Interferon gammma pada asma

8/18/2019 Interferon gammma pada asma

1/23

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Asma merupakan penyakit heterogen, biasanya ditandai dengan

inflamasi kronis pada saluran napas. Definisi asma adalah adanya riwayat

gejala-gejala pada saluran napas seperti mengi, sesak, rasa tertekan

pada dada dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu

intensitasnya disertai dengan adanya hambatan aliran udara ekspirasi

(GIA ,!"#$%

&enurut Global initiative for Asthma (GIA% (!"#'%, merupakan

masalah kesehatan dunia serius yang mempengaruhi semua kelompok

usia, dengan meningkatkan risiko prevalensi pada banyak negara

berkembang dan meningkatkan biaya perawatan. aat ini asma sudah

mengenai )"" juta penduduk dunia dan angka kematian akibat asma

diperkirakan !'".""" penduduk setiap tahun. *erdasarkan National

Health Interview Survey (+I%, ),' juta penduduk atau #!,# per #"""

penduduk amerika menderita asma. Insiden pada anak usia '-# tahun

sekitar , juta pada tahun !"## ( American Lung Association,!"#!%. Di

Indonesia prevalensi asma pada anak usia #)-#$ tahun meningkat dari

!,#/ pada tahun #' menjadi ',#/ pada tahun !""), berdasarkan hasil

penelitian dengan menggunakan kuesioner Internatonal Study Of Asthma

and Allergies in Childhood (IAA0%. Data tersebut menunjukkan bahwa

1


2/23

asma masih menjadi masalah kesehatan yang perlu mendapat perhatian

serius (Departemen 1esehatan 2I, !""3 2atnawati !"##%.

4atogenesis asma, menunjukkan bahwa salah satu sel yang

berperan adalah limfosit 5. el limfosit 5 0D$6 manusia dibagi menjadi dua

subset fungsional yang sesuai dengan profil sekresi sitokinnya. el limfosit

5 helper (5h%# 0D$6 mensekresi interleuin!" (I7-!% dan interferon!# (I8-

9%, sedangkan 0D$65h! mensekresi I7-$, I7-#), dan I7-'. Aktivasi sel 5

0D$6dengan dominasi 5h! akan menginduksi proses inflamasi pada

asma. alah satu sitokin yang disekresikan oleh subset 5h! dan berperan

dalam patogenesis asma adalah I7-$. I7-$ memiliki peran menstimulasi

diferensiasi sel 5 0D$6na$ %ve menjadi sel 5h!, switching limfosit-* untuk

memproduksi immunoglobulin (Ig%: serta meningkatkan produksi eosinofil

(7oytomaki, !"" 3 Devendra and ;hifei, !"#" 3 Abbas and 7itt


3/23

2.1.1 Definisi Asma

&enurut Global initiative for Asthma (GIA% asma adalah penyakit

heterogen, ditandai dengan inflamasi kronis pada saluran napas. Definisi

asma adalah adanya gejala seperti mengi, sesak, rasa tertekan pada

dada dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu

bersamaan dengan adanya hambatan aliran udara ekspirasi (GIA,

!"#$%.

4edoman nasional asma anak (4AA% menyebutkan bahwa asma

adalah mengi dan atau batuk dengan


4/23

&enurut Global initiative for Asthma (GIA% (!"#'%, asma

merupakan masalah kesehatan dunia serius yang mempengaruhi semua

kelompok usia, dengan meningkatkan risiko prevalensi pada banyak

negara berkembang dan meningkatkan biaya perawatan. aat ini asma

sudah mengenai )"" juta penduduk dunia dan angka kematian akibat

asma diperkirakan !'".""" penduduk setiap tahun (GIA, !"#'%

*erdasarkan National Health Interview Survey (+I%, ),' juta

penduduk atau #!,# per #""" penduduk Amerika menderita asma.

