de la Universidad de Santo Domingo y al MAE por la concesión de una beca MAEC-AECID. Los autores agradecen a la Dra. M. C. Gil-Rodríguez (Departamento de Biología Vegetal, Universidad de La Laguna) la clasificación taxonómica del alga.
Título: Prorocentrum Belizeanum En Las Islas Canarias: Identificación De Acido Okadaico Por LC-MS Y Ensayo De Inhibición De Proteínas Fosfatasas Autores: M. Febles, G. D. Crespín, Caterina. de Vera, José .J. Fernández, A. H. Daranas and Manuel Norte.
Tipo de presentación: Poster
9
O
Cl
8
HH
8a
6
7
8b
BrHH
10
J measured Value (Hz) Relative orientation
3JC-10,H-8a 0.5 C-H trans 3JC-10,H-8b +6.0 C-H cis 2JC-7,H-8b 0.0 H-H cis 2JC-7,H-8a -5.7 H-H trans 2JC-7,H-6 +5.2 H-H cis
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Prorocentrum belizeanum en las Islas Canarias: Identificación de Acido Okadaico por LC-MS y ensayo de inhibición de proteínas fosfatasas. Resumen: El acido okadaico (OA) es una toxina marina lipofilica producida por microalgas del genero Dinophysis y Prorocentrum
1. El consumo de pescado contaminado con OA provoca el síndrome DSP (Diarrheic Shellfish
Poisoning), caracterizado por síntomas gastrointestinales, incluyendo diarrea, nausea y vomitos2. Las toxinas del
tipo DSP son conocidas como buenos inhibidores de la actividad de las proteínas fosfatasas de serina/treonia (PPs)
3. La hiperfosforilación de las proteínas que controlan la secreción de sodio en las células intestinales, causan
síntomas diarreicos4. Estos episodios de contaminación se localizan principalmente a lo largo de las costas de
Europa, Japón, costa atlántica de Canadá, Sudáfrica, Chile, Tailandia, Nueva Zelanda y Australia5.
En esta comunicación, presentamos los resultados obtenidos del estudio químico de una nueva cepa de Prorocentrum belizeanum, recientemente identificada en las costas de las Islas Canarias, España. Las condiciones de cultivo fueron optimizadas para cultivos a gran escala en nuestro laboratorio. Se han evaluado los extractos del medio de cultivo de las células fueron realizados por LC-MS para determinar la presencia de Acido Okadaico y otros metabolitos tóxicos. Adicionalmente, sometimos las muestras a un ensayo de inhibición de actividad de proteínas fosfatasas. Agradecimientos: A MINECO (SAF2011-28883-C03-01), y EU Marex Proyect (FP7-KBBE-2009-3-245137), GDC a MAE (Programa AECID) por la beca concedida y a la Universidad del Salvador, CdV a MINECO por la beca de doctorado. Esta actividad se ha llevado a cabo dentro del programa IMBRAIN (FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIN)
Título: Nuevas Moléculas Sintéticas Basadas En El Ácido Okadaico Y Su Acción En Celular Tumorales Autores: M. Febles, A. Cembrano, A. Morales, J.J. Fernández, A. H. Daranas, J.M. Padron and M. Norte. Tipo de presentación: Poster Resumen: El ácido okadaico (OA) es una toxina marina lipofilica producida por microalgas del genero Dinophysis y Prorocentrum
1. Esta toxina que pertenece al grupo de las toxinas del tipo DSP son conocidas como buenos
inhibidores de la actividad de las proteínas fosfatasas de serina/treonia (PPs)2. Esto la ha convertido en una potente
herramienta para el estudio de los procesos celulares que controlan estas proteínas en las celulas3. Debido a esto se
hace necesario la búsqueda de moléculas sintéticas fácilmente asequibles que nos permitan sustituir el (OA) por las nuevas moléculas sintetizadas. En nuestro laboratorio, se ha iniciado una línea de investigación para la búsqueda de análogos del ácido okadaico. Resultados previos obtenidos dentro de esta línea muestran que los productos obtenidos son activos frente a distintas líneas de células tumorales pero que no son capaces de inhibir la proteína fosfatasa PP1 por lo cual su actividad antitumoral se debe a otros factores o dianas moleculares.Dentro de la investigación y con la idea de buscar la manera de actuar que tienen nuestros productos decidimos sintetizar nuevas moléculas con etiquetas fluorescentes capaces de mostrarnos en que parte de la molécula se concentra nuestro producto y por lo tanto mostrarnos su actividad, pudiendo reducir el número de dianas posibles a las implicadas en los procesos celulares que se desarrollan es esta zona. En esta comunicación presentamos los datos obtenidos hasta el momento.
Agradecimientos: A MINECO (SAF2011-28883-C03-01), y EU Marex Proyect (FP7-KBBE-2009-3-245137), A. Cembrano agradece a la Universidad de Turín y al programa Erasmus por su financiación. Esta investigacion se ha llevado a cabo dentro del programa IMBRAIN (FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIN).
Título: Elucidación Estructural De Un Nuevo Metabolito Aislado De Prorocentrum Belizeanum (Vgo1031) Autores: G. D. Crespín, C. R. de Vera, J.J. Fernández, A. H. Daranas , M. Norte Tipo de presentación: Poster
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Resumen: Una nueva cepa de Prorocentrum belizeanum ha sido identificada recientemente en las Islas Canarias. Dicha cepa se cultivó en un sistema continuo desarrollado en nuestro laboratorio para estudiar los metabolitos excretados en el medio de cultivo. Para su cultivo se enriqueció agua de mar con medio Guillard-K con una temperatura constante de 23 °C, 35% de salinidad, irradiación de 60 μE/s/m2 y un fotociclo luz:oscuridad 18:06. Las células se incubaron estáticamente por un período inicial de 4 semanas y después 70% del medio es eliminado y reemplazado. Mediante un estudio cromatográfico bio-guiado se obtuvo una fracción con potente actividad antibacterial, antiviral y antifúngica. A partir de esa fracción se ha aislado la molécula que se presentamos en está ocasión, su estructura ha sido determinada empleando técnicas de resonancia magnética nuclear homo y heteronuclear.
Agradecimientos: MINECO (SAF2011-28883-C03-01), proyectos EU (FP7-MAREX FP7-KBBE-2009-3-245137) e IMBRAIN (FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIN). CRdV a programa MINECO-FPU y GDC a MAE-AECID (Programa de becas AECID) y a la Universidad de El Salvador. Cepa de P. belizeanum (VGO1031) ha sido obtenida del CCVIEO (VIGO) cortesía de Dn. Fraga.
Título: Estudio Biosintético Del Ácido Belizeanólico Autor: Guillermo Mendoza, Tamara Vilches, Manuel Norte, Antonio Hernández Daranas, José J. Fernández Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los dinoflagelados del género Prorocentrum, identificados como corresponsables del síndrome DSP (Diarrhetic Shellfish Poisoning), son conocidos por producir una gran variedad de metabolitos secundarios bioactivos con una amplia diversidad de esqueletos, donde se incluyen compuestos policíclicos lineales y macrólidos.
1 En el 2009, fue descrito el aislamiento a partir del medio de cultivo del dinoflagelado P. belizeanum, de
dos nuevos metabolitos, el belizeanólido y el ácido belizeanólico, ambos con una importante actividad citotóxica de GI50 = 3.0 y 0.2 μM respectivamente.
2 En un estudio realizado recientemente quedó claro que la mayor cantidad de
estos dos metabolitos son excretados al medio de cultivo. Además, el mismo análisis confirmó que el ácido belizeanólico se encuentra en mayor cantidad que el belizeanólido, principalmente en cultivos “envejecidos”, siendo éste ácido el mejor candidato para un realizar su estudio biosintético. Para realizar dicho estudio se adicionaron precursores metabólicos enriquecidos en
13C, como
13C-acetato de sodio,
13C2 L-glicina,
13C2 glicolato de
calcio y 13
C3 Glicerol. De esta forma se lograron establecer el origen biogenético de la mayoría de los carbonos que constituyen su esqueleto que la molécula y poder realiezar una propuesta biogenética. Agradecimientos: SAF2011-28883-C03-01; MAREX. Guillermo Mendoza agradece al CONACYT la beca 187075 otorgada para realizar la estancia posdoctoral.
Título: Síntesis Estereoselectiva de Pirrolidinas a partir de -Amino Ácidos Catalizada por Sales de Hierro(III) Autor: Sixto J. Pérez, Juan M. López, Daniel A. Cruz, Martín Purino, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón
OH
OHO
OH
OH
O
O
OH
O HO
O
OH
OH
OH
HO
OH
HOOHOH
HO OH
Ácido Belizeanólico
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Tipo de presentación: Póster Resumen: Los heterociclos nitrogenados siempre han tenido un gran interés en la química, tanto sintética como médica, debido a su aparición reiterada en multitud de compuestos naturales con actividades biológicas interesantes (Figura 1). Una metodología eficiente para la formación de heterociclos nitrogenados de cinco miembros es la hidroaminación intramolecular empleando diversos metales como catalizadores para la activación tanto de la amina como del doble enlace.
(+)-Pirrolidina 197B
En nuestro grupo de investigación hemos trabajado ampliamente en la síntesis de azaciclos de diverso tamaño y en esta ocasión hemos centrado nuestros esfuerzos en el desarrollado de una metodología sintética directa que nos permita acceder a una gran variedad de pirrolidinas. Podemos acceder a dichos heterociclos a través de hidroaminación intramolecular de aminas enantioméricas catalizada por sales de hierro (III) y sin el empleo de altas
-aminoácidos y aplicando la química desarrollada en nuestro grupo de investigación.
