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Biotherapeutics
Kiovig
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Imunoglobulina
IgGIgG
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Síntese da Imunoglobulina
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Composição do Sangue
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ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4%GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL
Eletroforese de proteínas plasmáticas
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Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina
1952
Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune
(ISG) 1
1953 1980
Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de
atendimento nos EUA2
O interesse renovado em SCIG como
alternativa à terapia IV, especialmente para uso
domiciliar5
1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-728.2. Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7.3. Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56.4. Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5:589-596.5. Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:1127-1131.
1955
Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG
via SC3
1990s
A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à
redução das bactérias e não-bacteriana infections4
Primeira IgG SC para uso nos EUA
2006
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IVIG Gramas 3,75Albumina Gramas 25FVIII IU's 180
300.000 IVIG Kg 1.125 Albumina Kg 7.500 FVIII IU's 54.000.000
Produção de Imunoglobulina
Fracionamento Plasma: (por litro)
Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil:
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Plasma fresco Plasma fresco congeladocongelado
Aferese Doação de Sangue Total
Plasma rico em plaquetas
TransfusãoPlasma para Fracionamento
Fonte de Fonte de PlasmaPlasma
Conc.hemácias
Conc.plaquetas
Pool de Pool de PlasmaPlasma
RDC153 RDC153 junho de 2004junho de 2004
X
Processamento do Plasma
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Reposição de anticorpos
Imunomoduladora – regulando o sistema imune
Anti-inflamatória
Reação inflamatória Ação anti-inflamatória
Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa
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Mecanismo Comum da Imunomodulação em Doenças Autoimunes
Imunomodulação:
É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa
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IMUNOMODULAÇÃO
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Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos
Bloqueia receptores Fcq II/III
Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos
Induz apoptose de células B in vitro
Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento
Inibe a maturação de Células dendríticas-
Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1
Neutraliza Ac anti-HLA
Ação em células T- modificando a resposta imune
IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação
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KIOVIG- Indicações autorizadas
REPOSIÇÃO:
Imunodeficiências Primárias:
agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas
imunodeficiência comum variável
imunodeficiência combinada grave
síndrome de Wiskott-Aldrich
Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes
Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição
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IMUNOMODULAÇÃO:
Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)
Síndrome de Guillain-Barré
Doença de Kawasaki
Transplante de medula óssea alogênico
KIOVIG- Indicações autorizadas
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Várias preparações comerciais
Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias
Cada produto é um pouco diferente do outro
Não existe genérico
Resultados terapêuticos podem também ser diferentes
Ter vida média normal
Não transmitir agentes infeciosos
Livre de impurezas
Região
dobradiça
carbohidrato
Pon
te d
issulfeto
Imunoglobulina Humana Intravenosa
Características
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Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG
Molécula IgGMolécula IgGCadeia leve
Cadeia pesada
Cadeia pesada
Cadeia leve
Ponte dissulfeto
carbohidratos
•Estéril
•mais de 95% IgG
•segurança – testes NAT
•agentes emergentes (WNV, dengue)
•subclasses IgG
•Citoquinas
•CD4 solúvel
•CD8
•HLA
•Traços Ig A / Ig M
•molécula IgG completa
Características:
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Rastreabilidade do doador aos pacientes
PREPARAÇÃOCOMPONENTES
INFORMAÇÃODOAÇÃO
PROCESSAMENTOINATIVAÇÃO VIRAL TRATAMENTO
GMPGMPSISTEMA LOOK BACKSISTEMA LOOK BACK
DOAÇÃOSangue/Plasma
Plasma paraProcessamento
ComponentesSanguíneos
Produtos Medicinais Plasma-Derivados
PacientesPacientes
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Segurança contra patógenos
Qualidade do Doador
Coleta de Plasma
Processamento
Remoção de patógenos
Inativação patógenos
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Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP)
As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses
Quarentena do plasma por 60 dias
Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído.
Segurança contra patógenos
Qualificação do Doador
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Suspensão - RE Nº 782 Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e 09L06356, válidos até 12/2011.
Importados pela empresa LFB - Hemoderivados e BiotecnologiaLTDA, localizada na Av. das Américas, 500, bloco 11, loja, 101, Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/RJ.