Insiden pada anak usia '-# tahun sekitar , juta pada tahun !"##

( American Lung Association,!"#!%. Di Indonesia prevalensi asma pada

anak usia #)-#$ tahun meningkat dari !,#/ pada tahun #' menjadi

',#/ pada tahun !""), berdasarkan hasil penelitian dengan

menggunakan kuesioner Internatonal Study Of Asthma and Allergies in

Childhood (IAA0%. Data tersebut menunjukkan bahwa asma masih

menjadi masalah kesehatan yang perlu mendapat perhatian serius

(Departemen 1esehatan 2I, !""3 2atnawati !"##%.

2.2 Pat!genesis Asma

2.2.1 "nflamasi Saluran Napas

Asma merupakan gangguan kronis saluran pernapasan yang

meliputi obstruksi saluran pernasan, hiperesponsif bronkial dan inflamasi.

4ada asma, fisiologi dominan yang memi


5/23

penyempitan saluan pernapasan sebagai respon terhadap sejumlah

stimuli seperti allergen atau iritan. *ronkokonstriksi akut yang diinduksi

allergen merupakan hasil dari pelepasan Ig: atau mediator dari sel mast

seperti histamine, triptase, leukotriene, dan prostaglandin yang se


6/23

sel yang penting sebagai sumber mediator inflamasi asma (8inias? et al ,

!"##%.

#am$ar 2 % &akt!r pen'e$a$ pen'empitan jalan napas1eseimbangan 5h!@5h# merupakan salah satu 'nviromental factors pada asma. 8aktor faktor tersebut bersama dengan produk inflamasi menyebabkan terjadinya penyempitan jalan napas yang berupa edema, hipersekresi mu Guidelines for the Diagnosis and &anagement of Asthma, !""

ejalan dengan asma yang menjadi persisten dan inflamasi yang

lebih progresif, menjadikan saluran pernapasan semakin sempit karena

beberapa fa


7/23

4ada pasien asma atopi, terdapat peningkatan jumlah sel 5 0D$ 6

jalan napas yang didominasi 5h!. 2espon imun dimulai ketika allergen

inhalasi yang terlepas dari mucociliary clearance ditangkap dan diproses

antigen &resenting cells (A40% yang terletak sepanjang saluran

pernapasan, baik dari mukosa hidung sampai pleura paru. 1emudian A40

bermigrasi ke kelenjar getah bening dan dipresentasikan ke sel 5 dan *

(5aher, !""%.

#am$ar ( % Pat!genesis Asma4aparan awal allergen akan mengaktivasi limfosit 5h! dan menstimuli sel * mensintesisIg:. 4ada paparan allergen berikutnya akan terjadi pelepasan 5aher et al . !""

timulasi antigen menyebabkan pelepasan sitokin oleh makrofag,

A40 atau sel natural iller (1%, dimana sitokin tersebut meregulasi

inisiasi diferensiasi sel 5 na(ve menjadi 5h# atau 5h!. itokin I7-#!, I8γ

dan I7-$ merupakan sitokin yang berperan penting dalam diferensiasi sel

5 helper. Diferensiasi 5h! dipromosikan oleh I7-$ sedangkan 5h#

dipromosikan oleh I7-! dan I8γ . :fek sitokin tersebut dimediasi oleh

7


8/23

reseptor spesifik yang menstimulasi jalur transduksi sinyal intraseluler.

itokin I7-$ memiliki efek biologi pada sel 5h! melalui reseptor I7-$ (I7-$2%

dengan protein regulator transkripsional spesifik signal transducer and

activator of transcri&tion ) (5A5B%, GA5A) dan


9/23

peningkatan hipereaksi jalan napas dan perekrutan sel inflamasi. 8ase

:A2 berlangsung segera )"-B" menit dan $-B jam kemudian diikuti late

&hase asthmatic reaction (7A2%.

#am$ar +% Ta*apan Asma ,nset -epat an ,nset Lam$at.4ada fase induksi, allergen akan ditangkap oleh A40 dan diikuti aktivasi sel 5 untukmengeluarkan sitokin proinflamasi. itokin ini akan menstimlasi produksi Ig:, dimana Ig:ini akan berikatan dengan sel mast dan basophil. Adanya paparan ulang terhadapantigen akan menyebabkan degranulasi sel mast (terjadi fase awal reaksi alergi%.edangkan ada fase lambat reaksi asma alergi, beberapa tipe sel akan berperan dalaminflamasi yang menginduksi terjadinya airway remodeling.Dikutip dari > Eerstraelen, et al . !""