Hidroaminación intramolecular de aminas enantioméricas
Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-28417-C02-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN). S.J.P. agradece a MINECO por la beca FPU concedida.
Título: Nuevos Poliéteres Triterpénicos Aislados de Laurencia viridis Autor: Adrián José Santiago Benítez, José J. Fernández, Francisco Cen-Pacheco, Manuel Norte, José A. Gavín, Víctor. S. Martín, Celina García, Sergio J. Álvarez-Méndez, Antonio Hernández Daranas Tipo de presentación: Póster
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Resumen: Los poliéteres marinos son una clase única de metabolitos con una gran diversidad de estructural y una amplia gama de actividades biológicas. Estos poliéteres son derivados del escualeno, que ha sido principalmente aislados a partir de algas rojas del género Laurencia y Chondria, de las esponjas de la familia Axinellidae, siendo la fuente más productiva de estos metabolitos el alga roja Laurencia viridis. Estas algas son especies endémicas de las Islas Canarias que crecen en las rocas basálticas en la zona intermareal a principio de primavera. El metabolito principal de este grupo es el Dehidrothirsiferol del que se han descrito relevantes propiedades farmacológicas como son potentes efectos citotóxicos, inhibición de la proteína fosfatasas de tipo 2A y actividad sobre algunas integrinas. En esta comunicación, se describen cuatro nuevas moléculas que han sido asignadas al grupo de oxasqualenoides: Saiyacenol C 1, 28-Hidroxisaiyacenol B 2, 15-16 Epoxitirsiferol A y B 3 y 4. Sus estructuras han sido elucidadas por métodos espectroscópicos y computacionales así como por síntesis asimétrica de análogos simplificados.
Agradecimientos: MAREX [FP 7; KBBE 2009-3-245137 (EU)], SAF2011-28883-03-01, SAF 2011-28417-C02-01.
Título: Estudios Computacionales de la Interacción entre Éteres Propargílicos y la ADN Topoisomerasa IIα Humana Autor: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Carla Ríos-Luci, Víctor S. Martín, Miguel X. Fernandes, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: La identificación de la diana celular para cualquier molécula dada es un factor crítico en el campo del descubrimiento de fármacos. Las moléculas pequeñas exhiben sus efectos bioactivos a través de interacciones con las dianas biológicas. Estas interacciones son claves para entender el mecanismo de acción. Hasta la fecha no existe un proceso universal sistematizado para descubrir la diana celular o el mecanismo de acción de un compuesto dado. En este contexto nuestro grupo ha propuesto una estrategia racional de tipo modular basada en los cambios fenotípicos inducidos en las células.
1
Como resultado de la aplicación de esta estrategia hemos identificado una nueva familia de inhibidores catalíticos de la ADN topoisomerasa IIα humana (TOP2), siendo DTA0100 el compuesto líder de dicha familia.
2
El compuesto DTA0100 es una molécula que presenta un centro quiral y por tanto puede presentarse en sus formas enantioméricas R y S. Puesto que para el proceso de descubrimiento se utilizó la mezcla racémica, decidimos analizar si la quiralidad de estos compuestos puede desempeñar un papel en la actividad biológica. En este estudio
3 describimos la síntesis de los dos enantiómeros del compuesto DTA0100 y su evaluación
biológica frente a un panel representativo de líneas celulares de tumores sólidos humanos. Los resultados experimentales muestran que la quiralidad no influencia la actividad antiproliferativa de los compuestos. Estudios de docking para ambos enantiómeros frente a TOP2 refuerzan los resultados obtenidos en relación con la independencia de la quiralidad sobre la actividad biológica.
Agradecimientos: Co-financiado por la Unión Europea Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), el Fondo Europeo de Desarrollo Regionanal (FEDER), BIOPHARMAC (MAC/1/C104), el Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), el MINECO (CTQ2011-28417-C02-01/BQU), y la FCT de Portugal (PEst-OE/QUI/UI0674/2011). G.S.-D. agradece al Fondo Social Europeo (FSE) y a la ACIISI una beca predoctoral.
Título: Síntesis y estudio conformacional de péptidos cíclicos basados en ε-aminoácidos Autor: Jorge Borges-González, Andrés Feher-Voelger, Romen Carrillo, Ezequiel Q. Morales, Javier González-Platas, Tomás Martín Tipo de presentación: Póster
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Resumen: La conformación que adopta una proteína, a través de interacciones no covalentes, determina su función. Cada vez esta relación se entiende mejor, y a partir de este conocimiento se han podido desentrañar algunos de los mecanismos que operan en los procesos biológicos. El reto actual para el químico es diseñar moléculas que se plieguen de forma definida y que presenten funciones de interés.
1
Con este propósito se ha preparado una serie de péptidos cíclicos a partir de unidades de pirano, donde los grupos carboxilo y amino se han dispuesto en las posiciones 2 y 3 del anillo respectivamente. Para la formación de los enlaces peptídicos se aplicaron procedimientos convencionales de acoplamiento en disolución. El análisis conformacional mediante espectroscopía de infrarrojo, resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X muestra que la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares (entre los grupos amida y oxígenos de éteres) genera patrones de plegamiento definidos. Con un grupo metoxi en la posición 4 del anillo, la estructura colapsa debido a enlaces de hidrógeno entre los oxígenos del pirano y las amidas de residuos diferentes. Por otro lado, sin grupos metoxi, el péptido presenta una cavidad cóncava con grupos polares que enlaza agua; idónea para el reconocimiento de aniones o incluso la catálisis orgánica. La estructura cíclica y la alta densidad de grupos polares hacen de los péptidos cíclicos obtenidos compuestos con potencial interés biológico
2: su conformación, bien definida por las restricciones estéricas y angulares impuestas,
podría aportar afinidad y selectividad, y al mismo tiempo la disposición adecuada para atravesar la membrana lipídica sin exponer sus grupos polares.
Agradecimientos: Esta investigación ha sido financiada por el MINECO y cofinanciada por el Fondo de Desarrollo Europeo (ERDF; CTQ2011–22653). J. B. G. agradece al MECYD por la beca FPU.
Título: Cooperatividad Positiva entre la Conformación y la Unión Receptor-Sustrato: Consecuencias Cinéticas Autor: Romen Carrillo, Ezequiel Q. Morales, Víctor S. Martín, Tomás Martín Tipo de presentación: Póster Resumen: Tradicionalmente la química supramolecular ha diseñado y construido receptores rígidos, bajo el supuesto de que los receptores flexibles presentaban una desventaja entrópica. Sin embargo, muchos receptores biológicos son muy flexibles y a pesar de ello consiguen constantes de asociación con su sustrato muy elevadas. El secreto reside en una cooperatividad positiva entre los equilibrios conformacionales del receptor libre y la unión receptor-sustrato. Efectivamente, siempre que el receptor en estado libre presente conformaciones similares a las que posee en estado complejado, se minimizará la desfavorable entropía de asociación.
1
Además, como consecuencia de esto, todas aquellas interacciones no covalentes internas del receptor, involucradas en mantener dicha conformación, se verán reforzadas tras la complejación lo cual acarrea una compactación del complejo proporcional a la fuerza de unión. En nuestro grupo de investigación, postulamos que dicha disminución de volumen del complejo, debería verse acompañada de una disminución en la velocidad de asociación entre receptor y sustrato. Tal hipótesis fue demostrada en un receptor sintético,
2,3 a través de
estudios cinéticos por RMN a temperatura variable.4
Además, a través de un estudio conformacional computacional se demostró la presencia de conformaciones similares a la complejante en el receptor libre.
5
Este trabajo tiene gran relevancia porque este tipo de cooperatividad ha sido escasamente descrita en sistemas sintéticos. Pero especialmente importante es el hecho de que este estudio ofrece una nueva metodología para comprobar si existe cooperatividad en una determinada unión receptor-sustrato, aplicable tanto en sistemas biológicos como en los artificiales, y que se basa en experimentos cinéticos, los cuales se aplican de manera rutinaria y con gran precisión incluso en sistemas complejos.
100
Agradecimientos: Los autores agradecen al Prof. Hans J. Reich su ayuda con los experimentos de RMN; también agradecen al Prof. Nazario Martín y al Dr. Antonio Muñoz su ayuda con las medidas de ITC. Esta investigación ha sido financiada por el MINECO y cofinanciada por el Fondo de Desarrollo Europeo(ERDF; CTQ2011–22653 and CTQ2011–28417-C02–01).
Título: Bioactividad, Biopelículas y Condiciones de Cultivo: un Caso de Estudio con Shewanella algae Autor: Alberto J. Martín-Rodríguez, José J. Fernández, Alejandro González-Orive, Alberto Hernández-Creus, Roberto Dorta, Octavio Llinás, Víctor S. Martín García Tipo de presentación: Póster
Resumen: La proliferación indeseable de organismos marinos sobre materiales sumergidos es un proceso que se conoce bajo el término de biofouling, y que comienza con la adsorción de materia orgánica y la llegada de colonizadores primarios (bacterias), que forman biopelículas complejas.
1
Existen cada vez más evidencias de que lasbiopelículas de determinados microorganismos pueden actuar como inductores o inhibidores del asentamiento de organismos superiores (algas, larvas de invertebrados),
2
condicionando de este modo el proceso completo. Por esta razón, la implementación de bioensayos que involucran el desarrollo de biopelículas ha ido ganando importancia en la evaluación de la actividad antifouling a lo largo de los últimos años.
