ยาชววตถ และยาชววตถทคลายคลง: การผลตและพฒนาทางคลนก

(Biotherapeutics & Biosimilar: Manufacturing & Clinical Development)

ยาชววตถ และยาชววตถทคลายคลง การผลตและพฒนาทางคลนก

ผชวยศาสตราจารย ดร.อจฉราวรรณ โตภาคงาม ผแปล

วตถประสงค 1. การผลต

เขาใจกระบวนการผลตยาชววตถซงมความซบซอน สามารถอธบายหลกการในการพจารณาความคลายคลงของผลตภณฑได

2. การพฒนาทางคลนก

เขาใจขอพจารณาทส าคญในการออกแบบการศกษาทางคลนกของยาชววตถคลายคลง สามารถน าความรทไดไปคาดการณหรออนมานการใชยาชววตถในขอบงใชอนๆ

บทคดยอ การควบคมโรคเรอรงนบวาเปนความทาทายอยางยงส าหรบระบบสาธารณสขทงในประเทศทเจรญแลว

และประเทศก าลงพฒนา นอกจากการพฒนายาใหมๆใหมประสทธภาพในการรกษาทเพมขนแลวยงตองค านงถงการเขาถงยาส าหรบผปวยทกๆคนดวย ซงในปจจบนนการพฒนายาใหมๆกไดน าเอาเทคโนโลยทางชวภาพมาใชในการพฒนายา เพอใหเกดยาทออกฤทธไดอยางเฉพาะเจาะจง ไดประสทธภาพในการรกษาทดและมผลขางเคยงในการรกษานอย ซงยากลมนเรยกวา “ยาชววตถ” ยาชววตถนมกระบวนการผลตทซบซอนแตกตางจากยาเคมทวๆไป การเปลยนแปลงสภาวะควบคมการผลตเพยงเลกนอยอาจสงผลใหไดยาทมรปแบบโครงสรางทแตกตางกนได ดงนนหากมการเลยนแบบโครงสรางกไมสามารถท าใหเหมอนกนได ซงยาทมการเลยนแบบโครงสรางขนมานจะเรยกวา “ยาชววตถคลายคลง” (Biosimilar)1

ยาชววตถคลายคลงทมการพฒนาขนมาจะมกระบวนการขออนมตขนทะเบยนทแตกตางจากยาชว วตถตนแบบ โดยจะตองมขอมลทบงบอกลกษณะโครงสรางของยาชววตถคลายคลง เทยบกบยาชววตถตนแบบ ประกอบกบขอมลทางดานคลนก ทประเมนการตอบสนองตอยาชววตถของผปวยดวย เพอน ามาประเมนการเทยบเคยงไดและความคลายคลง หรอเรยกอกอยางหนงวา Stepwise Approach โดยจะตองท าการศกษาเปรยบเทยบความคลายคลงกนใน 3 สวน ดงน

คณภาพของผลตภณฑ (Quality data) ขอมลกอนการศกษาทางคลนก (Pre-clinical data) ขอมลการศกษาทางคลนก (Clinical data)

ซงการศกษาความคลายคลงนจะตองท าการศกษาในกลมประชากรทมความเหมอนกนและไวเพยงพอทจะบอกความแตกตางได (Homogenous and Sensitive population) และควรท าการศกษาแบบ Equivalence trial โดยจะตองมจ านวนประชากรเพยงพอทจะบอกไดถงความแตกตางทอาจเกดขนได นอกจากนยงตองท าการศกษาในสวนของผลของการกระตนการสรางภมคมกน (Immunogenicity) ดวย การศกษาความคลายคลงของยาชววตถคลายคลงนนหากท าในกลมประชากรทมความไวเพยงพอ และมกลไกการออกฤทธของแตละขอบงใชเหมอนกน จะสามารถท าการอนมานผลของความคลายคลงสขอบงใชอนๆได เรยกวา Extrapolation เนองจากยาชววตถคลายคลงไมใชยาสามญ และไมสามารถท าเสมอนกบยาตนแบบไดทงหมด นอกจากนนสตรผสมในต ารบยาทแตกตางกน อาจสงผลตอการออกฤทธของยาได ฉะนนเมอค านงถงความปลอดภยของผปวยแลว ยาเหลานไมควรจายทดแทนโดยอตโนมต (AUTOMATIC SUBSTITUTION) หรอจายทดแทนโดยไมมการปรกษาหรอไมไดรบอนญาตจากแพทยผจายยา หากมความจ าเปนตองสบเปลยนยา ไมวาจากยาตนแบบไปยาชววตถคลายคลง หรอยาชววตถคลายคลงตวหนง ไปยงยาชววตถคลายคลงอกชนดหนง ควรมการศกษาขอมลหรอขอแนะน าจากส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาหรอหนวยงานทดแลก ากบแนวทางการใชยาเหลานกอนเสมอ ดงนนยาชววตถคลายคลงจงจ าเปนตองมการตดตามผลการใชหลงออกสตลาด (Pharmacovigilance) หรอการจดการความเสยงทอาจเกดขน (Risk Management Plan) อยางเครงครด เพอแสดงใหเหนถงผลการใชในระยะยาว และควรมการประเมนคณภาพของยาเพอเลอกยาส าหรบใชในโรงพยาบาลไดอยางมประสทธภาพ โดยเกณฑในการประเมนควรจะประกอบไปดวย ขอมลประสทธภาพการรกษา, คณภาพผลตภณฑ, คณภาพผผลต, ระบบการเกบยาและกระจายยา, บรรจภณฑและฉลาก

