Újdonságok a gyermek

hematológiában

Dr. Kovács Gábor

II. sz. Gyermekklinika

Vashiány

Epidemiologia

Prevalencia:

Anemia Vashiányos anemia

Vashiány

1‘987‘300‘000 1‘788‘600‘000

3‘580‘000‘000

(A WHO adatai alapján.)

(Az anemiák 90%-a vashiányos)

Epidemiologia - gyermekkor

Prevalencia:

Csecsemő,

kisded

10-19 év

leány

12-20 % (50 %)

9-14 %

A vashiány gyakorisága - USA

•Csecsemő, 1-2 év 14 %

•Kisded, 3-5 év 4 %

•Adolescens és kamasz lányok: 9-11 %

•Nők, 20-49 év 9 %

AAP ajánlás 2010

Koraszülöttek

• 1 hó-12 hó: 2 mg/kg elemi vas/nap

• Vagy gyógyszerrel v. vasban-gazdag

tápszer

Pediatrics: 2010, 126: 1040-1051

AAP ajánlás 2010

Szoptatott csecsemők

• 4 hónapos kortól 1 mg/kg extra

vaspótlás!

• Addig, míg a táplálék több mint fele

vasban gazdag tápanyaggal v. vasban

dúsított tápszerrel nem történik

Friel et al: Magasabb Hb és jobb pszichomotoros score vaspótlás mellett!

AAP ajánlás 2010

Tápszeres csecsemők

• Napi igény kb. 10-11 mg

• A tápszer vastartalma min. 10-12 mg/l

kell legyen!

• Addig, míg a táplálék több mint fele

vasban gazdag tápanyaggal nem

történik.

• Tehéntejet 1 éves korig NE!

Fertőzések gyakorisága nem egyértelmű, talán több hasmenés

Baqui AH, J Nutr 2003, Gera T, BJH 2002

AAP ajánlás 2010

Kisdedek

• Napi igény 7 mg

• Vasban gazdag tápanyaggal

• 1 éves korban vérkép szűrés (ferritin,

CRP, Hb)

• Később: rizikó csoport (14 %)

Amerikai ajánlás

adolescensekben, 2011

• 12-15 év között: 9 % vashiány, 2 %

anemia

• 26-29 év között: 11 % vashiány, 3 %

anemia

• Fiúk< 1 % (pubertas alatt 2,5-szörös

igény!)

• Rizikócsoport: erős menses vérzés, kr.

betegség, felszív./táplálkozási zavar,

obesitas, sportolók, vegetariánusok!

Amerikai ajánlás

adolescensekben, 2011

• Napi igény: 9-13 év: 9 mg, 14-18 év:

lány 15 mg, fiú 11 mg

• Terhes adolescens: 27 mg

• Lányokban évente vérkép (ferritin,

CRP, Hb)! (fiúkban 1x)

• Ha Hb< 110 g/l, kezelés: 3-6 mg/kg

per os vas

A vashiány kezelése ma Mo-on

KIT?

•Rizikócsoportú csecsemő, 6-12 hónap

között

•Kisdedek microcyter anemiával

(évente vérkép?)

•Adolescens és kamasz lányok

klasszikus microcyter anemiában és

erős menses vérzésnél

A vashiány kezelése ma Mo-on

KIT?

Rizikócsoport, csecsemő:

•Koraszülött, kissúlyú újszülött

•Csak anyatej 4 hónapon túl

•Tehéntej fogyasztás 1 éves kor alatt

•Kevés vastartalmú táplálék

•Növ-i zavar

•Táplálási probléma

Kamasz lány:

•erős, elhúzódó menses vérzés

A vashiány kezelése

MIT?

•Profilaxisra, enyhe látens, pre-látens

vashiányra: Maltofer (tejjel, teával

vigyázni!)

