Interstitielle Lungenerkrankungen – Lungentransplantation · STAATSEXAMENS-REPETITORIUM Interstitielle Lungenerkrankungen - Ätiologie Bekannte Ätiologie (30 bis 50 %) Stäube

Interstitielle Lungenerkrankungen – Lungentransplantation

Prof. Dr. med. Jürgen Behr

STAATSEXAMENS-REPETITORIUM

Normale LungenparenchymstrukturenStructure of the Normal Lower Respiratory Tract


Ultrastrukturelle Ansicht der Diffusionsstrecke

1 µm

Alveolarepithel

InterstitiumCapillarendothel

Plasma

Erythrocyt

CO2O2


Interstitielle Lungenerkrankungen

D E F I N I T I O N

Interstitielle Pneumopathien sind eine Gruppe ätiologisch

heterogener Erkrankungen, die über klinische und patho-

physiologische Gemeinsamkeiten verfügen.

Pathogenetisch steht eine Vermehrung der Fibroblasten und

der extrazellulären Bindegewebsmatrix im Vordergrund, die

mit einer variabel ausgeprägten Entzündung der Alveolarwand

(Alveolitis) assoziiert auftritt.


Interstitielle Lungenerkrankungen - Epidemiologie

Prävalenz in der Bevölkerung: ca. 60 - 80 Fälle pro 100 000 Einw.

Inzidenz: ca. 20 Fälle pro Jahr und 100 000 Einw.

Todesfälle: ca. 10 000 pro Jahr in Deutschland

Klinische Bedeutung: 10 - 15 % des pneumologischen Krankengutes, ca. 30 % der Indikationen zur Lungentransplantation


Interstitielle Lungenerkrankungen - Ätiologie

Bekannte Ätiologie (30 bis 50 %)

Stäube (Pneumokoniosen)– anorganisch (Silikose, Asbestose)– organisch (exog. allerg. Alveolitis)

Gase, Dämpfe– N2O, NO2, O3, O2

Pharmaka– Zytostatika (MTX, Bleo,…)– Antibiotika (Nitrofurantoin)– Sonstige (Amiodaron, etc.)

Infektionen– Viren, z.B. CMV– Pilze, z.B. PCP– Bakterien, z.B. Tbc

Idiopathische Interstitielle Pneumonie– UIP, NSIP, AIP, COP, DIP, RB-ILD

Assoziiert mit Systemerkrankungen– Sarkoidose– Kollagenosen:

z.B. Sklerodermie, RA, SLE

Pulmonale Vaskulitiden und

angiozentrische Granulomatosen– Wegenersche Granulomatose– Churg-Strauss-Vaskulitis

Histiocytosis X, Speicher- und

neuroektodermale Erkrankungen

Unbekannte Ätiologie (³ 50 %)

IMPP!!


Interstitielle Lungenerkrankungen - Charakteristika

Expansion des Lungeninterstitiums durch entzündliche Zellinfiltration und Bindegewebsvermehrung

Verlust an intakten alveolokapillären Einheiten mit konsekutiver Gasaustauschstörung und Hypoxämie

Erhöhte Atemarbeit durch verminderte Compliance

Irreversible Fibrosierung des Lungenparenchyms im Endstadium


Interstitielle Lungenerkrankungen – Klinisches Bild

Dyspnoe

Trockener Husten

Zyanose

TrommelschlegelfingerUhrglasnägel

Knisterrasseln

Zwerchfellhochstandund verminderte Atemexkursionen

Cor pulmonale

IMPP!!


Interstitielle Lungenerkrankungen - Lungenfunktionsbefunde

Bodyplethysmo-graphie

Raw Raw

b b

Vitalkapazität

Diffusions-kapazität

Arterieller PO2

Ruhe/Belastung

Residualvolumen

AlveoloarterielleO2- Differenz

Normal ILE

Compliance

C=dV/dP

Totalkapazität


Interstitielle Lungenerkrankungen – Lungenfunktionsbefunde

Charakteristika der Restriktion vs. Obstruktion

ParameterRestriktion Obstruktion

Vitalkapazität (VK)Totalkapazität (TK)

Residualvolumen (RV)Sekundenkapazität (FEV1)

Tiffeneau-Index (FEV1/FVC)

Diffusionskapazität (DLco)Compliance (C)

normal

/normal

/normal

IMPP!!