3 No obstante, no parece existir un consenso en lo que respecta a las condiciones bajo las que
se desarrollan estos ensayos. En este trabajo exploramos la influencia de las condiciones de cultivo en bioensayos de actividad antifouling con bacterias marinas. En primer lugar, se estudia la capacidad de crecimiento y formación de biopelícula empleando diferentes medios y temperaturas de incubación en 4 cepas representativas del biofouling marino: Cobetia marina CECT 4278, Pseudoalteromonas atlantica CECT 579, Shewanella algae CECT 5021 y Vibrio alginolyticus CECT 521. Empleando S. algae CECT 5021 como modelo, se determinó la influencia del medio y del tamaño de inóculo sobre la IC50 de tres biocidas modelo (TBTO, tralopyril y piritiona de zinc). Las propiedades mecánicas de las biopelículas de S. algae CECT 5021 desarrolladas en estos medios de cultivo fueron caracterizadas mediante microscopía de fuerzas atómicas (AFM) (Figura 1A). Asimismo, se empleó microscopía láser confocal de barrido (CLSM) para la reconstrucción tridimensional de las biopelículas y la determinación de su espesor y densidad celular por unidad de superficie (Figura 1B). Agradecimientos: Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad a través de los proyectos CTQ2011-28417-C02-01/BQU y SAF2011-28883-C03-01. A.J.M-R. agradece aPLOCAN la financiación
recibida a través de una beca formativa.
Título: Efecto Sinérgico de N-Sulfonilos en la Desprotección del Grupo N-Boc en α-Aminoácidos Catalizado por Sales de Fe(III). Autor: J.M. López-Soria, J. Nicolás Hernández, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón Tipo de presentación: Póster
101
Figura 1. Desprotección del grupo Boc, versiones estequiométricas y catalíticas.
Resumen: La desprotección del grupo N-Boc (terc-butiloxicarbonil) puede llevarse a cabo por distintos caminos. Entre los métodos más usados podemos encontrar, por ejemplo, HCl/EtOAc, AcCl/MeOH, CF3COOH/PhSh, CF3COOH neto, TsOH/THF/CH2Cl2.
1 A pesar de su eficacia, este tipo de desprotección conlleva la aplicación de
condición de reacción muy duras, pues en alguna de ellas se añaden ácidos fuertes, a veces en exceso, los cuales además de ser caros, tóxicos y dañinos con el medio ambiente pueden producir distintos reagrupamientos dentro de la molécula, inclusive la descomposición de la misma. En nuestro grupo de investigación estamos interesados en el desarrollo de nuevos procesos metodológicos utilizando catálisis metálica sostenible.
2 Uno de estos procesos lo describiremos en este poster, la
desprotección del grupo N- -aminoácidos, que complementa otros métodos de desprotección selectivos desarrollados en nuestro grupo.
3 Las sales de Fe(III) son capaces de eliminar el grupo
protector en presencia del grupo N-sulfonilo tanto en condiciones estequiométricas como catalíticas (Figura 1). Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-28417-C02-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN).
102
Titulo: Structural Studies on Complex Polyketides from Dinoflagellates Autores: Antonio H. Daranas, Humberto J. Domínguez, José G. Napolitano, Francisco Cen Pacheco, Tamara S. Vilches Guillermo Mendoza, Manuel Norte, José J. Fernández Tipo de presentación: Conferencia Invitada Abstract: Marine dinoflagellates produce many of the most active and complex secondary metabolites found in nature.[1] Some of them have had an extraordinary impact upon different life science areas such as human health, pharmacology, analytical and natural product chemistry or even in the economics of fishery industry; promoting new developments in all these areas. In particular, dinoflagellates of the genus Prorocentrum, recognized as co-responsible of the DSP (Diarrhetic Shellfish Poisoning) syndrome, are well known to produce several unique bioactive secondary metabolites with a broad diversity of skeletons, including "linear" polycyclic compounds and macrolides.[2-6]As a result of our continuous search for new bioactive products from artificial cultures of marine dinoflagellates, this communication deals with structural and biosynthetic features of complex polyketides isolated from cultures of Prorocentrum belizeanum
103
Título: Preliminary Results of Prymnesium Faveolatum Phytochemistry Autores: C.R. de Vera, G. D. Crespin , M.L. Souto, J.A. Gavin, J. Fernández, M. Norte Tipo de presentación: Poster Abstract: The genus Prymnesium , haptophytes known as “golden algae”, is relatively little studied. Previous phytochemical approaches only focus in the species Prymnesium parvum, implicated in fish and aquatic animal kills all around the world
[1]. Its toxicity is attributed to prymnesins 1 and 2
[2], and a group of fatty acids amides
[3], that
presents activities such as hemolityc and cytotoxic. With the aim to extend the knowledge into this genera, we have sought to cultivate the species Prymnesium faveolatum. Here we report our preliminary results obtained from a large scale culture of 1000 L carried out in our laboratory.
Acknowledgements: To MINECO SAF2011-28883-C03-01 and FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) projects. C.R. de Vera to MINECO FPU program and G.D. Crespín to MAE (AECID) program and University of El Salvador for the
financial support. To Santiago Fraga, IEO Vigo, for donating the strain.
Título: New Macrolide Isolated From Prorocentrum Belizeanum Autores: Humberto J. Domínguez, José G. Napolitano, José J. Fernández , Manuel Norte , Antonio H. Daranas , M. Teresa Fernández-Sanchez y Antonello Novelli Tipo de presentación: Poster Abstract: Dinoflagellates are a source of bioactive compounds. Some toxic species are responsible for the "Harmful Algal Blooms" (HABs) also known as red tides. HABs are of great interest because of their environmental impact and are a potential risk for public health. However, study of these toxins does not deal solely with the repercussions on public health. As these substances have various and complex structures and activities, they are valuable tools for studying cellular processes. Marine dinoflagellates produce many of the most active and complex secondary metabolites found in nature. In particular, species of the genus Prorocentrum, recognized as co-responsible for the toxic syndrome DSP, have been described as producers of many secondary metabolites with remarkable structural diversity,
including linear polycyclic compounds, macrolide and polyhydroxy compounds of high molecular weight.
As a result our continuous search for new bioactive products in artificial cultures of these organism, the present communication describes the structural study of a new biactive macrolide compound of high molecular weight isolated from cultures of Prorocentrum belizeanum. For determinate the relative stereochemistry we made use a computational tools. Acknowledgements: The authors acknowledge the financial support of MINECO (SAF2011-28883-C03-01) and EU Marex Proyect (FP7-KBBE-2009-3-245137). The authors thank Santiago Fraga of the IEO de Vigo by the strain of P. belizeanum.
Título: ExplorIng marine resources for bioactive compounds: Results of the ULL within the MAREX proyect Autores: A. R. Díaz-Marrero, G. D. Crespín, M. Febles, C. R. de Vera, H. J. Domínguez, A. Gutiérrez-Cepeda, F. Cen-Pacheco, T. S. Vilches, R. González, A. H. Daranas, M. L. Souto, J. J. Fernández, M. Norte. Tipo de presentación: Poster Abstract: The MAREX project, funded by the European Union Seventh Framework Programme, is a joint effort of 19 academic, research institute, and industrial partners from 13 countries for exploring and researching marine bioactive compounds. The ultímate objective of MAREX is to isolate, characterise, and sustainably exploit new compounds from extracts prepared from marine organisms that have been harvested from the seas and oceans,
104
and culture collections.Within the MAREX project, the Marine Chemistry Group of the University of La Laguna is involved in: the large-scale cultivation of dinoflagellates, the isolation and structural determination of pure bioactive compounds, biosynthetic studies of metabolites from dinoflagellates, synthesis of derivatives and analogues, as well as structure-activity relationships (SAR) by NMR.In this poster we will present an overview of our role in the project and will resume some of the results obtained at the moment.
Título: Spin-Spin Coupling Constant Approach In The Stereochemical Determination Of Five-Membered Cyclic Ether Acetogenins From Laurencia Marilzae Autores: Adrián Gutierrez-Cepeda, Antonio Hernández Daranas, José J. Fernández, Manuel Norte and María L. Souto Tipo de presentación: Poster
Marilzafurollene A Marilzafurollene D
Abstract: The role of marine natural products in drug discovery passes through an accurate structure determination. For that reason, the development of effective methods to solve stereochemical problems has recently taken the limelight. In this context, new techniques based in NMR spectroscopy and/or modern computational calculations are paying off. Recently, we presented a simple and efficient spin-spin coupling constant approach for the challenging stereochemical analysis of five–membered rings.
1 Here we report the application to this method to achieve the
relative assignment of five new C15 tetrahydrofuranyl-acetogenins isolated from the red alga Laurencia marilzae Gil-Rodríguez, Sentíes et M. T. Funji collected from Canary Islands. Acknowledgements: This work was supported by grants SAF2011-28883-C03-01 and EU FP 7-KBBE-3-245137. A.G.-C. acknowledges MAEC-AECID for a Doctoral Fellowship. Authors thank Dr. M. C. Gil-Rodríguez (Departamento de
Biología Vegetal, University of La Laguna) for the taxonomic classification of the alga.