ค าส าคญ: Biotherapeutics, Biosimilar, Clinical Development, Pharmacovigilance, ชวบ าบด, ยาชววตถคลายคลง, พฒนาทางคลนกและงานเฝาระวงความปลอดภยดานยา, interchangeability, automatic substitution and switching

“ยาชววตถมกระบวนการผลตทซบซอน”

“Biologics have a complex manufacturing process”

ยาชววตถ (Biologics)

ยาชววตถเปนยาทแตกตางจากยาทสงเคราะหขนจากเคมทวไป เนองจากเปนยาทมโมเลกลขนาดใหญ และผานการสงเคราะหดวยเทคโนโลยชวภาพขนมาเซลลของสงมชวตภายใตสภาวะแวดลอมตางๆ เชน อณหภม ความเปนกรดดาง ปรมาณออกซเจน เปนตน โดยในรปท 1 แสดงถงความซบซอนของยาชววตถ ดงนนยาชววตถจงมโครงสรางโมเลกลทซบซอนหลากหลาย (heterogeneity) และมความแตกตางระหวางผผลต ซงน ามาสความแตกตางของการออกฤทธและความแรงของตวยา โดยอาจสงผลตอประสทธภาพ ความปลอดภย และการเกดปฏกรยาทางภมคมกน (immunogenicity) ตอผปวย

แตยาสงเคราะหทางเคม (Chemical drugs) ทใชกนอยปจจบนน เชน ยาสามญ จะมขนาดโมเลกลทเลกกวา และใชปฏกรยาทางเคมสงเคราะหอยางเปนล าดบขนตอน ซงสามารถท าซ าไดเหมอนเดม ดงรปท 2

ดงนนหากจะเปรยบเทยบความตางระหวางยาทใชกนอยในปจจบน หรอยาทไดจากปฏกรยาทางเคม และยาชววตถ2 ดงรปท 3 จะเหนไดวา ขนาดและความซบซอนของโมเลกลตางกนอยางชดเจน

รปท 1 ยาชววตถ: ผลตในเซลลสงมชวต

รปท 2 ยาทมโมเลกลขนาดเลก: สงเคราะหทางเคม (Small molecules drugs: chemically synthesized)

รปท 3 เปรยบเทยบระหวางยาทมโมเลกลขนาดเลกและยาชววตถ

กระบวนการผลตยาชววตถ (Biologic Production) กระบวนการผลตยาชววตถ หากมการเปลยนแปลงเพยงเลกนอยในกระบวนการผลตในขนตอนใดๆ หรอ

เปลยนแปลงสงแวดลอมในการผลต อาจสงผลเปลยนแปลงโครงสรางของยาจนกลายเปนยาอนทแตกตางออกไป ดงรป 4 การผลตยาชววตถนนจะเรมจากยนสของมนษยโดยน ามาตดตอทางพนธกรรม และจากนนน าเขาส

กระบวนการฉดเขา host cell เชน แบคทเรย เพอเพมขยายจ านวนของยนสนนๆ โดยผานกระบวนการทางชวภาพตางๆ เพอใหไดมาซงผลตภณฑ

รปท 4 กระบวนการผลตผลตภณฑ

ยาชววตถคลายคลง (Biosimilars) การผลตยาทมโมเลกลขนาดเลก โดยการสงเคราะหทางเคม เพอใหไดยาทเหมอนยาตนแบบทกประการ

เปนเรองทเปนไปไดไมยาก เพราะยาประเภทนมโครงสรางทางเคมทชดเจน และสงเคราะหขนซ าไดอกโดยวธทมการศกษาไวแลว ยาทผลตเลยนแบบขนมาน เราเรยกวา ยาสามญ แตส าหรบการผลตยาชววตถ แมวาเราจะใชเทคโนโลยททนสมยทสด นกวทยาศาสตรกไมสามารถผลตยาชววตถทเหมอนกนทกประการได เพราะเปนการผลตโดยใชเซลลของสงมชวต ผลตภณฑทไดยอมมความแปรผนแตกตางกนโดยธรรมชาต

อยางไรกตามส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาของแตละประเทศ ยกตวอยางเชน EMA, US FDA เปนตน กมกระบวนการเพอพจารณาความคลายคลงของยาชววตถและยาชววตถคลายคลงน หากยาทผลตขนเลยนแบบเปนยาทมหนาตาใกลเคยงยาชววตถตวดงเดม มฤทธทางชววทยา กลไกการออกฤทธ ประสทธภาพ และความปลอดภยไมตางจากยาชววตถตนแบบหรอยาชววตถอางอง กเรยกยาชววตถนวา ยาชววตถคลายคลง และสามารถไดรบการจดขนทะเบยนเปนยาได ซงตองมการพสจนความคลายคลงทงในแงของคณภาพการผลต, ประสทธภาพและความปลอดภยในการรกษา หากไมมขอมลพสจนทมความนาเชอถอเพยงพอจะไมสามารถขนทะเบยนเปนยาชววตถคลายคลงได เราสามารถเรยกยากลมนไดวา “Non-Comparable Biologic (NCB)” ยาชววตถและชววตถคลายคลง (Biologics vs Biosimilars)