Informação de diagnóstico de Creutzfeldt-Jakobesporádica em um doador de sangue alemão, cujo sangue foiutilizado na fabricação dos lotes.
http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares
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Evolução na produção de IVIg
IVIg enzima-digerido
IVIgQuimicamente
Modificada
IVIg Altamente Purificada
IVIg3 etapas
Redução viralEvolução
Processo
DigestãoenzimáticaDiminui atividade anticomplementar
Diminui Diminui atividade Acatividade Ac< meia-vida< meia-vida
ModificaçãoQuímicaDiminui atividade anticomplementar
Diminui Diminui atividade Fcatividade Fc
Cromatografia de troca iônicaInativação viral solvente detergenteCongelamentoLiofilização
IgG purificada, IgG purificada, nativa, em pó,nativa, em pó,Totalmente ativaTotalmente ativa
Etapas adicionais redução viralBaixo pHLiquida> concentração
IgG totalmente IgG totalmente ativa, líquida,ativa, líquida,Pronta para usoPronta para uso
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Processo de Fabricação
Aquecimento do plasma congelado a 6oC
Aquecimento do plasma congelado a 6oC
Remoção FVIII, fibrinogênioRemoção FVIII, fibrinogênio
Fracionamento metodo CohnFracionamento metodo Cohn
Fração IgG enriquecidaFração IgG enriquecida
Inativação virus Solvente/ detergente
Inativação virus Solvente/ detergente
Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia
Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia
IgG tratada S/DIgG tratada S/D
Purificação por coluna cromatografia ANX
Purificação por coluna cromatografia ANX
IgG PurificadaIgG Purificada
Remoção de virus nanofiltração 35nm
Remoção de virus nanofiltração 35nm
IgG Nanofiltrada IgG Nanofiltrada
UltrafiltraçãoUltrafiltração
Solução Bulk IVIgSolução Bulk IVIg
Filtro estéril Filtro estéril
Solução Bulk IVIg EstérilSolução Bulk IVIg Estéril
Frascos (1,2.5,5,10,20g) Frascos (1,2.5,5,10,20g)
Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C
Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C
Produto final KIOVIG Liquido
Produto final KIOVIG Liquido
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Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm
Etapa 1: Tratamento com detergente / solventeDestrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos.
Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura altaVírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV).
Inativação Viral KIOVIG
3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados:
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Diferenças na Segurança contra patógenos
TRATAMENTO
BAXTERKIOVIG
GRIFOLSFlebogamma
BLAUSIGELImmunoglobulin
LFBTegeline
COHN Sim sim sim sim
Cromatografia
Sim sim sim sim
Solvente/detergente
Sim Não sim sim
Nanofiltração-35nm
Sim Não Não sim
Incubação baixo pH
Sim Não sim sim
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TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIGTENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG
Soluções em concentração a 10%
Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto
NÃO CONTER SÓDIO
Sem Carboidratos
Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral
Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm)
Tolerabilidade
Conveniência (produto pronto para uso)
Menor sobrecarga volêmica
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA FABRICANTE
Endobulin Kiovig Baxter
Endobulin S/D Baxter
Flebogamma Grifols
Octagam Octapharma
Imunoglobulin Blausiegel
Sandoglobulin Meizler
Pentaglobulin Biotest
Ebeline LFB
Vigam Meizler
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA ESTABILIZANTE
Endobulin Kiovig Glicina
Endobulin S/D Glicose
Flebogamma Sorbitol
Octagam Maltose
Imunoglobulin Maltose
Sandoglobulin Sacarose
Pentaglobulin Glicose
Ebeline Sucrose
Vigam Sucrose Glicina Albumina
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IMUNOGLOBULINA FORMULAÇÃO
Endobulin Kiovig Líquido
Endobulin S/D Liofilizado
Flebogamma Líquido
Octagam Líquido
Imunoglobulin Líquido
Sandoglobulin Liofilizado
Pentaglobulin Líquido
Ebeline Liofilizado
Vigam Líquido
Imunoglobulina Humana no Brasil
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA OSMOLALIDADE MOsmol/Kg
Endobulin Kiovig 267
Endobulin S/D >240
Flebogamma 308,6 ± 6,2
Octagam <350
Imunoglobulin N/D
Sandoglobulin N/D
Pentaglobulin N/D
Ebeline >240
Vigam >240
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA SÓDIO
Endobulin Kiovig NÃO
Endobulin S/D sim
Flebogamma Sim
Octagam Sim
Imunoglobulin ND
Sandoglobulin Sim
Pentaglobulin Sim
Ebeline Sim
Vigam Sim
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Imunoglobulina Humana no Brasil
Imunoglobulina IgG %
Total IgG 1