Interstitielle Lungenerkrankungen – Röntgendiagnostik

Konventionelle Röntgenthoraxaufnahme (zwei Ebenen)

Hochauflösende Computertomographie (HRCT)

– Morphologische Analyse

– Quantitative Analyse



HRCT bei ILE


HRCT bei ILE


Interstitielle Lungenerkrankungen – spez. Labordiagnostik

SARKOIDOSEEXOGEN ALLERG.

ALVEOLITISKOLLAGENOSEN/VASKULITIDEN

INFEKTIONEN

– Angiotensin Converting Enzym (ACE)

– IL-2-Rezeptor

– Gesamt-IgG

– Calcium

-Tuberkulin-Haut- Test n. Mendel- Mantoux: neg.

Spezifische IgGAntikörper (Präzipitine) - Aspergillus spez.- Thermophile Actinomyceten- Vogelantigene- Befeuchterwasser- Heu- Käse- etc.

- Antinukleäre-AK

- Rheumafaktor

- ds-DNA-AK

- U1-RNP-AK

- Scl-70

- SSA- / SSB-AK

- Jo-1-AK

- etc.

– HIV

– CMV

– Mykoplasmen

– Chlamydien

– Parasiten

- etc.

IMPP!!


Klassifikation allergischer Reaktionen nach Coombs und Gell

Allergie Mediatoren Beispiel Allergene

Typ-I Sofort-Typ IgE Asthma Pollen, Hausstaubmilben…

Typ-II Zytotoxisch IgM od. IgG Autoimmun- OberflächenantigeneKomplement hämolyse auf Zellen

Typ-III Immunkomplex IgG, Lupus eryth. Proteine von Pilzen,Komplement EAA Bakterien, Tieren…

Typ-IV Verzögert T-Lymphozyten Tuberkulintest Bakterien, Metalle,…Kontaktekzem

[Typ-V Autoimmun IgM od. IgG Myasthenie variabel]Komplement

IMPP!!


Interstitielle Lungenerkrankungen – Bronchoalveoläre Lavage


BAL-Zytologie


Interstitielle Lungenerkrankungen – Bronchoalveoläre Lavage

T4/T8 > 4-5 Sarkoidose Berylliose

T4/T8 < 1 Exogen allerg. Alveolitis COP/BOOP Tuberkulose Viruspneumonien

IdiopathischeLungenfibrose

Kollagenosen

Pneumokoniosen

ARDS

Parasitosen

EosinophilePneumonie

Churg-Strauss S.

AllergischebronchopulmonaleAspergillose

LYMPHOZYTOSENEUTROPHILE

GRANULOZYTOSEEOSINOPHILE

GRANULOZYTOSE

DIFFERENTIALZELLBILD

IMPP!!


Interstitielle Lungenerkrankungen- Transbronchiale Lungenbiopsie


ILE – Chirurgische Lungenbiopsie Offene Thorakotomie und Gewebeentnahme Videoassistierte Thorakoskopie mit Biopsie

Indikation: Histologische Diagnosestellung Mortalität: 2 – 10 %

Relative Kontraindikationen: Langzeitsauerstofftherapie Immunsuppressive Therapie Stark eingeschränkte Lungenfunktion Pulmonale Hypertonie


ILE – Histologische Befunde

Idipathische pulmonale Fibrose (IPF) vom Typ Usual Interstitial Pneumonia (UIP):- Heterogenität- Viel Fibrose, wenig Entzündung - „Fibroblast Foci“

Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP):(Idiopathisch od. assozi-iert mit Kollagenosen (z.B. SSc) od. EAA

Granulome)- Homogen - Lymphoplasmazelluläre Entzündung“

Sarkoidose (M. Boeck, M. Besnier-Boeck-Schaumann):- Nicht verkäsende, epitheloidzellige Granulome - Langhans‘sche Riesenzellen, z.T. mit Kalschollen (=Schau- mann-Körperchen)


Interstitielle LungenerkrankungenGasaustauschstörungVerteilungsstörung

Diffusion

AlveolitisFibrose

Compliance Hyperventilation

Atemarbeit

Respiratorisches Versagen

Hypoxie


Klassifikation der idiopatischen interstitiellen Pneumonien

Diffuse parenchymatöse LungenerkrankungenDiffuse parenchymal Lung Diseases (DPLD)

IdiopathischeInterstitielle

Pneumonien (IIPs)

DPLD bekannter Ursache (z.B. Medikamente,

Kollagenosen)

Andere Formen(z.B. LAM, HX, etc.)

GranulomatöseDPLD

(z.B. Sarkoidose)

„Nonspecific“ interstitiellePneumonie (NSIP)

Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungen-

erkrankung (RB-ILD)

Kryptogene organisierendePneumonie (COP)

Idiopathische Pulmonale Fibrose vom Typ der Usual Interstitial

Pneumonia (UIP)

Desquamative interstitiellePneumonie (DIP)

Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)


Idiopathic Pulmonary Fibrosis – Usual Interstitial Pneumonia

Potential Pathogenic Contributions

Viral Infection

Recurrent

aspiratio

n

AEC-

Repair

Oxidative Stress

GenesEnvironment

e.g. Smoking

Coa

gula

tion

intr

aalv

eola

r Angiogenesis


> 150 Differentialdiagnosen

UIP

NSIP

Jahre0 642 12108 1614

Others

100 %

50

0

Überleben

Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF)

Collard et al., AJRCCM, 2003

FVC >10 %↓

FVC 10 %

FVC 10 %↑

Üb

erleben

(%)

6 8 10 120 2 4

0

20

40

60

80

100

Jahre

FVC ↓ 5-10 % in 6-12 Monaten

erhöhte Mortalität

300F

älle pro 100,000

MännerFrauen

0

150

18-34

Alter, Jahre65-74 75+35-44 45-54 55-64

Raghu et al, AJRCCM, 2006

~ 30 000 betroffene

Patienten in Deutschland

Bjoraker et al., AJRCCM, 1998

50 % versterben innerhalb 2-4 J.


Patientenmanagement bei IPF

Pat. mit IPF/UIP

„First Line“ Therapie:Pred. + Aza + NAC 3x600mg/d

Re-Evaluation alle 3 Monate

Stabil oder besser:VK < 10 % / TLco < 15 %

Lungentransplantation

Therapiestudie

Therapie-fortführung

ja

Supportive Therapie:

• LTOT• Rehabilitation• Antitussiv/Inhalativ• Psych. Betreuung• Ernährung• PH-Therapie

nein

Therapiestudie

?

?


Sarkoidose – Mb. Boeck

Systemerkrankung unklarer Ätiologie

Histologisch nicht-verkäsende epitheloidzellige Granulome mit Randwall aus T-Helfer-Zellen

Akute Formen:Löfgren-SyndromHeerfordt-Syndrom

IMPP!!


Akute Sarkoidose

Löfgren-Syndrom Erythema nodosum Arthralgien bihiläre Lymphadenopathie

Heerfordt-Syndrom Fieber Parotitis anteriore Uveitis Facialisparese

IMPP!!


Akute Sarkoidose

Löfgren 1953 Trias Arthralgien Erythema nodosum BHA

(Fieber) (Müdigkeit) (Malaise)

Therapie: Ruhigstellung! NSAP, selten kurzzeitig Kortison


Chronische Sarkoidose

Lunge- Häufigstes Organ (> 90%), nur bis 10 % - entwickeln eine Fibrose

Leber- Zweithäufigst, kaum klinisch relevant

Lymphknoten / Milz Haut (Lupus pernio, subkutane Nodi) Augen (meist Uveitis anterior/posterior)

IMPP!!