การผลตยาทเรารโครงสรางชดเจนโดยการสงเคราะหทางเคม สามารถผลตยาสามญใหเหมอนกบยาตนแบบไดทกประการ แตการผลตยาชววตถใหไดเหมอนกนนนเปนเรองทเปนไปไดยาก ยาชววตถทผลตไดจาก

กระบวนการผลตทตางกน อาจมความแตกตางจากยาตนแบบ อยางไรกตามหากมการควบคมกระบวนการผลตใหเหมอนกน ยาทงสองอาจมเพยงความแตกตางกนบางเพยงเลกนอย และไมมนยส าคญตอประสทธภาพและความปลอดภยของยา

จากรปท 5 จะเหนไดวา ความแตกตางของยาทงสองมลกษณะโมเลกลและโครงสรางทเหมอนกน แตมเพยงสวนเลกนอยทแตกตางกน ความแตกตางเพยงเลกนอยนเกดขนได เนองจากการยาชววตถผลตจากเซลลสงมชวต จงมโอกาสทจะเกดความแปรผนไดบางเปนธรรมชาต

รปท 5 ยาชววตถและยาชววตถคลายคลง

หลกการพสจนความคลายคลงของยาชววตถ

การอนมตยาชววตถคลายคลง ยาชววตถคลายคลงตองผานกระบวนการพจารณาเพอขอการรบรองจากส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาในการขนทะเบยนเปนยาดงรปท 6 โดยจะตองมขอมลทบงบอกลกษณะโครงสรางของยาชววตถคลายคลง เทยบกบยาชววตถตนแบบ ประกอบกบขอมลทางดานคลนก ทประเมนการตอบสนองตอยาชววตถของผปวยดวย เพอน ามาประเมนการเทยบเคยงไดและความคลายคลง3

รปท 6 ขนตอนการขอขนทะเบยน (Stepwise approach)

การประเมนการเทยบเคยงกนไดและความคลายคลงกน การประเมนการเทยบเคยงกนไดและความคลายคลง เปนวธการทใชก าหนดการทดสอบกระบวนการผลตยาเพอขอการรบรองการขนทะเบยนเปนยา โดยจะตองท าการประเมนความคลายคลงกนในสวนของประสทธภาพการรกษา (Efficacy) และความปลอดภย (Safety) เทยบกบยาชววตถอางอง4,5,6,7 โดยจะตองท าการศกษาใน 3 สวนดงน

คณภาพของผลตภณฑ (Quality data) ขอมลกอนการศกษาทางคลนก (Pre-clinical data) ขอมลการศกษาทางคลนก (Clinical data)

ซงควรจะค านงถงคณภาพในการออกแบบการศกษาทางคลนกของยาชววตถคลายคลง เพอใหมประสทธภาพสงสดในการพสจนความคลายคลง

หลกการพจารณาทส าคญในการออกแบบการศกษาทางคลนกของยาชววตถคลายคลง การศกษาในขนคลนกของยาชววตถคลายคลงทจะขอขนทะเบยนเปนยา แตกตางจากการศกษาของผลตภณฑทจะขนทะเบยนเปนยาอางองหรอยาตนแบบ โดยสรปอยางคราวๆ ดงรปท 7

ยาชววตถคลายคลงทไดรบการทดสอบแลวในขน Analytical test วามคณลกษณะ เชน โครงสราง รปรางยาหรอโปรตน การปนเปอน ไมแตกตางจากยาตนแบบหรอยาอางอง จะน ามาศกษาตอในชนกอนคลนกและคลนก โดยวตถประสงคของการศกษายาชววตถคลายคลงในทางคลนก คอ เพอศกษาวายามความเทยบเทาในดานประสทธภาพและความปลอดภยกบยาอางองหรอยาตนแบบหรอไม หากขอมลในขน Analytical test แสดงวายาทงสองไมตางกน กคาดไดวายาทงสองจะมคณภาพทางคลนกเหมอนกน จงอาจจะสามารถลดการศกษาทางคลนกทไมจ าเปนลงได โดยอาจท าการศกษาเพยงแค Pharmacokinetic, Pharmacodynamics, Similarity test

ในบางขอบงใชทเปน Sensitive population ซงจะแตกตางจากการศกษาของยาชววตถตนแบบ ทมวตถประสงคเพอศกษาประสทธภาพและความปลอดภยของยาใหม โดยปราศจากขอมลใดๆ เปนพนฐาน ซงตองท าการศกษาวจยทง Phase I,II, และ III ท าใหยาชววตถคลายคลงมกระบวนการพฒนายาทสนกวาการพฒนายาชววตถตนแบบ

รปท 7 การเปรยบเทยบขอมลทใชในการขอขนทะเบยนเปนยาระหวางยาชววตถคลายคลงเมอเทยบกบยาตนแบบหรอยาอางอง

กลมประชากรทไวตอการศกษา (Sensitive population) “ความไว (sensitivity) ของแบบจ าลองการศกษาในมนษยและสภาวะของการศกษา” จ าเปนส าหรบการประเมนความคลายคลงของยาชววตถในการศกษาขนคลนก ควรใชแบบจ าลองทไวพอและศกษาภายใตสภาวะทเหมาะสม ทจะประเมนไดวาผลตภณฑนนเทยบเคยงกนได ผขอขนทะเบยนควรแสดงใหเหนวา ประเภทการศกษาทเลอกใชนนเหมาะสมส าหรบการประเมนทงประสทธภาพและความปลอดภย และไวพอทจะบงบอกความเทยบเคยงกนไดของผลตภณฑ ในขอบงใชทขอขนทะเบยน8