Título: First Time Identification Of Prorocentrum Belizeanum In The Canary Islands: Okadaic Acid Identification By Lc-Ms And Protein Phosphatase Inhibition Assay Autores: M. Febles, G. D. Crespín, C. de Vera, J.J. Fernández, A. H. Daranas and M. Norte
Tipo de presentación: Poster Abstract: Okadaic acid (OA) is a lipophilic marine toxin produced by microalgae of genus Dinophysis and Prorocentrum. Consumption of OA contaminated shellfish causes DSP (Diarrheic Shellfish Poisoning) syndrome, characterized by gastrointestinal symptoms, including diarrhea, nausea and vomiting. DSP toxins are known to be good inhibitors of serin/theronin phosphatase activity (PPs). As a consequence, hyperphosphorylation of proteins that control sodium secretion by the intestinal cells is produced, causing diarrheal symptoms
4. These episodes are
mainly localized along the coasts of Europe, Japan, Canadian Atlantic Coast, South Africa, Chile, Thailand, New Zealand, and Australia
. In this communication we present the results obtained from the chemical study of a new
strain of Prorocentrum belizeanum, recently identified along the coasts of the Canary Islands, Spain. Culturing conditions were optimized for large-scale cultivation in our laboratory. Evaluation of the culture media and the cell extracts, were undertaken by LC-MS to determine the presence of okadaic acid and other toxic metabolites.
Additionally, we tested the samples using a protein phosphatase inhibition assay.
O
OHCl
BrOC
BrH
H H1
915 4O
OHCl
Br C
BrH
H HOH
105
Acknowledgements: To MINECO (SAF2011-28883-C03-01), and EU Marex Proyect (FP7-KBBE-2009-3-245137), GDC to MAE (AECID Program) research fellowships awarded and the University of El Salvador, CdV to MINECO to research fellowships.
Título: Isolation And Structural Determination Of A Novel Bicyclic Macrolactone From Prorocentrum Belizeanum (VGO1031) Autores: G. D. Crespín, C. R. de Vera, J.J. Fernández, A. H. Daranas and M. Norte Tipo de presentación: Poster Abstract: A new strain of Prorocentrum belizeanum recently identified in the Canary Islands has been studied. The new strain was grown in a continuous system developed in our laboratory to study the metabolites excreted into the culture medium. Cells were culturedusing Guillard-K medium at 23 °C, salinity of 35%, an irradiance of 60 μE/s/m
2 and a 18:6 light: darkness photocycle. Cultures were incubated statically for an initial period of 4 weeks and
afterwards 70% of the medium is removed and replaced. Bioguided chromatographic studied, allowed to obtain fractions which showed a potent antibacterial, antiviral and antifungal biological activity. In this occasion, we present a new compound isolated from that fraction, whose structure was established on the basis of its spectroscopic data. Acknowledgements: To MINECO SAF2011-28883-C03-01 and EU (FP7-MAREX) projects. CRdV to MINECO-FPU program and GDC to MAE (AECID Program) research fellowships awarded, and the University of El Salvador.
Título: Alkyl-Triphenylphosphonium Salts As Marine Antifouling Agents: Inhibition Of Microbial Fouling Autores: Alberto J. Martín-Rodríguez , José J. Fernández Castro , Víctor S. Martín , Cirilo Pérez , Antonio Hernández Daranas , Octavio Llinás and Manuel Norte
Tipo de presentación: Poster Abstract: Biofouling, the undesirable settlement and proliferation of marine organisms on man-made substrata, imposes severe economic costs to human activities in the sea. Since the ban on organotin compounds in 2008, alternative antifouling compounds are needed. In this context, quaternary phosphonium salts, which have been focus of attention in recent years in biomedical research for their antiproliferative and antibacterial properties,
arise
as a promising class of molecules with a high potential for antifouling applications. We have evaluated the bioactivity of several alkyl triphenylphosphonium bromides differing mainly in the length of the alkyl chain towards a panel of microbial foulers (marine bacteria, marine-derived fungi and benthic diatoms). A clear correlation between the biological activity and the liphophilicity of the cations has been observed. Compounds with alkyl chains of 11-13 carbons displayed the highest bioactivities, with half-maximal inhibitory concentration (IC50) values below 5 µM for most of the test organisms. Toxicity on Artemia salina nauplii was observed at similar concentrations. The results reported herein indicate that covalent attachment of these molecules to material surfaces and polymers could provide an efficient solution for the control of the early stages of the biofouling process. Acknowledgments: This research was supported by the Spanish MINECO (projects CTQ2011-28417-C02-01/BQU and SAF2011-28883-C03-01). A.J.M-R. acknowledges PLOCAN for the grant received.
106
Título: Novel Oxasqualenoids from Laurencia viridis Autores: Adrián José Santiago Benítez, José J. Fernández, Francisco Cen-Pacheco, Manuel Norte, Víctor. S. Martín, Celina García, Sergio J. Álvarez-Méndez, Antonio Hernández Daranas
Tipo de presentación: Poster
Abstract: Marine polyethers are a unique class of metabolites displaying a great diversity of structures and a broad array of bioactivities. Squalene-derived polyethers, which has been isolated from red algae of the genus Laurencia and Chondria, from sponges of the Axinellidae family, and from some mollusks comprise a significant group. Undoubtedly, the most prolific source of these metabolites is the red alga Laurencia viridis, endemic algae of the Canary Islands that grow on basaltic rocks in the lower intertidal zone at early spring. The major metabolite of this group, Dehydrothyrsiferol, has shown important pharmacologic properties such as potent cytotoxic effects, protein phosphatase type 2A inhibition and integrin antagonist activity. In this communication, we describe four novel molecules that can be adscribed to the oxasqualenoids group: Saiyacenol C, 28-Hydroxysaiyacenol B, 15-16 Epoxythyrsiferol A and B. Their structures we elucidated by spectroscopic and computational methods as well as by assymetric synthesis of simplified analogs. . Acknowledgments: MAREX [FP 7; KBBE 2009-3-245137 (EU)], SAF2011-28883-03-01 (MEC)..
107
Título: SÍNTESIS DE AZEPANOS SUSTITUIDOS MEDIANTE CATÁLISIS SOSTENIBLE USANDO SALES DE Fe(III) Autor: J.I. Padrón, M. Purino, S. J. Pérez, R. Marrero, M. A. Ramírez, V. S. Martín Tipo de presentación: Comunicación oral
Resumen: La ciclación de Prins es una de las metodologías más potentes para la generación de heterociclos (tanto oxigenados como nitrogenados), ya que permite un acceso rápido y directo mediante la formación de enlaces carbono‐carbono, lo que la convierte en una gran herramienta en la síntesis orgánica.
1
En nuestro grupo de investigación estamos interesados en la síntesis de heterociclos de diverso tamaño combinando la ciclación de Prins con la catálisis sostenible. Concretamente nuestros procesos son catalizados por sales de Fe(III).
2 Se presenta la síntesis directa de azepanos diferentemente sustituidos catalizada por sales de
Fe(III) y su estudio mecanístico.Esta nueva metodología posee además numerosas ventajas: bajo coste, respetuosa con el medio ambiente, obtención sencilla de los productos de partida y en un solo paso de reacción se forma un enlace C‐C, C‐N y C‐Cl con control de la estereoquímica. Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos EDER (CTQ2011‐28417‐C02‐01). S. . Pérez agradece una beca .P.U.
108
Título: Refuerzo Del Reconocimiento Molecular Autor: R. Carrillo, A. Feher-Voelger, J. Borges-González, F. P. Crisóstomo, E. Q. Morales, T. Martín Tipo de presentación: Conferencia invitada Resumen: La cooperatividad es uno de los fenómenos más importantes en biología molecular, ya que se encarga tanto de regular la afinidad de un sustrato por un receptor, como de las propiedades que emergen de los complejos que no están presentes en sus componentes individuales. Tradicionalmente, la cooperatividad ha estado relacionada con la multivalencia y con el alosterismo. Sin embargo, Williams y colaboradores han propuesto una interpretación ligeramente diferente y más general: la cooperatividad positiva proviene del refuerzo mutuo entre dos o más interacciones no covalentes, y como resultado, la energía libre global es mayor que la esperada de la suma de las contribuciones individuales. De acuerdo a esta interpretación parte de la fuerza impulsora del reconocimiento proviene del fortalecimiento de las interacciones existentes en el propio receptor, lo cual esta correlacionado con una compresión del complejo. A este tipo de cooperatividad se le ha denominado refuerzo del reconocimiento molecular, y es considerada como una de las grandes responsables de la alta afinidad de los receptores bióticos. Sin embargo, ha sido escasamente descrita en receptores sintéticos. Nuestro grupo de investigación ha desarrollado nuevos receptores quirales de cationes como modelos moleculares sencillos para el estudio y la comprensión de las interacciones no covalentes y de la cooperatividad existente entre las mismas.
Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-22653). J. B.-G. agradece la beca F.P.U. Bibliografía:
Título: FOSFONATOS ANFOTÉRICOS: APLICACIÓN EN LA SÍNTESIS TOTAL DE LOS CUATRO DIASTEREÓMEROS DEL CIDO 6,10‐T YMI ODIOICO Autor: C. García, S. . lvarez‐Méndez, V. S. Martín Tipo de presentación: Comunicación oral
Resumen: Una molécula anfotérica es aquella que contiene dos grupos funcionales aparentemente incompatibles,
1 es decir, grupos funcionales que tienden a reaccionar entre sí. Este es el caso de los fosfonatos 5 y
6, portadores a su vez de un aldehído. Existen muy pocos ejemplos en la bibliografía química de reacciones intermoleculares que involucren a estas estructuras.
