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INVESTIGACIONES CLINICAS ALEATORIZADAS
INVESTIGACIONES CLINICAS INVESTIGACIONES CLINICAS ALEATORIZADASALEATORIZADAS
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CREPCREP
DISEÑOS DE INVESTIGACION
Impresión Clínica
Caso
Serie de Casos
Transversal
Caso Control
Cohorte
Investigación Clínica Aleatorizada
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50’ U.S.A.
1. Reporte de investigación: Se observó que Dietilestilbestrol (DES) es
una droga “efectiva” para el “apoyo de la función placentaria”.
2. Médico Obstetra:
a) Consultado por paciente embarazada con dos muertes fetales anteriores.
Tercer embarazo. Prescribe DES y nace niño vivo y “sano”.
b) Cuarto embarazo. Prescribe nuevamente DES y nace niño vivo y
“sano”.
c) Quinto embarazo. No se prescribe DES, confiando en que la paciente
había recuperado su “capacidad reproductiva” y se produce muerte fetal
por “Insuficiencia Placentaria”.
d) Sexto embarazo. Se administra DES y nace niño vivo y “sano”.
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60’ NUEVA ZELANDA
1. Liggins(1969): Observó que ovejas cuyas madres habían sidoexpuestas a corticosteroides tenían menor incidencia de SDR que el esperado.
2. Liggins(1970): Realiza experimento controlado administrandocorticosteroides a ovejas preñadas y se registró menor incidencia de SDR en las crías que en las crías de ovejas de control.
3. Liggins-Howie(1972): Estudio controlado en humanos. Administración prenatal de corticoides en madres con parto prematurodisminuye riesgo de SDR en relación con las madres del grupo de control.
4. Mac Arthur(1982): Seguimiento a largo plazo de los niñosexpuestos a corticoides y sus controles no obsevándose efectosindeseables.
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IMPRESIONES CLINICAS
POSITIVO NEGATIVO
CORTICOIDES Y SDR DIETILESTILBESTROL
Y “PERDIDAS FETALES”
Impresión informal Impresión informal
Evaluada por investigaciones NO evaluada por
bien diseñadas investigaciones bien
diseñadas
En “MI EXPERIENCIA” no es sustituto para una
“INVESTIGACION”
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EXPOSICION FETAL AL DIETILESTILBESTROL
Expuestos No expuestos Total
Casos deAdenocarcinoma 7 1 8 Vaginal
Controles 0 32 32
Herbst y Col., 1971
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CREPCREPSECUENCIA EN LA INVESTIGACION PARA LA
INTRODUCCION DE UNA INTERVENCION EN LA PRACTICA CLINICA
1. Impresión Clínica2. Estudios de Asociación (Cohorte, Caso Control, Transversal)3. Experimentación Animal
INVESTIGACIONES CLINICAS CONTROLADAS 4. Fase I: Administración inicial a humanos5. Fase II: ICA para evaluar eficacia y seguridad relativa del
tratamiento (cientos)6. Fase III: ICA para evaluar efectividad del tratamiento
(miles)7. Fase IV: ICA de seguimiento a largo término
USO CLINICO
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CREPCREP
Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001)
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on economic theory or "first principles"
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"
55
Analysis with no sensitivity analysis
Case-series or superseded reference standards
Case-control study, poor or non-independent reference standard
Case-series (and poor quality prognostic cohort studies***)
Case-series (and poor quality cohort and case-control studies§§)
44
Analysis based on limited alternatives or costs, poor quality estimates of data, but including sensitivity analyses incorporating clinically sensible variations.