ประชากรในการศกษา คอ กลม (ยอย) ผปวยทมโอกาสมากทสดทจะไดรบประโยชนจากการรกษา และไวพอทจะจ าแนกความแตกตางระหวางยาชววตถคลายคลงกบยาอางองได เชน o การศกษายา trastuzumab ในผปวยมะเรงเตานมระยะแรก ทไดรบการรกษาแบบ

neoadjuvant หรอ adjuvant o การศกษายา rituximab ในผปวย follicular lymphoma หรอ rheumatoid arthritis o การศกษายา bevacizumab ในผปวย Non-small cell lung cancer (NSCLC)

การศกษาตองท าในกลมประชากรทมลกษณะเหมอนกน (homogenous) และไวพอทชวยเพมอ านาจการจ าแนกความแตกตางระหวางยาชววตถคลายคลงกบยาอางองได

การตอบสนองตอยาเปรยบเสมอนเปนจดปลายทางของการศกษายาชววตถคลายคลง ปลายทางของการศกษาและตวชวดระหวางยาชววตถและชววตถคลายคลงมความตางกนอยางเหนไดชด

ตวอยางเชน จดปลายทาง (endpoint) ของการศกษาทางคลนกของโรคมะเรงคอการรอดชวต ซงอาจไมใช endpoint ส าหรบการศกษาความคลายคลงของยาชววตถคลายคลง

ดงนน European Medicines Agency (EMA) จงแนะน าใหใชคาการตอบสนองตอยาเปนจดปลายทางของการศกษายาชววตถคลายคลง แมวาจะยงไมบงบอกผลลพธการรกษาในระยะยาวกตาม

Reference biologic product Biosimilar product

ดงนนการพฒนาทางคลนกของยาชววตถคลายคลงทอยระหวางการศกษาเพอขนทะเบยน จะมความแตกตางกบยาตนแบบ ดงทแสดงไวในตารางท 1

ตารางท 1 ปจจยทควรพจารณาในการพฒนาทางคลนกของยาชววตถคลายคลงทก าลงอยระหวาง

การศกษาเพอขนทะเบยน (เทยบกบยาตนแบบ)

*In some cases SoC may not exist

OS: overall survival; PD: pharmacodynamic; PFS: progression-free survival; SoC: standard of care

ความแตกตางของพารามเตอรในทางเภสชจลนศาสตร และการศกษาความเทยบเทาในการรกษา8

ในการศกษาความเทยบเทาในการรกษา จะมการก าหนดพารามเตอรทแตกตางกนส าหรบการเปรยบเทยบ Pharmacokinetic equivalence และ Therapeutic equivalence ในสวนของ Pharmacokinetic equivalence studies นนจะน าเอา Standard endpoint และ Equivalence margins ปกตมาใช แตในการเปรยบเทยบ Therapeutic equivalence นน การก าหนด Endpoints จะขนอยกบผลตภณฑและขอบงใชทตองการศกษา ซงขนอยกบแตละกรณไปน (ดงตารางท 2) ซงการก าหนดขอบเขต Equivalence นน ควรจะพจารณาปจจยตอไปน

• การเลอก Equivalence margin ทเหมาะสมในการท าการวจยยาชววตถคลายคลงนนควรจะท าการเลอกจากเหตผลทางสถตและเหตผลทางการรกษาโดยใชขอมลทมอยแลว เพอปองกนความเปนไปไดทอาจท าใหประสทธภาพในระยะยาวเปลยนไปได • ควรมการท า Meta-analysis ส าหรบ Endpoint โดยการศกษาขอมลของผลตภณฑอางอง และ Confidence Interval ส าหรบขนาดของกลมตวอยาง • Margin ทางสถตควรจะประกอบไปดวยปจจยดงตอไปน

o ตองมความส าคญทางคลนก

o อางอง Therapeutic effect size ทเคยมการรายงานใน Randomized controlled trial (RCT) ทผานมาส าหรบผลตภณฑอางองเปรยบเทยบกบตวควบคม

• Response endpoints ควรจะมความสมพนธกบผลระยะยาวของ Survival outcomes • การพจารณาถงการเลอก Equivalence margin ควรจะตองมการรายงานอยางโปรงใส

ตารางท 2 พารามเตอรในทางเภสชจลนศาสตร และการศกษาความเทยบเทาในการรกษาของยาชววตถคลายคลง

การกระตนการตอบสนองทางภมคมกนโดยยาชววตถ เนองจากการกระตนการตอบสนองภมคมกนตอยาชววตถขนอยกบหลายปจจย และคาดการณไมถง จงเปน

ขอกงวลเมอพฒนายาชววตถ โดยปจจยทท าใหเกดเหตการณคาดไมถงมหลากหลาย เชน กระบวนการผลต การออกฤทธของยา คณลกษณะของโปรตน สภาวะของผปวย ขนาดและการใหยา เปนตน ดงรปท 8 ซงปจจยเหลานเกดขนไดทงจากยาชววตถตนแบบและยาชววตถคลายคลง9