2 En el presente trabajo se muestra la aplicación de los
fosfonatos 5 y 6 para generar, de forma diastereocontrolada, los dobles enlaces presentes en los ácidos 6,10‐thymifodioicos (1‐4). Los compuestos 3 y 4 son productos naturales aislados de las partes aéreas de Baccharis Thymifolia Hook & Arn,
3 y el interés del estudio de estos metabolitos secundarios radica en su potencial como
agentes insecticidas, ya que 3 presenta actividad hormonal frente a las larvas del coleóptero Tenebrio molitor.4
Agradecimientos: Al MINECO (CTQ2011‐28417‐C02‐01) por la financiación concedida.
109
Título: Síntesis de Anillos Oxepánicospresentes en Lauroxanos Autor: . Rodríguez‐López, N. Ortega, T. Martín y V. S. Martín Tipo de presentación: Póster
Resumen: Los Lauroxanos son una serie de metabolitos secundarios, aislados de las algas del género Laurencia, que poseen actividad antimicrobiana, antitumoral, etc.
1 Presentan como característica estructural un esqueleto
carbonado C15, así como la presencia de átomos de halógeno en un éter cíclico formado por entre 5 y 9 miembros. emos aplicado una metodología desarrollada en nuestro laboratorioa la síntesis formaldel (+)‐Isolaurepinnacin.
2
Las etapas claves son la formación de un éter lineal a través de una reacción de Nicholas intermolecular, la ciclación mediante una reacción de metátesis de cierre de anillos y una isomerización asistida por Montmorillonita K‐10.
Agradecimientos: Esta investigación está financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos EDER (CTQ2011‐28417‐C02‐01 y CTQ2011‐22653). RL agradece al MICINN por la beca pre‐doctoral PI.
110
Título: Multicomponent Synthesis of Novel Napthoquinone-Coumarin Conjugates and their effects on Topoisomerasa II Autor: Idaira Hueso Falcón, Ángel Amesty Arrieta, Ángel Gutiérrez Ravelo, Félix Machín Concepción and Ana Estévez Braun Tipo de presentación: Poster
Abstract: Due to our interest in antitumoral quinonic compounds
1, we studied the reaction of aldehydes with 2-
hydroxy-1,4-naphthaquinones and 4-hydroxy-coumarin, to generate crossed adducts of biological relevance. In this communication we report the synthesis of a set of naphthoquinone-coumarin conjugates through a Multicomponent Reactions (MCR) combining Knoevenagel condensation and Michael addition. The results obtained in the evaluation of these compounds as Topoisomerasa II inhibitors will be also discussed.
Acknowledgments: We thank the financial support from the Spanish MICINN (SAF2009-13296-C02-01) and MECC (SAF2012-37344-C03-01).
111
Título: Synthesis of complex Imidazol-naphthoquinone derivatives with antibiotic activity Autor: Gema Guedes de la Cruz, Félix Machín, Ángel Gutiérrez Ravelo and Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Póster
Figure 1: Preparation of 1H-naphtho[1,2-d]imidazole-4,5-dione
Abstract: Heterocyclic compounds offer a high degree of structural diversity and opportunities for the discovery of new drug candidates because of their ability to bind to multiple receptors with high affinity and favourable pharmacokinetic properties. In particular, nitrogen-containing polycyclic structures have been reported to be associated with a wide range of biological activities.
1 Furthermore, it is well known that quinones have various
pharmacological properties2, such as: antibacterial, antifungal, antiviral, antiinflammatory, antipyretic,
antimalarial2b
and anticancer activity.2c
In this communication we report the preparation and antibiotic activity of a set of imidazol-naphthoquinone derivatives. These compounds were obtained through a regioselective and quimioselective oxidation of complex angular naphthoimidazoles previously synthesized in our research group.
3
Acknowledgments: We thank the financial support from the Spanish MICINN (SAF2009-13296-C02-01) and (SAF2012-37344-C03-01). GGC thanks ACIISI and FSE for the predoctoral grant.
Título: Synthesis and cytotoxic activity of metallic complexes of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone Autor: Sandra Oramas-Royo, Concepción Torrejón, Irene Cuadrado, Sonsoles Hortelano, Rita Hernández- Molina, Beatriz de las Heras, Ana Estévez-Braun and Ángel G. Ravelo Tipo de presentación: Póster
Abstract: The quinonic moiety is considered by the National Cancer Institute (NCI) as an important biologically validated scaffold for the development of new bioactive compounds with good levels of cytotoxicity.
1 On the other
hand, transition metal-based drugs are increasing their importance in the therapy of cancer and other diseases and it is reported that metals can play an important role in modifying the pharmacological properties of known drugs.
2
In this communication we describe the synthesis of a set of metallic complexes of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (1-5) and their cytotoxicity in human cancer cells. The copper complex (3) was the most active compound of this series and the results presented here show that 3 significantly induced apoptosis in HepG2 human cancer cells by a mechanism that involves activation of caspases and modulation of apoptotic-related proteins.
3
Acknowledgments: We thank the financial support from the Spanish MICINN (SAF2009-13296-C02-01 and SAF2012-37344-C03-01). SOR thanks ACIISI and FSE for the predoctoral grant.
OHO
O
O
O
OMO
O
O
H2O
OH2
1M=Zn
2M=Co3M=Cu
4M=Ni5M=Mn
112
Título: Domino Synthesis of dihydropyran-embelin derivatives from unsaturated aldehydes Autor: Rosalyn Peña Florez, Ana Estévez-Braun and Ángel Gutiérrez Ravelo Tipo de presentación: Póster
Abstract: Embelin (1) is isolated as the main secondary metabolite from Embelia ribes
1. This benzoquinonic
derivative showed antifertility, antitumor, anti-inflammatory, analgesic, antioxidant, hepatoprotective, wound healing and antibacterial activities
2. These antecedents justify the interest in evolving newer synthetic methods for
the construction of embelin derivatives. In this communication, we report an efficient synthesis of new dihydropyran-embelin derivatives through one-pot organocatalytic tandem Knoevenagel condensation/hetero-6π-electrocyclization
using a variety of unsaturated
aldehydes3.
Acknowledgments: To MICINN (SAF 2009-13296-C02-01) and MECC (SAF 2012-37344-C03-01) for the financial support.
Título: Synthesis and study of bimetallic complexes of Ni(II) with ligands type N2S as analogs of active sites of metalloenzymes Autor: Alejandro Cabrera García, David Benjamín Guzmán Ríos, Pedro Martín Zarza, Pedro Esparza Ferrera, Ángel Gutiérrez Ravelo, Javier González Platas Tipo de presentación: Póster Abstract: The study of modeling compounds, which reproduce the nature apectroscopic properties and reactivity of the active sites of metalloenzymes, has been a topic of great interest in which representing the knowledge of the behavior of these systems. We propose here the preparation of the PATH ligand and two of its complexes with Ni(II), [Ni(PATH)](ClO4) and [Ni(PATH)](SCN). X-ray diffraction crystallography studies have shown bimetallic nature of the both complexes, with peculiar coordination environments to Ni(II). Besides these structural studies, both complexes have been studied by UV-vis electronic spectroscopy,
1H and
13C
Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy, thermogravimetric analysis and by electrochemical techniques.
113
Título: Actividad Antiproliferativa in vitro de mono y di 1,2,3-triazoles derivados de ácido Grindélico. Autor: Guillermo F. Reta, Leticia G. Leon, Celina García, José M. Padrón, Victor S. Martín, Carlos E. Tonn, Osvaldo J. Donadel. Tipo de presentación: Póster
Resumen: El ácido grindélico (1) es un diterpeno de tipo labdano y constituye el metabolito secundario principal de Grindelia chiloensis Cabr y G. pulchella Dunal var. Pulchella (Asteraceae)
1. El mismo fue aislado a partir de partes
aéreas de la planta colectada en la ciudad de San Luis. La reacción de Huisgen que es combinación de una azida y un alquino permite generar 1,2,3-triazoles mediante una cicloadicion 1-3 dipolar.
Mono y di-triazoles fueron, que
obtenidos por esta metodología, han demostrado efectos citotóxicos. Siguiendo la metodología de Huisgen se realizó la síntesis, a partir de la azida derivada del ácido grindélico, de tres 1,2,3-triazoles y tres 1,2,3-triazoles dímeros. En todos los casos se utilizó diferentes alquinos. De manera paralela se obtuvo un 1,2,3-triazol combinando la azida y un alquino, ambos derivados del ácido grindélico. Con los compuestos sintetizados se realizó el estudio de actividad antiproliferativa sobre 5 líneas celulares humanas utilizando el protocolo del NCI.
5 Los derivados más activos mostraron actividades menores a 10 μM.
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Título: Diaminas Derivadas de Ácido Grindélico. Síntesis y Actividad Antiproliferativa in vitro Autor: Guillermo F. Reta, Leticia G. Leon, Celina García, José M. Padrón, Victor S. Martín, Carlos E. Tonn, Osvaldo J. Donadel Tipo de presentación: Póster
Resumen: El ácido grindélico (1) es un diterpeno de tipo labdano y constituye el metabolito secundario principal de Grindelia chiloensis Cabr y G. pulchella Dunal var. Pulchella (Asteraceae). El mismo posee una cadena lateral carboxílica que permite insertar nuevas funcionalizaciones manteniendo intacta la estereoquímica del compuesto. La reacción multicomponente de Ugi es la combinación de una amina, un ácido, un compuesto carbonílico y un isocianuro para generar una diamida. Muchos compuestos obtenidos por esta metodología han demostrado efectos citotóxicos.