Non-consecutive cohort study, or very limited population
Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards
Individual Case-Control Study3b3b
SR (with homogeneity*) of 3b and better studies
SR (with homogeneity*) of 3b and better studies
SR (with homogeneity*) of 3b and better studies
SR (with homogeneity*) of case-control studies
3a3a
Audit or outcomes researchEcological studies"Outcomes" Research "Outcomes" Research; Ecological studies
2c2c
Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; limited review(s) of the evidence, or single studies; and including multi-way sensitivity analyses
Retrospective cohort study, or poor follow-up
Exploratory** cohort study with good†††reference standards; CDR† after derivation, or validated only on split-sample§§§ or databases
Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an RCT; Derivation of CDR† or validated on split-sample§§§ only
Individual cohort study (including low quality RCT; e.g., <80% follow-up)
2b2b
SR (with homogeneity*) of Level >2 economic studies
SR (with homogeneity*) of 2b and better studies
SR (with homogeneity*) of Level >2 diagnostic studies
SR (with homogeneity*) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in RCTs
SR (with homogeneity*) of cohort studies
2a2a
Absolute better-value or worse-value analyses ††††
All or none case-seriesAbsolute SpPins and SnNouts††
All or none case-seriesAll or none§1c1c
Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; systematic review(s) of the evidence; and including multi-way sensitivity analyses
Prospective cohort study with good follow-up****
Validating** cohort study with good††† reference standards; or CDR† tested within one clinical centre
Individual inception cohort study with > 80% follow-up; CDR† validated in a single population
Individual RCT (with narrow Confidence Interval‡)
1b1b
SR (with homogeneity*) of Level 1 economic studies
SR (with homogeneity*) of prospective cohort studies
SR (with homogeneity*) of Level 1 diagnostic studies; CDR† with 1b studies from different clinical centres
SR (with homogeneity*) of inception cohort studies; CDR†validated in different populations
SR (with homogeneity*) of RCTs1a1a
Economic and decision Economic and decision analysesanalyses
Differential Differential diagnosis/symptom diagnosis/symptom
prevalence studyprevalence study
DiagnosisDiagnosisPrognosisPrognosisTherapy/Prevention, Therapy/Prevention, Aetiology/HarmAetiology/Harm
Grades of Recommendation
level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any levelD
level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies C
consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studiesB
consistent level 1 studies A
"Extrapolations" are where data is used in a situation which has potentially clinically important differences than the original study situation.
Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001)This watermark does not appear in the registered version - http://www.clicktoconvert.com
CREPCREPGraduaciónGraduación de de laslas recomendacionesrecomendacionesparapara la la prácticapráctica clínicaclínica
Fortaleza de larecomendación
Nivel deevidencia
Diseños
1a Revisiones Sistemáticas de ICAsA
1b ICA Individual (resultado primario)
2a Revisiones Sistemáticas de Cohortes
2b Cohorte Individual
3a Revisiones Sistemáticas de Casos-ControlB
3b Caso-Control Individual
C 4 Serie de Casos
D 5Opiniones de Expertos sin una apreciacióncrítica explícita o basada en investigaciónfisiológica o básica. Revisiones Narrativas.
Guyatt GH et al. JAMA.1995;274:1800-4. Updated by Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK. January 2000
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REPORTES TERAPEUTICOS CON CONTROLES
SON POCO ENTUSIASTAS, Y REPORTES
ENTUSIASTAS NO TIENEN CONTROLES
D. Sackett, 1986
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INVESTIGACIONES CLINICAS ALEATORIZADAS
g VALIDEZ
g REPRODUCIBILIDAD
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VALIDEZ
a)Evitar Sesgos
b)Evitar Errores del Azar
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CREPCREPSESGO
Es la desviación sistemática entre el verdadero valor y el valor
obtenido en los resultados del estudio.
El Sesgo puede ser minimizado asegurando que los sujetos de los
grupos en estudio sean:
- comparablemente seleccionados,
- similarmente encuestados e
- influenciados por los mismos factores de riesgo,
excepto por aquel que está siendo estudiado.
Una investigación ideal es aquella en que los grupos en
comparación son similares en todo, excepto en la
exposición.