รปท 8 การกระตนการตอบสนอง

Pharmacokinetic equivalence Therapeutic equivalence

Endpoint • Geometric mean ratio • Case-by-case, e.g. ORR often

reported

Equivalence margins • [0.8, 1.25] • Case-by-case, depending on

drug, indication, endpoint

Confidence intervals • 90% CI • Typically 95% CI

Sample sizes • Likely around 100 • Likely more than 600 patients

การกระตนการตอบสนองทางภมคมกนโดยยาชววตถอาจเกดขนได โดยมากมกเปนอาการทไมรนแรง เชน

มผน หรอเจบบรเวณทฉดยา อยางไรกตามกมอาการทพบไดไมบอยนก แตท าใหเกดผลกระทบตอการรกษาตามมาคอ การเกดแอนตบอดตอตานยา (Anti-drug antibodies; ADAs)

แอนตบอดตอตานยา (Anti-drug antibodies; ADAs) กอใหเกด: การลบลางฤทธของยาชววตถ ซงท าใหประสทธภาพยาดอยลง (เชน coagulation factors, Epoetin alfa

และ Pure red cell aplasia-PRCA, Thyroid peroxidase antibody และ thrombocytopenia)10 การดอตอการรกษาดวยยาอนทคลายกนในภายหลง (ยาชววตถตนแบบและยาชววตถคลายคลง) เภสชจลนศาสตรของยาชววตถผดไปจากเดม คอ อาจถกก าจดจากรางกายไดเรวขนหรอชาลงกวาปกต (เชน

insulin, growth hormone) ปฏกรยาการแพยา ปฏกรยาทผวหนงบรเวณทไดรบยาโดยการฉดหรอหยดเขาหลอดเลอด

ตวอยางของประเดนการกระตนการตอบสนองทางภมคมกนตอยาชววตถคลายคลง

การกระตนการตอบสนองทางภมคมกนตอยาชววตถคลายคลง somatropin (Recombinant human growth hormone, rhGH)11 ผลตภณฑชดทใชในการศกษาทางคลนกม host cell protein (HCP) ในปรมาณสง ซงไปกระตนการท างาน

ของแอนตบอดทตอตาน growth hormone (GH) เกอบ 60% ของผปวยมการสราง anti-GH antibody ในขณะทการใชยาอางองเกดเพยง 2% การท าใหยาชววตถมความบรสทธมากขน ชวยเพมการก าจด HCP ได และลดการเกดการตอบสนองทาง

ภมคมกนได การตรวจพบ anti-Erythropoietin (anti-EPO) Antibody ในผปวย 2 รายทเขารวมการศกษาทางคลนก ซงเปนผปวยทไดรบยา HX575 (ยาใหมทหวงจะขนทะเบยนเปนยาชววตถคลายคลงกบ Erythropoietin (EPO)) ทางใตผวหนง เพอรกษาภาวะโลหตจางจากโรคไตวายพบวา ผปวยหนงรายเกด Pure Red cell Aplasia (PRCA) และท าใหตองยตการศกษากอนก าหนด แมวาขอมลจากการศกษาจะระบวายามประสทธภาพเทยบเคยงกบยาตนแบบ12 และในประเทศไทยมรายงานการเกด PRCA ในผปวยจ านวนหนงทใชยาชววตถคลายคลงกบ EPO ท าใหผลตภณฑเหลานไมเขาเกณฑนยามการเปนยาชววตถคลายคลงของ EU เนองจากไมผานการประเมนการเทยบเคยงกนไดของยาอยางเขมงวด13

การอนมานการใชยาชววตถคลายคลงในขอบงใชอน (Extrapolation)14 การทยาชววตถคลายคลงทถกศกษาในกลมผปวยโรคหนง เชน โรคมะเรงปอด ยาชววตถคลายคลงนนๆ

จะถกรบรองโดยส านกงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ใหใชเพอการรกษาโรคอนดวย เชน โรคมะเรงล าไสใหญ เปนตน ในกรณแบบน เรยกวา “การอนมาน” (extrapolation)

การอนมานจะใชเฉพาะในกรณทเปนขอบงใชในกลมโรคทคลายกน โรคนนตองอาศยยาทออกฤทธบนตวรบ (receptor) เดยวกน หรอ ออกฤทธทเปาหมายส าคญเดยวกน โดยจะตองท าการพสจนความคลายคลงในขอบงใชทไวพอ (Sensitive indication) กอนจงจะสามารถอนมานไปยงขอบงใชอนๆได ดงในรปท 9

รปท 9 การอนมานอยบนพนฐานของขอมลความคลายคลงกนในทกดานของยาชววตถและขอมลทางคลนกของยาอางอง

การอนมานตองค านงดานความปลอดภย ควรมขอมลความปลอดภยของยาชววตถคลายคลงในขอบงใชทอนมานไป ยาชววตถทท าการศกษาทางคลนกในโรคหรอม clinical setting ทแตกตางกน อาจสงผลใหมขอมลความ

ปลอดภยทแตกตางกนได (เชน ความแตกตางของการตอบสนองทางภมคมกน) ความเปนพษทงเชงปรมาณและเชงคณภาพ เกดจากการรกษาทไดผลไมเปนไปตามเปา หรอเกดจากการท

ยาชววตถคลายคลงมฤทธมากหรอนอยกวา เมอเทยบกบยาตนแบบ ผดแลการขนทะเบยนตองมขอมลการตอบสนองทางภมคมกนของยาชววตถคลายคลงอยางเพยงพอทงใน

กรณการรกษาโรคหนงๆ15 และเพอเปนขอมลสนบสนนการอนมานไปใชในโรคอนๆ ในประชากรผปวยทมความเสยงสงสดทจะเกดการตอบสนองทางภมคมกน และเกดเหตการณไมพงประสงคอนๆ ทเกยวของกบภมคมกน