Siguiendo la metodología de Ugi se realizó la síntesis de 12 diamidas manteniendo constante el ácido
grindélico (1 eq) y acetona (1.2 eq) como fuente de carbonilo, y variando la amina (1 eq) y el isocianuro (1.1 eq). Con los compuestos sintetizados se realizó el estudio de actividad antiproliferativa sobre 5 líneas celulares humanas utilizando el protocolo del NCI.
4 Los derivados más activos mostraron actividades menores a 1 μM.
Título: Síntesis y actividad citotóxica de complejos metálicos de lawsona Autor: Sandra M. Oramas-Royo, Ángel G. Ravelo y Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Póster
OHO
O
O
O
OMO
O
O
H2O
OH2
lawsona
1.M=Zn2.M=Co3.M=Cu4.M=Ni5.M=Mn
Resumen: El núcleo quinónico es considerado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) como un importante agrupamiento biológicamente validado para el desarrollo de nuevos compuestos bioactivos con buenos niveles de citotoxicidad. Por otro lado, los fármacos basados en metales de transición cada vez son más relevantes en la terapia del cáncer y de otras enfermedades, reconociéndose el papel del metal en la modulación de las propiedades farmacológicas de los mismos. En esta comunicación se describirá la síntesis y citotoxicidad de varios complejos metálicos de 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (lawsona) (1-5). El complejo de cobre (3) resultó ser el compuesto más citotóxico de la serie, induciendo significativamente apoptosis en células cancerígenas humanas (HT-29, HepG2 y HeLa) mediante un mecanismo que implica la activación de las caspasas 3, 8 y 9 y la modulación de proteínas relacionadas con la apoptosis, tales como Bax, Bad y p53. Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), cofinanciado con fondos FEDER (CTQ2011-28417-C02-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN). D.A.C. agradece a MINECO por la beca FPI concedida.
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Título: Preparation of 3,16,30-trioxolup-20(29)-ene, a selective butyrylcholinesterase inhibitor, from a natural triterpene Autor: M. Julia Castro, Ana Estévez Braun, Ángel G. Ravelo, A. Paula Murray, M. Belén Faraoni Tipo de presentación: Póster Abstract: Six new lupanes type triterpenoid derivatives have been obtained from lup-20(29)-en-3β,16β-diol (1) and 30-oxolup-20(29)-en-3β,16β-diol (2) as starting material. Ketones 3 (lup-20(29)-en-3,16-dione) and 4 (3,16,30-trioxolup-20(29)-ene) were obtained by Jone´s oxidation of compounds 1 and 2, respectively. Further reaction of 3 and 4 with hydroxylamine hydrochloride provided compounds 5 (lup-20(29)-en-16-one-3-oxime), 6 (lup-20(29)-en-3,16-dioxime), 7 (lup-20(29)-en-16-one-3,30-dioxime) and 8 (lup-20(29)-en-3,16,30-trioxime). Derivatives 3-8 were obtained in moderate - good yields. Their structures were confirmed by analysis of their 1H and 13C NMR and ESI-MS spectra. The complete assignation of the signals was achieved with the aid of 2D NMR experiments (COSY, HSQC, HMBC, NOESY). All new derivatives were evaluated as potential in vitro butyrylcholinesterase (BChE) inhibitors by the Ellman´s colorimetric method. Their anti acetylcholinesterase (AChE) activity was evaluated in order to determine the BChE/AChE selectivity of compounds 3-8. All of them failed to inhibit AChE, but we found that the best BChE inhibition was observed for 3,16,30-trioxolup-20(29)-ene (4) with an IC50 value of 21.5 M, which elicited a selective inhibitor profile
Título: Sulfated flavonoid isolated from Flaveria bidentis and its semisynthetic derivatives as potential drugs for Alzheimer´s disease Autor: Cavallaro Valeria, Estévez Braun Ana, Gutiérrez Ravelo Ángel and Murray Ana Paula Tipo de presentación: Póster Abstract: Flaveria bidentis (L.) Kuntze (Asteraceae), is an endemic species from Argentina. Potent AChE inhibitory activity was observed for its ethanolic extract (IC50=0.12 mg/mL). Partition of this extract led to spontaneous crystallization of a sulfated flavonoid with excellent yield. It´s structure was elucidated by HRMS and mono and bidimensional NMR, and has been identified as 6-methoxykaempferol-3-sulphate (1). In order to improve the moderate acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity of 1, this compound has been submitted to chemical modifications which led to the semisynthethic desulfated and alkylated analogs. AChE inhibitory activity and scavenging of DPPH free radical of these derivatives will be discussed and compared to 1.
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Título: Enantioselective Synthesis of Simplified Analogues of Natural Products 15,16-Epoxytirsiferol A and B. Autor: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Adrián José Santiago Benítez, José J. Fernández, Francisco Cen-Pacheco, Manuel Norte, Antonio Hernández Daranas, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Póster.
Figure 1. Natural products and retrosynthetic analysis of the structural simplification.
Abstract: Marine polyethers are secondary metabolites which show a wide structural diversity and varied bioactivity. Squalene-derived polyethers conform an important subgroup, whose main source of obtaining is red alga Laurencia viridis, endemic of the Canary Island, Spain. 15,16-Epoxytirsiferol A (1) and B (2) belong to this group, and its structural elucidation was complicated due to the high number of stereogenic centers present in their structures. Therefore, development of synthetic analogues was required. Generic epoxyalcohol 3 is a structural simplification of the central part of 1 and 2. This work shows the enantioselective synthesis of the four possible diastereomers of 3, employing Katsuki-Sharpless asymmetrical epoxidation to introduce the stereochemistry. With these products in hand, an exhaustive study of the absolute configuration present in oxasqualenoids 1 and 2 could be carried out successfully.
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Título: Un nuevo compuesto antitumoral desestabilizante de microtúbulos Autores: Carla Ríos-Luci, Daura D. Hernández, Inês Sousa, Elena Díaz-Rodríguez, David Tejedor, Miguel X. Fernandes, Atanasio Pandiella, Fernando García-Tellado, José M. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: El desarrollo de nuevos agentes antiproliferativos sigue siendo clave en el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Actualmente, es ampliamente aceptado que para la búsqueda de nuevos compuestos bioactivos es necesario un método de cribado adecuado que nos permita entender el mecanismo de acción de los productos en las fases tempranas de su descubrimiento. Así mismo, la identificación de la diana molecular de las nuevas entidades activas es crucial para prevenir futuros fracasos en su posterior desarrollo. Con este fin se han establecido de forma rutinaria numerosos ensayos in vitro. Sin embargo, no existe en la actualidad una metodología general de trabajo y la información relacionada en este aspecto es escasa. En este contexto, nosotros proponemos una estrategia basada en el enfoque del desarrollo fenotípico de fármacos (PDD). Dentro de nuestro programa dirigido al descubrimiento de nuevos agentes antitumorales, hemos centrado nuestra atención en aquellos compuestos que alteran el correcto funcionamiento del ciclo celular. Nuestra estrategia se basa en el uso de una serie de experimentos biológicos organizados de forma modular. En este trabajo ejemplificamos el uso de nuestra estrategia mediante el estudio de una familia de derivados de propargil enol éteres. El uso de diversos ensayos de forma racional y secuencial nos ha permitido entender el mecanismo de acción e identificar a la tubulina como principal diana molecular de esta familia de compuestos.
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Título: Comparison of magnetic and non magnetic multi-walled carbon nanotubes-dispersive solid-phase extraction combined with ultrahigh performance liquid chromatography for the determination of sulfonamide antibiotics in water samples Autores: Antonio Vicente Herrera-Herrera, Javier Hernández-Borges, María del Mar Afonso, Jose Antonio Palenzuela, Miguel Ángel Rodríguez-Delgado. Tipo de presentación: Póster Abstract: Sulfonamides (SAs) represent one of the families of antibiotics most used worldwide to treat both human and animal diseases. These compounds are continuously introduced in the aquatic environment by means of the waste treatment plants, which are considered the main discharge sources of pharmaceutical residues. The presence of sulfonamide residues could produce several undesirable effects like the development of resistance of microorganisms and, as a result, the possible harmful effects on the treatment of infections. The use of carbon nanotubes (CNTs) as solid-phase extraction (SPE) sorbents has gained importance over last years because of their unique properties that allow the selective extraction of inorganic and organic compounds. The combination of CNTs with magnetic nanoparticles facilitates their use as sorbents in dispersive SPE (dSPE), since an easier manipulation of CNTs can be achieved with an external magnetic field provided by a permanent magnet. The aim of this work was to develop a new method based on the use of off-line dSPE combined with ultra-high performance liquid chromatography diode-array detection to determine 11 SAs (sulfanilamide, sulfacetamide, sulfadiazine, sulfathiazole, sulfamerazine, sulfadimidin, sulfamethoxypyridazine, sulfadoxine, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfadimethoxine) in mineral waters. For this purpose, pristine multi-walled CNTs (MWCNTs) and magnetic-MWCNTs (m-MWCNTs) were used as stationary phases. Parameters affecting the extraction such as volume and pH of the sample, sorbent amount and type and volume of the eluent were optimized. Once optimum extraction conditions (250 mL of water at pH 6.0, elution with 25 mL of MeOH) were obtained, the extraction efficiency of the different carbon nanomaterials was compared. Results demonstrated the higher extraction capacity of pristine MWCNTs with recoveries between 61 and 110% (except for sulfacetamide which ranged between 40 and 53%) for pristine MWCNTs and between 22 and 77% for m-MWCNTs. Limits of detection lower than 32 ng/L for the different types of waters were achieved.