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CREPCREP1. SESGO EN LA ASIGNACIÓN DE LOS
PACIENTES A LAS DISTINTAS FORMAS DE
CUIDADO
Aleatorización segura e impredecible
g Generación de la aleatorización
g Ocultamiento de la aleatorización
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CREPCREPGeneración de la Aleatorización
Misoprostol en el manejo del alumbramiento
• La secuencia de números aleatorios fuegenerada centralmente por computadora y estratificada por país
• Bloques variables de 4-6 mujeres
• Paquetes de tratamiento numeradosconsecutivamente
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Ocultamiento de la Asignación
• Cada paquete contenía:
Tres tabletas (misoprostol o placebo)
Una ampolla (ocitocina o placebo)
– Una jeringa
– Gasa
• Cada mujer recibía una inyección y trestabletas
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Ocultamiento de la Asignación
• Sobres opacos sellados
• Frascos numerados precodificados /
ampollas / cajas / paquetes
• Computadora
• Fax
• Teléfono
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Ejemplos• Suplementación Ca: Sobres opacos sellados
numerados secuencialmente y frascos precodificados
• Episiotomía: Sobres opacos sellados
• Eclampsia: Cajas numeradas secuencialmente
• Inyección vena umbilical: Cajas numeradas secuencialmente
• Control prenatal: Teléfono
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Ejemplos• Parto podálico término: Teléfono
• Misoprostol: Cajas numeradas secuencialmente en dispensadores
• Magpie: Cajas numeradas secuencialmente en dispensadores
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CREPCREPCaracterísticas de las mujeres al ingreso al estudio y al parto
según grupo de tratamiento
Misoprostol Ocitocina
% (SD) % (SD)
Edad materna (media) 26·5 (5·5) 26·3 (5·4)
Paridad = 0 44·8 45·8
Paridad = 5 5·2 5·2
Edad gestacional < 37 sem. 12·2 11·7
Ocitocina o prostaglandinaprevia al parto
38·0 37·8
Analgesia peridural 6·2 6·0
Parto vaginal asistido 9·1 8·2
Sutura perineal 66·4 66·1
N = 9238 - 9264
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CREPCREP2. SESGO EN LA ADMINISTRACION Y
RECEPCION DE LAS DISTINTAS FORMAS DE CUIDADO
EMBARAZADAS CON DISMINUCION DEL NUMERO DE CALAMBRES
Calcio No Tratamiento
Hammar y col. 19/21 2/21 (1981) (90.5%) (9.5%)
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2. SESGO EN LA ADMINISTRACION Y RECEPCION DE LAS DISTINTAS
FORMAS DE CUIDADO
EMBARAZADAS CON DISMINUCION DE CALAMBRES
Calcio No PlaceboTratamiento
Hammar y col. 19/21 2/21 (1981) (90.5%) (9.5%)
Hammar y col. 19/30 22/30(1987) (63.3%) (73.3%)
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3. SESGO EN LA EVALUACION DE LAS
MEDIDAS DE RESULTADO
Protección contra el sesgo:
g MEDIDAS DE RESULTADO NO AMBIGUAS
g BLINDAJE DE LA EVALUACION
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MEDIDAS DE RESULTADO NO AMBIGUAS
• Episiotomía: Desgarro III y IV grado
• Eclampsia: Convulsiones
• Placenta Retenida: Alumbramiento manual
• Control Prenatal: Bajo Peso Neonatal
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BLINDAJE DE LA EVALUACION
• Supl. Calcio: Preeclampsia
• Preeclampsia
y SO4Mg: Convulsiones
• Misoprostol: Hemorragia Postparto
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4. SESGO EN EL ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS*Todos los pacientes aleatorizados deben aparecer en el análisis.
*Análisis Primario: según intención de tratamiento.
Contesta si una particular forma de cuidado FUNCIONA en
circunstancias REALES.
Respuesta de hipótesis
*Análisis Secundarios: según tratamiento recibido.
Contesta si una particular forma de cuidado PUEDE FUNCIONAR
en circunstancias IDEALES.
Generación de hipótesis
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¿TODOS LOS PACIENTES QUE INGRESARON
EN EL ESTUDIO FUERON ANALIZADOS
PARA EXTRAER LAS CONCLUSIONES?