% IgG2
% IgG3
% IgG4
% IgA
Endobulin Kiovig >98 =59,6 =26,6 =3,4 =1,7 0,03mg/mL
Endobulin S/D ≥95 50-80 20-50 <0,5 1-3 0,03mg/mL
Flebogamma =95 69,9 28,2 1,3 0,87 <0,05mg/mL
Octagam ≥95 65 26 6 3 <0,1mg/mL
Imunoglobulin N/D N/D N/D N/D N/D N/D
Sandoglobulina ≥96 60,5 30,2 6,6 2,8 <0,015mg/mL
Pentaglobin ≥95 63 26 4 7 <0,06mg/mL
Ebeline ≥97 58,8 34,1 5,4 1,7 <4,5mg/mL
Vigam ≥99,98 62 30 7 1 <0,01mg/mL
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA AÇUCARES
Endobulin Kiovig NÃO
Endobulin S/D Glicose 50mg/mL
Flebogamma D-Sorbitol 5%
Octagam Maltose 100mg/mL
Imunoglobulin Glicose
Sandoglobulin N/D
Pentaglobulin Glicose 27,5mg
Ebeline Sucrose
Vigam sucrose
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Imunoglobulina Humana no Brasil
IMUNOGLOBULINA Vel. Máx de infusão mL/Kg/h
Enobulin Kiovig 8
Endobulin S/D 15
Flebogamma 3,6*
Octagam 2,6*
Imunoglobulin N/D
Sandoglobulin 2
Pentaglobulin 0,4
Ebeline 5,1*
Vigam 2,5*
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Atributo Motivo pelo qual é importante Referências
Não conter açúcar
Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda
Sorensen, 2007
Sem sódioSódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar
associadas com uma osmolaridade mais altaGelfand, 2003
Osmolaridade fisiológica
Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e tromboseSorensen,
2007
Sem maltose Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que
pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco significativo à segurança (fatal)
FDA, 2009
pH baixo Outros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso. Kreil, 2004
Atributos da IVIg que impactam a segurança
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Os atributos que podem afetar os resultados de segurança
Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007)
Fatores de risco do paciente
Fatores de risco de IVIg
Carga do volume
Teor de açúcar Teor de sódio Osmolaridade pH
Danos cardíacos x x x
Disfunção renal x X x x
Risco tromboembólico
x x x
Diabetes X
Doença vascular x x x
Pacientes idosos (>60 anos)
x X x x
Neonatais x x x x
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Diferenças na Segurança
Característica
BAXTERKIOVIG
GRIFOLSFlebogamma
BLAUSIGELImmunoglobulin
LFBTegeline
Sódio Não sim sim sim
Açucar Não sim sim sim
Osmolaridade
(mOsmol/Kg)
240 a 300 270 a 340 ND 300 a 480
Subclasses IgG
Sim Não ND sim
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IVIG TOLERABILIDADE
REAÇÃO KIOVIG FLEBOGAMMA OCTAGAM
FREQUÊNCIA 4% 8% 15%
LEVE 87,5 59 7
MODERADA E GRAVE
12,5 41 28
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Tolerabilidade-reações adversas à IVIg
Frequência- 4 a 57% > Leves
Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito)
Moderado
Grave-raras (<1%)
Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise
Extensão:
Local
Sistêmico1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.
2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336.3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11
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Meningite asséptica
1988 - 1ª descrição
diferentes preparações
liofilizada ou não
maioria dos casos
tratamento P.T.I
velocidade de infusão
> dose
antecedentes de enxaqueca
> 1º. Ciclo
recuperação em 5 dias em média
Reações Adversas Graves- IVIg
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Insuficiência renal aguda
relacionado com dose
maioria no primeiro ciclo
desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL)
maioria outros fatores de risco para d.renal
(D. Mellitus, Hipertensão)
> 65 anos
paraproteina
em uso de outras drogas nefrotóxicas
Desidratação
FDA – 122 pacientes com IRA
17 pacientes → óbito
90% relacionado com sucrose (estabilizante)
nefrose osmótica
Reações Adversas Graves- IVIg
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Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco:
trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida
trombofilia
aumento de viscosidade sanguínea
Reações Adversas Graves- IVIg
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> reações nas primeiras 72 horas
> fase "loading "
> dose
Reação anterior
Uso crônico
Processos inflamatórios e infecciosos
Reações Adversas Graves- IVIg
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Hidratar o paciente previamente
Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA
Monitorar o paciente periodicamente
Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente
Fazer teste pré-medicação
Não usar diurético de alça juntamente com IVIG
Cuidados e precauções ao administrar IVIg IVIg
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