Título: Determination Of Estrogens In Environmental Water Samples Using 1,3-Dipentylimidazolium Hexafluorophosphate Ionic Liquid As Extraction Solvent In Dispersive Liquid-Liquid Microextraction Autores: Bárbara Socas-Rodríguez, Javier Hernández-Borges, María Asensio-Ramos, Antonio V. Herrera-Herrera, M.A. Afonso, J.A. Palenzuela, Miguel Ángel Rodríguez-Delgado
Tipo de presentación: Póster
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Abstract: Estrogens (sex steroid hormones involved in the menstrual cycle of humans and, in general, in the estrous cycle of mammals) have become one of the groups of analytes of concern in environmental protection since intake of these hormones is associated with illnesses and several endocrine disorders, or even cancer . The application of ionic liquids (ILs) as relatively friendly acceptor phases for sample preparation in Analytical Chemistry has recently increased (particularly in liquid-phase microextraction -LPME-), due to their inherent advantages over classical solvents. Specifically, the possibility to select a suitable anion and cation for a particular application could be a great advantage and therefore they can be considered as solvents of design. However, although their use in dispersive liquid-liquid microextraction (DLLME) has received growing attention in the last years, the number of different ILs assayed for extraction of organic contaminants is still relatively low [2]. The aim of this work was to develop a new method based on the use of symmetrical dialkyl-substituted IL, 1,3-dipentylimidazolium hexafluorophosphate ([PPIm][PF6]), as extractant solvent to determine 8 estrogens (i.e. estriol, 17β-estradiol, 17α-Estradiol, ethynylestradiol, zearalenone, dietylbestrol, dienestrol and hexestrol) in mineral and waste water samples. Separation and quantitation was achieved by high-performance liquid chromatography (HPLC) with diode array detection (DAD) and fluorescence detection (FD). Factors affecting the DLLME procedure (sample pH and volume, amount of ionic liquid, type and volume of disperser solvent, sodium chloride percentage and assistance of vortex agitation) were optimized by means of a step-by-step approach. Once the optimum extraction conditions were established (10 mL of water at pH 8, 60 mg of [PPIm][PF6], 500 µL of ACN as disperser solvent and vortex agitation for 1 min), the calibration curves of whole method (IL-DLLME-HPLC-DAD-FD) were obtained and the precision and accuracy were evaluated. The developed method demonstrated to be repeatable, accurate and selective with limits of detection lower than 1.81 μg/L for D and 37.05 μg/L for DAD and relative recovery percentages higher than 85% for the different types of water samples. The Student´s t test demonstrated that there were not significant differences between the real and the found concentration.
Titulo: “A novel Botrytis species, B. deweyae, is associated with the 'spring sickness' foliar disease of cultivated daylilies (Hemerocallis). Autores: Grant- Downton R., Terhem R.B.,Kapralov M.,Mehdi S.,Rodriguez-Enriquez M.J.,Gurr,S.J., Van Kan J.A.L., Deway F.(Molly) Tipo de Presentción: Conferencia invitada
Dr. Ricardo Borges Organizador del Symposium 4 Exocytosis and chromaffin cells: Old history, new stories 17- ISCCB, Rouen, Francia. Julio 2013.
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in Catecholamine Research in the 21st Century: Abstracts and Graphical Abstracts, 10th International Catecholamine Symposium, 2012 (the “Work”) Editor. Lee E. Eiden. Elsevier, New-York, USA.
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13. TESIS DOCTORALES DEFENDIDAS EN 2013
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TITULO: Estudio del papel funcional de las cromograninas A y B en el almacenamiento de catecolaminas y en la exocitosis. DOCTORANDO: Natalia Domínguez Reyes UNIVERSIDAD: La Laguna FACULTAD: Biológicas AÑO: 2013 CALIFICACION: Sobresaliente Cum Laude por unanimidad. Mención Internacional.
TITULO: Estudio conductual, metabólico y de homeostasis vascular en ratones carentes de cromograninas. DOCTORANDO: Daniel Pereda de Pablo UNIVERSIDAD: La Laguna FACULTAD: Biológicas AÑO: 2013 CALIFICACION: Sobresaliente Cum Laude por unanimidad.
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14. PATENTES Y MODELOS DE UTILIDAD
INVENTORES: Borges, R.; Díaz, D.; Barreto, F.; Rodríguez-Valido, M, y Pérez-Hernández, R. TITULO: CANSTIM: CANSTIM: Estimulador eléctrico multicanal de programación digital Nº DE SOLICITUD: En trámite PAIS DE PRIORIDAD: España FECHA DE SOLICITUD: ENTIDAD TITULAR: Universidad de La Laguna
INVENTORES: Borges, R.; González Morales, Y. y Machado, J.D. TITULO: CANBEHAV, Sistemas para la cuantificación de la conducta en roedores por métodos ópticos. Nº DE SOLICITUD: En trámite PAIS DE PRIORIDAD: España FECHA DE SOLICITUD: ENTIDAD TITULAR: Universidad de La Laguna
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15. POSGRADOS, MÁSTERES, TÍTULOS PROPIOS Y PROGRAMAS DE DOCTORADO IMPARTIDOS, ORGANIZADOS O PROMOVIDOS POR EL INSTITUTO
En los diferentes Grupos de Investigación que componen el Instituto
Universitario de Bio-Orgánica Antonio González se llevan a cabo investigaciones para los Trabajos Fin de Master y/o Asignaturas de Iniciación a la Investigación de los Programas de Oficiales de Master Univeristario de la Universidad de La Laguna que se relacionan:
Master en Investigación en Química http://www.ull.es/view/master/investigacionquimica/Inicio/es
Master en Química http://www.ull.es/view/master/mquimica/Inicio/es
Master en Biotecnología http://www.masteres.ull.es/view/master/biotecnologia/Inicio/es
Master en Biomedicina http://www.masteres.ull.es/view/master/biomedicina/Inicio/es
Master en Biología Marina: Biodiversidad y Conservación http://www.ull.es/view/master/biologiamarina/Inicio/es
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Los miembros del Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González participan también en los siguientes programas de doctorado de la Universidad de La Laguna
Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/1576023
Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/1576023
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16. ORGANIZACIÓN DE CONFERENCIAS, CONGRESOS, SEMINARIOS Y JORNADAS DE DIVULGACIÓN
Ciclo de conferencias “Investigación y Ciencia en el Siglo XXI”
Autor: Dr. Leiv K. Sydnes, Department of Chemistry, University of Bergen, Norway. Título: 1,1-Diethoxybut-3-yn-2-one-A Useful Starting Material in Synthesis Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 22 de marzo de 2013
Autor: Dr. Leiv K. Sydnes, Department of Chemistry, University of Bergen, Norway Título: Halogenated Cyclopropanes – Compounds with Multiple Reactivity. Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 26 de abril de 2013
Autor: Dr. Leiv K. Sydnes, Department of Chemistry, University of Bergen, Norway Título: Organic Chemistry – A Key to Manage Our Environment. Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 7 de junio de 2013
Autor: Dr. Juan Carlos Ruiz-Morales, Coordinador del grupo de Nano y Microingeniería
de Materiales, Dpto. de Química Inorgánica, ULL Título: Diseño de Materiales para la Generación de Energía no Contaminante. Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 19 de julio de 2013
Autor: Dr. Sebastián Jiménez Reyes, Gestor de Innovación en CIBICAN, Vicepresidencia
Adjunta de Transferencia del Conocimiento. Título: Transferencia e Innovación a Través del Proyecto Imbrain Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 14 de octubre de 2013
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Autor: Dra. Margarita Brovetto, Dpto. de Química, Universidad de la República, Uruguay.
Título: Síntesis biocatalítica de anillos mono- y bis- THF presentes en acetogeninas Organizador: IUBO-AG, ULL Fecha: 25 de noviembre de 2013
Autor: Dr. Juan Bosch, Laboratori de Química Orgànica, F. de Farmàcia, Universitat de
Barcelona. Título: Oxazolopiperidone Lactams. Multipurpose Enantiomeric Scaffolds for the
Synthesis of Piperidine-Containing Alkaloids. Organizador: Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias-IUBO. Univ. La Laguna Fecha: 31 de octubre de 2013
Autor: Dra. Mª Jesús Pérez Pérez, Directora del Instituto de Química Médica del CSIC
(Madrid). Título: Un pequeño viaje entre dianas antivirales y antivasculares tumorales desde una
perspectiva química-médica. Organizador: Acto de Reconocimiento del IUBO-AG a la labor investigadora de los Dres.