RESULTADO DE LOS PACIENTES DISPONIBLES EN EL
SEGUIMIENTO (n = 151)
Indice de ATI, stroke o muerte
Tratamiento médico 53/72 = 74%
Tratamiento quirúrgico 43/79 = 54%
Reducción del riesgo = 74% - 54% = 26% p = 0.02
74%
Riesgo Relativo (IC 95%) = 0.74 (0.58 - 0.94)
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RESULTADO DE LOS PACIENTES TOTALES ALEATORIZADOS (n = 167)
Indice de ATI, stroke o muerte
Tratamiento médico 54/73 = 73%
Tratamiento quirúrgico 58/94 = 62%
Reducción del riesgo = 73% - 62% = 17% p = 0.0974%
Riesgo Relativo (IC 95%) = 0.83 (0.68 - 1.03)
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CLOFIBRATE Y MORTALIDAD A 5 AÑOS
ADHERENCIA CLOFIBRATE PLACEBO
Nº de % Nº de %Pacientes Mortal Pacientes Mortal
TOTAL 1065 18 2695 19
ANALISIS SEGÚN INTENCION DE TRATAMIENTO
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MORTALIDAD A 5 AÑOS
ADHERENCIA CLOFIBRATE PLACEBO
Nº de % Nº de %Pacientes Mortal Pacientes Mortal
< 80 % 357 25
>=80 % 708 15
TOTAL 1065 18 2695 19
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MORTALIDAD A 5 AÑOS
ADHERENCIA CLOFIBRATE PLACEBO
Nº de % Nº de %Pacientes Mortal Pacientes Mortal
< 80 % 357 25 882 28
>=80 % 708 15 1813 15
TOTAL 1065 18 2695 19
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REPRODUCIBILIDAD
g Características de los Pacientes
- Ingreso de todos los pacientes posibles
- Las diferencias entre participantes y no participantes son en la
magnitud y no en la dirección del efecto
- Participantes pueden tener mejor resultado que no participantes
- Cumplimiento
g Características de la Intervención
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ERROR DEL AZAR
RELACIONADO DIRECTAMENTE CON EL NÚMERO DE
PACIENTES QUE SUFREN EL EVENTO ESTUDIADO.
EL ERROR DEL AZAR SE MINIMIZA CON EL INCREMENTO
DEL NÚMERO DE DICHOS PACIENTES
SOLUCION: CALCULO TAMAÑO MUESTRAL
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ERROR DEL AZAR
DESIGUAL DISTRIBUCION DE LAS MISMAS
VARIABLES PRONOSTICAS EN LOS PACIENTES
QUE CONFORMAN LOS GRUPOS EN
COMPARACION
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Nº de Convulsiones
FASE RECLUTAMIENTO M.E.F. AUSCULT. p
Primera 5 9 NS
*Segunda 3 4 NS
*Tercera 3 5 NS
*Cuarta 1 9 <0.025TOTAL 12 27 <0.025
A. Grant, 1990
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M.E.F. AUSCULT. p RR95% I.C
Estudio pequeñoHaverkamp y Col. 0/230 2/232 NS 0.01-4.18(1971)
Estudio grandeMac Donald y Col. 12/6530 27/6554 <0.025 0.23-0.88(1985)
A. Grant, 1990
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SIGNO ASTROLOGICO REDUCCION p
POSIBILIDAD DE
MUERTE
Escorpio -48 (23) < 0.04
Todos los demás -12 (8) NS
Total -15 (7) <0.05
Collins y col. (1987)
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Sobrevida de neonatos post-exsanguíneo transfusión
0 (0%)*27 (20%)*Muerte neonatal
Mujer
N= 42
Hombre
N= 137
Donante sangre
Allen et al. NEJM 1949;241:799-806*P <0.01
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CREPCREPIntervenciones evaluadaspor CREP
CENTROS MUJERES ESTADO
Prevención Pre- eclampsia (Ca) 1 1,167 NEJM
Apoyo Psico-social 4 2,029 NEJM
Episiotomía Selectiva 1 2,460 Lancet
Tratamiento Eclampsia (SMg) 2 1,687 Lancet
Nalbufina vs Meperidina 1 310 Ref Gyn Obstet
IVIU en Placenta Retenida 1 286 BJOG
Seguimiento Niños Calcio (I) 1 591 BMJ
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CREPCREPIntervenciones evaluadaspor CREP
CENTROS MUJERES ESTADO
Control Prenatal 5 24,678 Lancet
Hemorragia Postparto (PGE1) 9 18,530 Lancet
2° Opinión Cesárea 5 142,000 Lancet
Seguimiento Niños Calcio (II) 1 614 Finalizado
Tratamiento pre -eclampsia (SMg) 28 10,000 Lancet
Seguimiento Madres y Niños
(SoMg)
28 5,000 En Marcha
Prevención Pre -eclampsia (Ca) 6 9,000 En Marcha
Crecimiento fetal y Velocimetría
Doppler materna y fetal (Ca)
1 400 En Marcha
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CREPCREP
El conocimiento basado en el discurso
científico es democrático y abierto a debate, el
conocimiento basado solamente en la
experiencia es oligárquico y cerrado.
Marshal T.
Lancet 1995;346:1171-72
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