•Hatástalanság esetén v. ha gyors hatás

kell: vas-sók (Aktiferrin)

•Adolescens és kamasz lányoknak,

terheseknek: Tardyferon Fol, Maltofer

Fol

•Kritikus anemiában Hb<60 g/l): iv. vas

(Ferrlecit, Venofer)

A vashiány kezelése

MIVEL adjuk?

•NE tejjel, teával, kávéval!

•Savanyú gyümölcslevek, C-vitamin

•Folsav: ált. nem szükséges (kivéve

terhesek és szoptatás)

•Étkezések között

C-vitamin és Vas

• Bél nyh. ferri-reduktáz aktivitásának

fokozása, vas felszívódás

elősegítése

• Kis koncentrációban pro-oxidáns,

nagyobb cc-ben antioxidáns

• Emeli a sejtekben a vas

elérhetőségét és reaktív O2 gyökök

termelődését

C-vitamin és Vas

• Egyértelmű evidencia a

hatékonyságra NINCS!

• A legtöbb ajánlás, tankönyv

tartalmazza (az amerikai is)

• Talán nem káros

• A C-vitamin egyéb hatásai is inkább

hasznosak

A vashiány kezelése

MEDDIG?

•Hb rendeződés után még 3-6 hónap

•A nátha/ vírusfertőzés NEM

kontraindikáció

•Lázas betegség alatt ??

iv. vaskezelés

• Ferrlecit (vas-Na-glukonát): 62,5

mg/amp., több mh., terhesség első 12

hetében nem

• Venofer (vas-hidroxid-szaharóz): 100

mg vas/ampulla, mh: 0,5-1,5 % (!)

Vaskészítmények

• Aktiferrin csepp: 1 ml= kb. 15 mg Fe,

1 csepp kb. 0,75 mg Fe

• Aktiferrin szirup: 1 ml = 10 mg Fe

• Aktiferrin kapszula: kb. 38 mg Fe

• Maltofer csepp: 1 ml= 50 mg Fe,

1 csepp= 2,5 mg Fe

• Maltofer szirup: 1 ml= 10 mg

• Maltofer rágótabl: 100 mg Fe

Vaskészítmények

• Tardyferon: 1 drazsé= 80 mg Fe

• Sorbifer durulens: 1 tabl.= 100 mg Fe

• Ferro-Folgamma: 1 kapsz.= 37 mg Fe

• Ferrlecit inj: 5 ml= 62,5 mg Fe

(1 mg/kg 5 napig)

Következtetés - vashiány

• Táplálkozás jelentősége

• Megelőzés, nagyobb vas szükséglet

• Rizikó csoportok felderítése

• Hosszú kezelés

ITP - Epidemiológia

gyerek:

• Incidencia: 2,2 / 100.000 gyerek

• Lefolyás: 70-80 % akut

• Fiú-lány = 1:1

• Prognózis: 5 év >99 %

Diagnózis

Kizárásos!

Thrc. ellenes At (felesleges):

• Senzitivitás: 49-66 %

• Specifitás: 78-92 %

Csontvelő vizsgálat:

• Mo-n szteroid megkezdése előtt ajánlott

Normális (n=96)

Aplasticus anaemia

ITP (n=170)

0

100

200

300

400

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750 TCT szám (x109/L)

TPO szint (pg/mL)

Th

rom

bo

cyta

szá

m (

x1

09/L

) T

PO

szin

t (pg

/mL

)

Nichol JL. Stem Cells 1998;16(suppl 2):165–175

Relatív thrombopoetin hiány ITP-ben

(n=23)

75%-ban

normális

Kezelés indikációi

• Súlyos vérzés (parenchymás, ICH)

• Súlyos thrombopenia (<10 G/l)

• Rizikó tényezők (gyógyszer, más

betegség, egyéb vérzékenységi hajlam

etc.)