4ada fase 7A2 terjadi inflamasi yang berlebih dari saluran napas

yang menghasilkan perubahan struktur termasuk penebalan dinding jalan

napas, fibrosis subepitelial, hyperplasia sel goblet, hyperplasia

miofibroblas, hyperplasia dan hipertrofi sel otot polos jalan napas serta

hipertrofi epitel. 4erubahan struktur ini disebut pula airway remodeling .

2espon asma lambat terjadi sekitar $- jam setelah paparan allergen dan

dapat berlangsung #!-$ jam (Eerstraelen et al*, !""3 hifren et al*,

!"#!%.

9


10/23

Ta$el 1. Sel 'ang terli$at alam pat!genesis asma

Tipe Sel &ungsi Pr!uk 'ang ikeluarkanSel mast +ipereaktivitas bronkus +istamine, leukotrin, 4GD!E!sin!fil &engeluarkan G8 dan

remodeling saluran napas

&ediator sitotoksik> &*4, :04,

:4FLimf!sit T Inflamasi karena eosinofil dan

produksi Ig:

I7-$, I7-', I7-, I7-#)

Sel enriti *erinteraksi dengan sel 5

regulator, stimulais produksi

sel 5h!Makr!fag Diaktivasi oleh allergen &ediator inflamasi dan sitokin

yang mempermudah respon

inflamasi, seperti I7-#β dan

58-αNeutr!fil &emperberat derajat asma,

mensekresi produk yang

menarik sel-sel inflamasi

tambahan

4roinflamasi> 58-α, I7-#, I7-B

+ematopetik> I7-), G&-08,

G-08

itokin, 1emokin> I7-Limf!sit B 4roduksi antigen spesifik Ig Ig:Bas!fil &ungkin berperan pada

respon alergi tipe lambat

I7-$, I7-#), histamine, leukotrin

Sel epitel saluran

napas

4eka terhadap pengaruh

mekanis

itokin, kemokin, dan mediator

lipidSel !t!t p!l!s

saluran napas

+iperaktivitas bronkus,

memper I7-$, I7-#), 58-α

1emokin> eotain

G8> E:G8

Sel en!tel &enarik sel-sel inflamasi dari

sirkulasi&i$r!$last an

mi!fi$r!$las

5erlibat dalam remodeling

saluran napas

1omponen jaringan ikat seperti

kolagen dan proteoglikan

Diataptasi dari > 7a?aar, A. 4anettieri, 2. !"""

2.2.2 /em!eling

+emodeling adalah perubahan ukuran, massa,atau jumlah

komponen struktural jaringan yang terjadi dalam pertumbuhan atau

10


11/23

sebagai respons terhadap jejas dan@atau inflamasi. 4erubahan tersebut

bisa baik, seperti yang terjadi dalam masa pertumbuhan paru normal atau

sebagai respons terhadap jejas akut, dan bisa juga tidak baik, bila menjadi

kronik dan menyebabkan perubahan fungsi atau struktur jaringan yang

abnormal. (Heffery 41, !""$%

Airway remodeling adalah suatu istilah kolektif yang bisa

didefinisikan sebagai perubahan menetap dari struktur saluran napas

normal yang men


12/23

mengatur pengerahan dan aktivasi sel-sel inflamasi yang lain, termasuk

eosinofil dan sel mast. 4enguatan respons inflamasi bisa juga terjadi

melalui jalur yang tidak spesifik antigen, seperti neurokinin, eikosanoid,

atau mediator-mediator lain. elain itu, sel-sel struktural saluran napas

juga memainkan peran aktif pada induksi dan pemeliharaan respons

inflamasi. 4eranan sel-sel inflamasi yang lain, termasuk makrofag dan

netrofil, pada airway remodeling juga belum bisa dikesampingkan

(8iman, !""%

#am$ar 0 % meiat!r inflamasi

&ediator-mediator yang mempengaruhi normal airway dan akibat dari inflamasi yangdiperantarai oleh 5h! dan airway remodeling pada asmaDikutip dari > 8iman :D et al . !""