แมวาการอนมานจะสมเหตผล กยงจ าเปนตองมระบบการตดตามความปลอดภยเมอยาออกสตลาดแลว ประสทธภาพในระยะยาว ของยาชววตถคลายคลงทจะขนทะเบยน

ยาตนแบบโดยสวนใหญแลวนน จะมขอมลทแสดงประสทธภาพในระยะยาว เนองจากมการศกษาทงทางคลนก และหลงจากออกจ าหนายสตลาดแลวมาอยางยาวนาน ตางกบยาชววตถคลายคลง ซงเปนยาใหมทพงออกจ าหนายในตลาด ดงนน ยาชววตถคลายคลงจะมขอมลผลลพธการรกษาในระยะยาวจ ากด ณ เวลาทขอขนทะเบยนยาเทานน จงมความจ าเปนทจะตองมระบบเฝาระวงความปลอดภย ทงยาตนแบบและยาชววตถคลายคลงภายหลงจากทยาออกสตลาดแลว เนองจากวามเหตการณไมพงประสงคจากการใชยาหลายชนดทไมพบในการศกษาทางคลนก แตสามารถพบไดเมอมการใชในผปวยจ านวนมากๆ เนองจากมอบตการณการเกดนอย หรอ

เปนเหตการณเมอเกดขนภายหลงจากการใชยาเปนระยะเวลานานๆ ส าหรบประเทศไทยคณะกรรมการอาหารและยาไดก าหนดใหยาชววตถคลายคลงทกชนดตองท าระบบการจดการความเสยงในการใช (Risk Management Plan) งานเฝาระวงความปลอดภยดานยา (PHARMACOVIGILANCE) งานเฝาระวงความปลอดภยดานยามความส าคญอยางยงส าหรบยาชววตถคลายคลง: ขอมลความปลอดภยของยามจ ากด ณ เวลาทยาไดรบการอนมตใหขนทะเบยนเปนยา เนองจากการขน

ทะเบยนของยาชววตถมขนตอนทสนลง งานเฝาระวงความปลอดภยดานยาทเขมงวดมสวนชวยจ าแนกความแตกตางดานความปลอดภยระหวาง

ยาชววตถคลายคลงกบยาอางองได เปนขอมลเพอยนยนความปลอดภยของยาชววตถคลายคลงทถกอนมานไปใชในขอบงใชอน เมอยาถก

จ าหนายในตลาดและใชในผปวยจรงแลว อยางไรกตามทงยาชววตถทกชนด ไมวาจะเปนยาตนแบบ หรอยาชววตถคลายคลง ยงตองอาศยงานเฝา

ระวงความปลอดภยดานยาแบบปกตทด าเนนการอยเดม (เชน การรายงานอาการไมพงประสงค) และทตองท าเพมเตม เพอใหบรรลเปาหมาย

ยาชววตถคลายคลงจ าเปนตองมเอกลกษณเฉพาะ หรอมชอทางการคาเฉพาะทปรากฎในใบสงยา เพอชวยใหผปวยสบขอมลยอนกลบภายหลงการใชยาได

ชอของผลตภณฑ เพอเปนการชวยใหงานเฝาระวงความปลอดภยดานยาและการตดตามเหตการณไมพงประสงคเปนไป

อยางมประสทธภาพมากขน รวมทงการปองกนการทดแทนยาอยางไมเหมาะสม ยาชววตถหรอชววตถคลายคลงทจายใหกบผปวย ควรมการก าหนดชอใหชดเจน ยาชววตถคลายคลงควรมชอการคาเฉพาะ ทไมถกเขาใจวาเปนยาตนแบบหรอยาชววตถคลายคลงตวอนๆ และเพอวตถประสงคดานการเฝาระวงความปลอดภยของยา การแสดงเอกลกษณของยาชววตถ ควรมขอมลอนๆ นอกจากชอของผลตภณฑ (International Non Proprietary Names - INN) ยกตวอยาง เชน ประเทศทผลต บรษททผลต และรนทผลตดวย15

การสลบ (SWITCHING) , การสบเปลยน (INTERCHANGEABILITY) และการทดแทนอตโนมต (AUTOMATIC SUBSTITUTION)16,17

o การสลบ (SWITCHING) การตดสนใจโดยแพทยผรกษาในการใชยาตวหนงเพอแทนยาอกตวหนงเพอจดมงหมายการรกษาเดยวกน

ใหกบผปวย o การสบเปลยนกนได (INTERCHANGEABILITY) การพสจนถงการสลบสบเปลยนยาระหวางผลตภณฑอางองและผลตภณฑทตองการศกษา โดยแสดงใหเหน

ไดวาหากมการสลบยาทงสองตวนนจะยงคงกอใหเกดผลทางคลนกเหมอนกน เมอท าการรกษาใน Clinical setting แบบเดยวกนไมวาจะใชกบผปวยใดๆ กตาม โดยตองไดรบความยนยอมจากแพทยผจายยา

o การทดแทนอตโนมต (AUTOMATIC SUBSTITUTION) การจายยาตวหนง แทนทจะเปนยาอกตวหนง ซงใหผลเทาเทยมกน โดยเภสชกร โดยทการทดแทนอตโนมตน