Chronische Sarkoidose

Nervensystem: Meningitis, Fazialisparese

Gelenke: Oligo/Polyarthritis, Ostitis cystoides multiplex Jüngling

Myositis (selten)

Niere: interstitielle Nephritis

Herz (5%)


Sarkoidose - Diagnose Akute Sarkoidose (Löfgren): typische Klinik, BAL mit hoher CD4/

CD8-Ratio bei lymphozytärer Alveolitis

Erhöhtes ACE (> 50%), Verlauf !

BSG, CRP erhöht, oft auch Transaminase

Kalzium im Urin erhöht

Goldstandard: Histologie!

IMPP!!


Sarkoidose - Therapie

(Differenzialdiagnose: CAVE Lymphome!)

Therapie Löfgren-Syndrom: meist spontane Remission

Bei prolongiertem Verlauf und belastenden Symptomen (Gelenke, Erythema nodosum-Schmerzen): Prednisolon

Immunsuppressiva bei chronischen Verläufen (Azathioprin/Cyclophosphamid)


Spontane Rückbildung bei pulmonaler Sarkoidose

Akute Sarkoidose> 80%

Chronische Sarkoidose Typ I Bihiläre Lymphadenopathie (BHL) 55-90 % Typ II BHL + Granulome im Parenchym 40-70 % Typ IIIBHL + Parenchymfibrose↓ 10-20 % Typ IVFibrose ± LK-Verkalkungen 0 %

ATS/ERS/WASOG Consensus Statement 1999







Entscheidungshilfe bei der Therapie der pulmonalen Sarkoidose

Asymptom. Patienten Milde LuFu – Störung Pat. mit guter Prognose

Milde-mäßige LuFu- Störung Schwere LuFu-Störung

Keine TherapieKeine Therapie

Beobachtung, ggf. NSAP

Therapie bei Verschlechterung

Therapie, unabhängig vom Röntgen-Typ

AM Kirsten, D. Kirsten: Med. Klin. 2000; 95, 211


Sarkoidose – Absolute Therapieindikationen

Rascher Lungenfunktionsverlust: VC,DLCO Herzbeteiligung Nierenbeteiligung, Hyperkalzämie ZNS-Befall Knochenbefall Ausgedehnter Hautbefall Ikterus Augenbefall, Uveitis


Sarkoidose - Todesursachen

Herzbefall

Resp. Insuffizienz

Komplikationen

Embolie, Aspergillom

Hirnbefall

Nierenbefall, Nephrokalzinose

ca 50% der Patienten sind < 50 Jahre


Entwicklung der LungentransplantationEinführung von Cyclosporin(Reitz et al, NEJM, 1986)

aktuell: Einjahresüberlebensquote:

– international > 80 %

Entwicklung der Omentummanschette(Cooper et al., NEJM, 1986)

Entwicklung der „Teleskop“-Technik(Calhoon et al., J TCS, 1991)