4roses fibrosis saluran napas terkait dengan berbagai sitokin yang

diproduksi oleh sel-sel inflamasi dan sel-sel struktural jalan napas.

Diantaranya, 5G8- merupakan sitokin paling poten dan paling banyak

diteliti, yang terutama diproduksi oleh eosinofil. 5G8- meningkatkan

produksi fibroblas dari protein-protein matriks ekstraseluler seperti kolagen

12


13/23

I, kolagen III, dan fibronektin, serta menurunkan kadar kolagenase pada

model in vitro. -atri. metallo&roteinases (&&4s% adalah sekelompok

protease yang terlibat dalam degradasi kolagen. Diantaranya, &&4-

terkait intensif dengan asma. 1etidakseimbangan antara &&4- dan

tissue inhibitor metallo&roteinase (5I&4-#% mendorong ke arah rasio

profibrotik dari &&4-@5I&4-# (*ergeron, !""%

4eranan pen


14/23

fibrosis subepitel pada over ekspresi I7-$ tidak didapatkan pada tikus


15/23

#am$ar % Pat!genesis Airway Remodelling 2ingkasan dari konsep pathogenesis airway remodeling pada allergen!induced asma.4aparan terhadap lingkungan yang buruk dapat menyebabkan kerusakan airway , danindividu dengan predisposisi atopy dan@atau gangguan perbaikan airway dapatberkembang menjadi inflamasi dan remodeling jaringan. 4eningkatan aktivitas epiteldapat menyebabkan sinyal terhadap sel-sel inflamasi dan mengaktifkan underlying mesenchymal cells (activated e&ithelial!mesenchymal tro&hic unit (:&5=%%. el-selinflamasi merupakan sumber dari growth factor , seperti transforming growth factor (5G8%begitu juga vascular endothelial growth factor (E:G8% dan I7-#). 4erubahan struktur

yang progresif meliputi penambahan jumlah dan ukuran fibroblast dan airway smoothmuscle serta vascular remodeling bersama dengan peningkatan dan disregulasi deposisie.tracellular matri. (:0&%, keseimbangan ini dapat menyebabkan perubahan yangditunjukkan dengan peningkatan airway hy&erres&onsiveness (A+2% atau obstruksi jalannapas.Dikutip dari > 7loyd 0&, 2obinson D. !""

1omunikasi antara epitel dan lapisan fibroblas di bawahnya

mengingatkan pada proses yang mengendalikan per


16/23

tidak. elain itu, hipotesis ini mungkin bisa menjawab beberapa dari

kontroversi mengenai inflamasi pada asma, misalnya mengapa

penggunaan jangka panjang kortikosteroid hanya sedikit atau tidak

berpengaruh pada perjalanan penyakit asma, bahkan bilapun pengobatan

sudah dimulai sejak awal masa kanak kanak. elain itu, rangsangan

mekanis juga bisa mendorong ke arah airway remodeling (7loyd, !""%.

*ronkokonstriksi menyebabkan terjadinya lipatan pada dinding

jalan napas, sehingga menyebabkan stress pada lapisan epitel. tres

tersebut merangsang sel epitel untuk memproduksi faktor-faktor yang

akan mempengaruhi fibroblas dan sel otot-polos ke arah profil profibrotik.