จะไมมการปรกษาหรอไดรบการยนยอมจากแพทยผจายยา

การใชยาชววตถนนไมควรมการสลบยาโดยทไมไดแจงแกแพทยหรอผปวยกอน (Automatic substitution) เนองจากไมสามารถบอกผลกระทบทจะเกดขนจากการสลบยาได หากยงไมมขอมลยนยนเพมเตมทางคลนกเกยวกบ Cross-over studies ดงรปท 10

รปท 10 ผลทอาจเกดขนจากการสลบยา

รปแบบการศกษาการสบเปลยนยาชววตถเปนอยางไร การศกษาแบบ Cross-over studies (รปท 11) เพออธบายความปลอดภยและประสทธภาพเมอมการ

สบเปลยนยา โดยเปรยบเทยบระหวางยาตนแบบและยาชววตถคลายคลง การศกษาสลบเปลยนยาชววตถอางองและยาชววตถคลายคลงควรจะตองมการสลบกนอยางนอย 2 จด เพอทจะท าการศกษาความเทาเทยมกนทางประสทธภาพและความปลอดภยระหวางยาทงสองตว ซงการศกษานอาจจะท าการผนวกเขาไปกบการพฒนาการศกษาทางคลนกไดเลย เชน เปน Supplementary หรอ Extension study เมอท าการศกษาเพอขนทะเบยนยา เปนตน17

รปท 11 ตวอยางของการออกแบบการศกษาการสลบเปลยนยาชววตถ

Treatment-naïve patients

ยาชววตถคลายคลงไดถกจายใหกบผปวยใหม

Treatment-experienced patients

การสลบยาจากยาตนแบบในผปวยทเคยใชยามาแลว มาใชยาชววตถคลายคลง

ไมสามารถบอกผลกระทบทจะเกดขนจากการสลบยาได หาก

ไมมขอมลเพมเตมทางคลนกทเกยวกบ Cross-over

studies

ไมพบความแตกตางอยางมนยส าคญ เมอใชยาชววตถ

คลายคลงทผานการพสจนแลววาม Therapeutic

equivalence ในผ ปวยใหม

การสบเปลยนกนได (INTERCHANGEABILITY) และการทดแทนกน (SUBSTITUTION) ยาชววตถคลายคลง (Biosimilar) ไมใชยาสามญ (Generic drug) และไมสามารถท าเสมอนกบยาตนแบบ

ไดทงหมด นอกจากนนสตรผสมในต ารบยาทแตกตางกน อาจสงผลตอการออกฤทธของยาได มากไปกวานนคอ ยาชววตถคลายคลงอาจจะมขอบงใชทแตกตางจากยาตนแบบ ฉะนนเมอค านงถงความปลอดภยของผปวยแลว ยาเหลานไมควรจายทดแทนโดยอตโนมต (AUTOMATIC SUBSTITUTION) หรอจายทดแทนโดยไมมการปรกษาหรอไมไดรบอนญาตจากแพทยผจายยา หากมความจ าเปนตองสบเปลยนยา ไมวาจากยาตนแบบไปยาชววตถคลายคลง หรอยายาชววตถคลายคลงตวหนง ไปยงยาชววตถคลายคลงอกชนดหนง ควรมการศกษาขอมลหรอขอแนะน าจากส านกงานคณะกรรมการอาหารและยาหรอหนวยงานทดแลก ากบแนวทางการใชยาเหลานกอนเสมอ เกณฑการคดเลอกยาชววตถ18,19

เนองจากยาชววตถมโครงสรางโมเลกลทซบซอนหลากหลาย (heterogeneity) และมความแตกตางระหวางผผลต น ามาสความแตกตางของการออกฤทธและความแรงของตวยา ซงสงผลตอประสทธภาพ ความปลอดภย และการเกดปฏกรยาทางภมคมกน ( immunogenicity) ตอผปวย แนวทางในการคดเลอกและจดซอยาชววตถจงควรมเกณฑการพจารณาทแตกตางและมากกวายาเคมทวไป โดยควรค านงถงขอมลดานคณภาพและประสทธภาพดานอนๆเพมเตม เพอใหแนใจวาไดยาชววตถทด มประสทธภาพและความปลอดภยตอผปวย ส าหรบยาชววตถทผลตเลยนแบบยาชววตถตนแบบจ าเปนตองพสจนใหไดวามโครงสราง หนาทการท างานทคลายคลง มการออกฤทธ ตลอดจนผลการรกษาทไมแตกตางจากยาชววตถตนแบบ โดยอาจท าการพจารณาถงปจจยดงตอไปน

1. ประสทธภาพและความปลอดภย ขอมลการศกษาทางคลนกเปรยบเทยบกบยาตนแบบ (Comparability exercise) ขอมลการเปลยนสลบยาชววตถระหวางกน (Interchangeability study) ขอมล Immunogenicity ขอบงใชทไดรบการขนทะเบยน

2. คณภาพผลตภณฑ หนงสอรบรองผลการวเคราะหวตถดบตวยาส าคญและผลตภณฑยาตรงตามมาตรฐานขอก าหนด

คณภาพ ขอมลดานความคงตว

3. คณภาพผผลต กระบวนการผลตทไดมาตรฐานสากล (PIC/S GMP) ระบบ Pharmacovigilance การบรการทผานมา