Aktuelle Technik der Doppel-LTX: Bilaterale

LTX

Vorteile: Häufig keine Herzlungenmaschine erforderlich

Prävalenz von Bronchusstenosen


NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE

0

200400

600

8001000

1200

14001600

18002000

2200

19851986

19871988

19891990

19911992

19931994

19951996

19971998

19992000

20012002

20032004

20052006

Num

ber

of T

rans

plan

ts

Bilateral/Double LungSingle Lung

ISHLT

14 15 45 83189

418

707

9231087

122913661375

146114571481

15741615

1788

2196 2168

17891924

J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983


Indikationen zur Lungen-Tx – München 2009

MLTG 2009

IPF

Sonstige9%

12%

EAA 3%

Single Lung Double Lung

CF

29%

LAM 5%

PAH 9%

EAA 4%

Sarkoidose 4%

A1AT 5%

41%

COPD

A1AT

35%COPD12%IPF

17%

Sonstige13%


Absolute Kontraindikationen

• Bösartiger Tumor in den letzten 2-5 Jahren

• schwere Nieren/ Leber oder Herzerkrankung

• aktive Infektion außerhalb der Lunge

• z.B. Hepatitis B oder C, HIV

• Nikotin-/ Drogen-/Alkohol-Abhängigkeit

• schwere psychiatrische Erkrankungen

• Non-Compliance

Consensus Report JHLT 2006

IMPP!!


Relative Kontraindikationen• Alter > 65 Jahre

• invasive Beatmung/ Schock

• ausgeprägtes Über- oder Untergewicht (18< BMI< 30)

• Schwere Osteoporose

• Diabetes mellitus, Magenulcera, art. Hypertonie

• Sprachbarriere

• Mangelnde soziale Unterstützung

Consensus Report JHLT 2006

IMPP!!


- Pulmonale Erkrankung im Endstadium -“Fenster“ für Lungentransplantation

Zustand des P

atienten

Zeit

zu früh

zu spät

“Fenster“


Lungentransplantation - Überleben und Diagnose -

ISHLT 2006

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Years

Su

rvival (%)

CF (N= 1,970) COPD (N= 4,989)IPF (N= 2,318) PPH (N= 557)


Immunsuppression nach LTXSubstanz Wirkungsweise

– T-Lymphozyten – Cytokintransskription – Cytokinsynthese

– IL-2 Transskription – IL-2 Synthese – Lymphozyten

– Lymphozyten – Nukleinsäuresynthese

Cortikosteroide – Prednisolon – Methylprednisolon

Calcineurin-Inhibitoren – Cyclosporin A – Tacrolimus (FK 506)

Inhibitoren der Zellproliferation – Azathioprin – Mykophenolat Mofetil – Rapamycin (Sirolimus)

IMPP!!


Langzeitkomplikationen nach LTX

nach 1 J. nach 2 J.

Art. Hypertonie 44 % 57 %

Niereninsuffizienz 18 % 18 %Hämodialyse 2 % 1 %

Hyperlipidämie 6 % 12 %

Diabetes mellitus 14 % 11 %

Neoplasien 4 % 3 %


0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 - 30 dys 31 dys - 1 yr 1 to 3 yrs > 3 - 5 yrs

Bronchiolitis Acute-rejection MalignancyCMV Infection, other Graft failureCardiovascular Technical Other

Todesursachen nach Lung-Tx

ISHLT Registry 2003


Bronchiolitis obliterans (BO)

Estenne et al., J Heart Lung Transpl, 2002

Trulock et al., ISHLT, 2005

- irreversible schwere Obstruktion der kleinen Luftwege- verstanden als chronische Transplantatabstoßung

- histologische Diagnose- ungeklärte Pathogenese

Langzeitbehandlung nach Herz-Lungen- oder Lungentransplantation:

Bronchiolitis obliterans Syndrom (BOS)

BOS 3 FEV1 50 % baseline

BOS 2 FEV1 51 – 65 % baselineBOS 1 FEV1 66 – 80 % baseline

BOS 0-p FEV1 81–90 % baseline u./o. FEF25-75 75 % baseline

BOS 0 FEV1 > 90 % baseline undu./o. FEF25-75 > 75 % baseline


Lungentransplantation - Zusammenfassung

Diese Ziele werde erreicht durch:Konsequente Nachuntersuchungen

– Drug-Monitoring – Infektions-Monitoring – Lungenfunktions-Monitoring

Ziele der Lungentransplantation sind:

1. Lebensverlängerung2. Verbesserung der Lebensqualität

Aggressive Therapie von interkurrenten Infekten

Beachtung von Neben- und Wechselwirkungen derImmunsuppression


...vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

ENDE

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