8ibroblas yang teregang pada bronkus penderita asma meningkatkan

pengeluaran decorin dan versican, sedangkan sel-sel pada subjek bukan-

asma hanya meregulasi versican (*ergeron, !""%. Di samping aspek-

aspek fisiologis dan patologis asma, proses remodeling juga bisa

dipengaruhi oleh determinan genetik. Gejala-gejala fenotip asma akan

berkembang pada individu yang peka se


17/23

dan fungsi tertentu, yang mengatur dan menyelaraskan berbagai aktivitas

sel baik imunitas bawaan maupun adaptif. emua sel pada sistem imun

mensekresi sitokin dan mengekspresikan reseptor sinyaling spesifik untuk

beberapa sitokin. itokin merupakan protein ke


18/23

Sit!kin Efek seluler

"L2 − :osinofilia (in vivo%− 4ertumbuhan dan diferensiasi sel 5

"L( − :osinofilia (in vivo%− 8aktor hematopoetik pluripotensial"L) − &eningkatkan pertumbuhan eosinofil

− &eningkatkan sel 5h! dan Ig:, menurunkan sel 5h#

"L+ − &aturasi eosinofil

− &enurunkan apoptosis, meningkatkan Ig: dan sel 5h!

− /ehavioral Hy&erres&onsiveness (*+2%"L1( − Aktivasi eosinofil

− &enurunkan apoptosis

− &eningkatkan Ig:

"L1+ − :osinofilia (in vivo%− 4ertumbuhan dan diferensiasi sel 50D$6

"L10 − &igrasi eosinofil

− 8aktor pertumbuhan dan kemotaksis sel 5 0D$6

"L1 − 4roliferasi sel 5

− 4engerahan neutrofil

− Aktivasi sel epitel dan endotel

− Aktivasi fibroblast

"L13 − &enurunkan masa hidup eosinofil

− &enurunkan sel 5h# dan 5h!

− &enurunkan aktivitas makrofag

− &enurunkan *+2

"&N − &enurunkan influk eosinofil setelah masuknya allergen,

menurunkan sel 5h!− Aktivasi sel endotel dan epitel

− Aktivasi makrofag alveolar@monosit

− &enurunkan Ig:

− &enurnkan *+2

"L14 − &enurunkan ekspresi I8-γ

− &enurnkan Ig:

Diadaptasi dari > 7a?aar, A. 4anettieri, 2. !""".

BAB (

"&N5 DALAM PAT,#ENES"S ASMA

18


19/23

(.1 "nterfer!n gamma

Ada tiga kelompok interferon, yaitu > I8-alfa, I8-beta dan I8-

gamma. Ada !" ma I8-gamma mema I8-gamma menstimulasi ekspresi &+0 kelas I dan II

dan sebagai molekul kostimulator pada sel A40. I8-gamma

mempromosi diferensiasi sel 5 helper naive menjadi sel 5h#. I8-gamma

mengaktifkan 4& dan sel sitotoksik dan meningkatkan sitotoksisitas sel

1.

19


20/23

#am$ar 4. Sekresi interfer!n gamma.

I89 adalah sitokin yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh

fagosit. I89 merangsang ekspresi &+0-I dan &+0-II dan kostimulator

A40. I8-9 meningkatkan diferensiasi sel 0D$6 naif ke subset sel 5h#

dan men


21/23

4roduksi I89 dipengaruhi oleh sitokin yang disekresikan oleh

A40, terutama I7-#! dan I7-#. 4engenalan makrofag oleh pathogen

menginduksi sekresi I7-#! dan kemokin ( &a


22/23

(.( Peran Bi!l!gis "&N5 paa Asma:fek supresi I89 pada penyakit asma diketahui dimediasi oleh

berbagai mekanisme, antara lain regulasi allergen presentasi terhadap

limfosit 5, differensiasi sel 5 naCve menjadi fenotip 5h# dan inhibisi

differensiasi sel 5h!, supresi pelepasan sitokin 5h! dari aktivasi sel 5,

inhibisi sel efektor dari lokasi inflamasi, induksi apoptosis sel 5 dan

eosinophil, induksi produksi nitric o.ide (F%

#am$ar 13. "&N5 meng!ntr!l resp!n imun an resp!n alergi T *elper

*eberapa temuan ekperimen mendukung bahwa patogenensis

penyakit asma berhubungan dengan misbalans antara respon imun

5h#@5h!. 1etiadaan respon imun 5h#, khususnya downregulation I89

berperan dalam timbulnya penyakit ini.

22


23/23

BAB )/"N#9ASAN

Asma merupakan penyakit inflamasi kronis dengan

Documents

Interferon gammma pada asma