4. ระบบการเกบยาและกระจายยา ระบบการเกบยาและกระจายยาทไดมาตรฐราน

5. บรรจภณฑและฉลาก บรรจภณฑและฉลากทเหมาะสม ระบบบารโคด

สรป ยาชววตถคลายคลง (Biosimilar) มความแตกตางจากยาสามญ (Generic drug) เนองจากเปนการเลยนแบบยาชววตถ (Biologic drug) ซงมขนาดโมเลกลทใหญและมกระบวนการผลตทซบซอน การเปลยนแปลงสภาวะการผลตเพยงนดเดยว อาจสงผลตอผลตภณฑได ดงนนจงไมสามารถเลยนแบบใหเหมอนกนได ท าใหตองมกระบวนการพสจนความคลายคลงทแตกตางไปจากยาสามญทวไป ซงในแตละประเทศกมการก าหนดแนวทางการอนมตยาชววตถคลายคลงไว โดยจะตองท าการพสจนความคลายคลงในแงของคณภาพ ประสทธภาพและความปลอดภยในการรกษา และจะตองท าการศกษาในกลมประชากรทไวเพยงพอและคลายคลงกนทจะเหนความแตกตางทจะเกดขนได (Sensitive and homogenous population) ซงตองท าการออกแบบการศกษาในลกษณะ Equivalence trial และมจ านวนประชากรทเพยงพอในการศกษา เมอผลการศกษาออกมาคลายคลงกนแลวกจะสามารถอนมานตอไปยงขอบงใชอนไดตามความเหมาะสม (Extrapolation) การน าเอายาชววตถคลายคลงมาใชนนควรจะตองมระบบการเฝาระวงความปลอดภยดานยา (Pharmacovigilance) ทด มการท า Risk management plan และตองสามารถจ าแนกยหอของยาได (Traceability) เพอตดตามผลการศกษาระยะยาวหลงจากออกสตลาดแลว และทส าคญยาเหลานไมควรจายทดแทนโดยอตโนมต (AUTOMATIC SUBSTITUTION) หรอจายทดแทนโดยไมมการปรกษาหรอไมไดรบอนญาตจากแพทยผจายยาหรอผปวย ดงนนการเลอกยาชววตถคลายคลงเขามาใชในโรงพยาบาลจงควรพจารณาประเดนตางๆในเชงคณภาพรวมดวย อาทเชน ขอมลประสทธภาพและความปลอดภย, คณภาพผลตภณฑและผผลต, ระบบการเกบและกระจายยา, บรรจภณฑและฉลาก เพอใหเกดประโยชนสงสดตอการรกษาผปวย

เอกสารอางอง

1. Kadam V., Badges S., Karpe M. et al. A Comprehensive Overview of Biosimilars. Curr Protein Pept Sci: 17(8):756-761. 2. Dorey, E. (2014). Forces Driving the Evolution of Biologics into Biosimilars and Biobetters. The Pharmaceutical Journal:

Clinical Pharmacist, 6(9). http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/forcesdriving-the-evolution-of-biologics-into-biosimilars-and-biobetters/20067091.article. (Accessed date: April 28, 2017)

3. US FDA. FDA Guidance for Industry (2015). Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. https://www.fda.gov/downloads/drugsguidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm291128.pdf. (Accessed date: April 18, 2018)

4. WHO. Similar Biotherapeutic Products 2017. http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/similar_biotherapeutic_products/en/. (Accessed date: April 18, 2018)

5. US FDA. FDA Guidance on biosimilarity 2015. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf. (Accessed date: April 18, 2018)

6. EMA. Guideline on biosimilars 2014: CHMP/437/04 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-rev1_en.pdf. (Accessed date: April 18, 2018)

7. Rossert J.. EMEA Guidelines on Biosimilars and Their Clinical Implications. Kidney Blood Press Res 2007;30(Suppl. 1):13-17. 8. EMA. Guideline on mAb biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-

guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf. (Accessed date: April 18, 2018)

9. Shankar, et al. A risk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immune responses against biological drugs. Nat Biotechnol 2007;25(5):555-561.

10. EMA. Omnitrope EPAR - scientific discussion. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000607/WC500043692.pdf. (Accessed date: November 14, 2018)

11. Haag-Weber M, et al. Safety, immunogenicity and efficacy of subcutaneous biosimilar epoetin-α (HX575) in non-dialysis patients with renal anemia: a multi-center, randomized, double-blind study. Clin. Nephrol 2012; 77(1):8-17.

12. Praditpornsilpa K., et al. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int 2011;80(1):88-92.

13. EMA. Guideline on mAb biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-non-clinical_en.pdf. (Accessed date: April 18, 2018)

14. EMA. Concept paper on revision of immunogenicity guideline 2014: EMA/275542/2013. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/concept-paper-revision-guideline-immunogenicity-assessment-biotechnology-derived-therapeutic_en.pdf. (Accessed date: November 14, 2018)

15. European Biopharmaceutical Enterprises Tell me the whole story: the role of product labelling in building user confidence in biosimilars in Europe. Gen Biosimil Initiative J (GaBI J) 2014;3:188–192.

16. European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. December 2014 (accessed 15 Aug 2016). 17. Ebbers and Chamberlain. Interchangeability. An insurmountable fifth hurdle?. GaBi Journal, 2014;3(2):88-93. 18. Renwick et al. FDA: Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation

Act of 2009, Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):e31-8. 19. Boone N, van der Kuy H, Scott M, Mairs J, Kramer I, Vulto A, et al. How to select a Biosimilar. European Journal of Hospital Pharmacy.

2013; 20: 275-86.