D. Cirilo Pérez Pérez y D. Ángel Gutiérrez Ravelo. Fecha: 20 de diciembre de 2013
Seminarios
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Colaboración con la Semana Ciiéntífica “Antonio González”
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Cursos Impartidos
Autor: D. Fernándo Fodríguez Carrero, Técnico especialista de Phenomenex Título: Tecnología Kinetex Core-Shell para separaciones analíticas Lugar, Fecha: Salón de Actos del IUBO-AG, 10/04/2013
Autor: D. Fernándo Fodríguez Carrero, Técnico especialista de Phenomenex Título: Resolución de Problemas en Cromatografía de Gases Lugar, Fecha: Salón de Actos del IUBO-AG, 10/04/2013
Otras actividades organizadas y/o celebradas en el Centro
Título: “Jornadas de Puertas Abiertas al IUBO-AG ” Tipo de actividad: A lo largo de todo el año 2013 se han realizado visitas educativas por parte de los alumnos de Institutos y Centros de enseñanza media a las instalaciones del IUBO-AG. Los alumnos visitantes han efectuado un recorrido por diferentes grupos de investigación donde toman contacto con las tareas y líneas de trabajo de los mismos. Ámbito: Nacional Fecha: Todo el año 2013 Organizador:IUBO-AG
Presentación en el IUBO para los profesores e investigadores del Campus de Anchieta de la ULL, de los servicios de apoyo a la organización de eventos científicos y académicos que Tenerife Convention Bureau, de Turismo de Tenerife, brinda a la Universidad de La Laguna.
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Convocatoria de mecenazgo 2013 concedida por Alumni ULL (Asociación de Antiguos Alumnos y Amigos de la Universidad de La Laguna). Ayuda de patrocinio para la recolección de material vegetal y preparación de extractos por personal cualificado, para identificar la especie vegetal del género Withania. Concedida a: Juan Carlos Ticona Huallpara Investigadora Responsable: Isabel López Bazzocchi Cuatía: 400,00€ Período: 1 julio 2013 – 31 diciembre 2013
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17. CONFERENCIAS Y SEMINARIOS IMPARTIDAS
Dr. Ricardo Borges : Co-Organizador: Seminarios de Investigación de la Facultad de Medicina. Con Diego Álvarez de la Rosa. Un seminario cada viernes.
Conferencia: Dr. Ricardo Borges. “The intravesicular cocktail and its contribution to the kinetics
of exocytosis”.
¡7 ISCCB. Rouen, Francia. Julio 2013
Conferencia: Dr. Ricardo Borges . “Intravesicular factors control exocytosis”.
Academia de Neurociencias del Perú. Lima Agosto 2013.
Conferencia: Dr. Ricardo Borges .“Factores intravesiculares y su contribución a la exocitosis.
IVIC. Caracas. Octubre 2013
Conferencia: Dr. Ricardo Borges .M”edicinas alternativas ¿A qué?”.
Jornada de Ciencia y pseudociencias.ACDC ULL. Museo de la Ciencia y del Cosmos. 2013.
Conferencia: Dr. José Javier Fernández Castro. “El laboratorio de Producción de Patrones
Toxicológicos”, organiza Seminarios de Investigación, Facultad de Medicina, ULL, el 5 de Abril
de 2013.
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18. CONVENIOS DE COLABORACIÓN
CONVENIO ESPECÍFICO DE COLABORACIÓN ENTRE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA (ULL) Y EL CONSORCIO PARA EL DISEÑO, CONSTRUCCIÓN, EQUIPAMIENTO Y EXPLOTACIÓN DE LA PLATAFORMA OCEÁNICA DE CANARIAS (PLOCAN) PARA LA REALIZACIÓN DE ACCIONES CONJUNTAS EN EL INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA “ANTONIO GONZÁLEZ” CONTENIDOS ESPECÍFICOS ACORDADOS EN EL ÁREA DE QUÍMICA ORGÁNICA Conforme al proyecto elaborado por los Profs. D. Octavio Llinas (ULPGC) y D. Victor S. Martín García, D. Manuel Norte Martín, D. José Javier Fernández y Dña. Ana Estevez (ULL-IUBO). Ámbito del acuerdo:
Evaluación de la actividad anti-biofouling y el desarrollo de revestimientos protectores (antifouling) experimentales basados en moléculas orgánicas.
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19. TRABAJOS DE FIN DE GRADO Y FIN DE MASTER REALIZADOS EN EL IUBO. TRABAJOS FIN DE GARADO
Título: Aproximación a la Síntesis de Nuevas Agliconas de Iridoides. Estudiante: Diego Manuel Monzón Rodríguez Tutores: Víctor S. Martín García y Celina E. García González Fecha: Julio 2013
Título: Estudios Biosintéticos De Poliéteres Marinos. Estudiante: Adrián Morales Amador Tutores: Dr. José Javier Fernández Castro y Dra. María Luisa Souto Suárez Fecha: Julio 2012-2013
Título: Nanopartículas como catalizadores para la síntesis de productos naturales. Aplicación a la reacción de Diels-Alder Estudiante: Pedro Martín Acosta Tutores Mª Mar Afonso y José Antonio Palenzuela
Título: Preparación de derivados diterpénicos con actividad antiinflamatoria y/o citotóxica Estudiante: Nildemary Arismendi Díaz Tutora Ana Estévez Braun
Título: Síntesis de análogos de whitaferina A, potencial agente antitumoral Estudiante: Ariadna Rubio Cancio Tutores Ignacio Antonio Jiménez Díaz e Isabel López Bazzocchi Fecha: Julio 2013
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TRABAJO FIN DE MASTER
Título: Búsqueda De Sustancias Bioactivas De Origen Marino: Aislamiento De Metabolitos Secundarios Bioactivos De Una Especie Bacteriana Marina Del Género Streptomyces. Máster: Investigación en Química Licenciado: Luis Emilio Cartuche Flores Directores: Dr. José Javier Fernández Castro y Dra. María Luisa Souto Suárez Fecha: Junio 2013 Título: Cultivo de Prorocentrum belizeanum y marcaje del ácido belizanolico Máster: Biomedicina Licenciado: Francisco García Talavera Directores: Dr. José Javier Fernández Castro Fecha: Julio 2013 Título: Búsqueda De Sustancias Bioactivas De Origen Marino: Estudio del tunicado Pyura stolonífera Máster: Investigación en Química Licenciado: Rosalía González Brito Directores: Dr. Manuel Norte Martín y Dra. Ana Raquel Díaz Marrero Fecha: Julio 2013 Título: Modificaciones Estructurales De Dta0100 Y Su Influencia Sobre La Actividad Antiproliferativa Máster: Biomedicina Licenciada: Marcelle Dayana Perretti Martín Directores: Víctor S. Martín García Fecha: Julio 2013
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20. OTRAS ACTIVIDADES
Otras actividades organizadas y/o celebradas en el Centro
Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Grabiela Méndez, IPNA-CSIC, 22/02/2013
Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Eva Dorta Pérez, del ICIA, 22/07/2013
Lectura de Tesis Doctoral de D. Kilian Toledo Guedes, Dpto. Biología Animal, UDI
Ciencias Marinas , 26/07/2013
Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Nieves Coronado Álvarez. Dpto. Parasitología,
15/11/2013
Lectura de Tesis Doctoral de Marcos J. Frías García (Dpto. Bioquímica y B.
Molecular), 6/12/2013
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21. RESUMEN ESTADÍSTICO
Número
Personal Investigador 27
Personal en Formación 44
Personal de Administración y Servicios 6
Investigadores, Profesores Invitados 20
Proyectos de Investigación
Proyectos Europeos 2
Proyectos Plan Nacional 8
Proyectos Autonómicos y Fundaciones Locales 2
12
Publicaciones
Publicaciones Internacionales 47
47
Participaciones en Congresos 79
Tesis Doctorales Defendidas en 2013 5
Trabajos Fin de Grado y Trabajos Fin de Master 9
Patentes y Modelos de Utilidad 2
Conferencias Impartidas 6
Convenios de Colaboración 1
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MEMORIA ECONÓMICA
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22. SUBVENCIÓN DEL CABILDO INSULAR DE TENERIFE
Subvención Nominativa 2013: 6.000,00 €
Concepto Presupuesto Gastos
Productos Químicos y material de laboratorio fungible 3.000 5.260,88
Reparación y mantenimiento de equipos informáticos y equipos de laboratorio (fungibles).
2.000 0,00
Gastos de conferencias (pasajes, comidas con ponentes) 1.000 739,12
TOTAL … 6.000 6.000,00
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23. SUBVENCIÓN DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
Crédito Asignado en 2013: 22.201,83 €.
Decripción Concepto Importe
Maquinaria, Instalación y Utillaje 203.00 933,24
Maquinaria, Instalación y Utillaje 213.00 3.710,43
Mobiliario y Enseres 215.00 172,37
Equipamiento de Laboratorio 217.00 469,38
Material de Oficina. Ordinario no Inventariable 220.00 2.394,21
Material de oficina. Material informático 220.04 105,99
Suministros. Productos Alimenticios 221.05 62,50
Suministros. Productos Farmacéuticos 221.06 3.376,71
Suministros. Material de Ferretería 221.07 714,43
Suministros. Otros Suministros 221.09 4.485,16
Suministros. Material Eléctrico 221.10 467,83
Suministros. Material Informático Consumibles 221.12 19,77
Comunicaciones Postales 222.01 1.861,14
Primas de Seguros. Otros Riesgos 224.09 265,52
Fotocopias 226.12 1,83
Servicios de Imprenta 227.04 580,54
Otros Servicios 227.09 29,55
TOTAL CAP. II 19.650,60
Maquinaria, Instalación y Utillaje 623.00 1.329,00
Mobiliario y Enseres 625.00 1.170,08
TOTAL CAP. IV 2.499,08
TOTAL 22.149,68
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Este Centro de la Universidad de La Laguna cuenta con la colaboración del Cabildo Insular de Tenerife para coadyuvar a los gastos corrientes generados por su
funcionamiento.