Kezelés

• IVIG

• Szteroid

• Immunszuppresszió

• Splenectomia

• Innovatív, új szerek

IVIG indikáció ITP-ben

• 1 év alatt mindenképpen

• Thr <10 G/l és a beteg 6 év alatti

• Fenyegető v. tényleges nagy vérzés

• Akut v. szubakut szakasz

IVIG ITP-ben

• 0,8-1 g/kg (1-2x)

• (5x400 mg/kg)

• +/- szteroid

• 70-80 % (jobb, mint szteroid monoth.)

• Hatás: 4-6 hét

• Mh: 10 %

• Recidiva: 20-30 %

Glucocorticoid kezelés

Iv. 20-30 mg/kg methylprednisolon

Per os prednisolon v. methylprednisolon

4-5 mg/kg, majd csökkentve össz. 3-4 hétig

1-2 mg/kg 6-8 hét

Komplett remisszió: 50-60 %

• Parciális remisszió: 30-40 %

• Nincs terápiás válasz: 10-20 %

• Mh: 70 %

Rezisztens ITP kezelése

• Tartós szteroid (kis adag) +/- IVIG

• Anabolikus szteroid (Danazol) -

visszaszorult

• Immunszuppresszív szerek

– Imuran 2-3 mg/kg +/- kis adag szteroid

– VCR, 6-MP, CP, Cs-A

– Mycophenolat mofetil

• Splenectomia

• Monoklonalis ellenanyag (anti CD20)

• Thrombocyta receptor izgatók

Splenectomia Indikáció:

• >5 éves életkor

• > 6 hónapos kórlefolyás

• Szteroid dependencia

• Refrakter betegség

Hatékonyság:

• 60-80 %

• Jobb, ha IVIG-re + válasz

• Veszélyek: vérzés, fertőzés, sepsis

Új terápiás lehetőségek

ITP-ben

Rituximab - ITP

• Hatékonyság (CR+PR) 25-69 %

• mh: pruritus, urticaria, immunglobulinszint csökkenés (IVIG pótlás ritkán), szérumbetegség (enyhe),

súlyos infekció (ritkán)

• Evans s-ban és HIV-asszociált thrombopeniában is jó lehet

1994-ben szekvenálták

Bartley TD - Kuter DJ

• Első generációs

– rhTPO

– PEG-rHuMGDF (Amgen)

• Második generációs

– TPO receptor agonista

(nem peptid/peptid)

Thrombopoetin (TPO)

immunogen

neutralizáló ellenanyagok

Jellemzők

• Az eltrombopag az első per os

adható, nem-peptid

thrombopoietin receptor

(TPOR) agonista2,3

• Dózistól függően emeli a

funkcionáló thrombocyták

számát4

• 25 és 50 mg-os tabletta

formájában kerül forgalomba5

• Nincs gyermekkori adat 1. Erickson-Miller CL, et al. Stem Cells 2009; 27: 424–30; 2. Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007; 357(22): 2237–47;

3. Stasi R, et al. Drugs 2008; 68(7): 901–12; 4. Jenkins JM, et al. Blood 2007; 109: 4739–41;

5. Garnock-Jones KP, et al. Drugs 2009; 69(5): 567–76

REVOLADE® (eltrombopag)

Romiplostim (AMG 531): új

generációs thrombopoetin

mimetikum

Fc szállító domain Peptide-tartalmú domain

• A romiplostim egy ‘peptibody’, mely 2 domain-ből áll

• 4 thrombopoetin (TPO) mimetikus peptid tartalmú, receptor kötő

domain, mely felelős a biológiai aktivitásért

● 2 IgG Fc domain, mely növeli a szérum féléletidőt

● Nem mutat szekvencia homológiát az endogén TPO-val

Nplate® therápiás javallata

• Az Nplate felnőtt, splenectomizált, krónikus

immun (idiopátiás) trombocytopeniás

purpurában (ITP) szenvedő betegek

kezelésére javallt, akik az egyéb (pl.

kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal

végzett) kezelésekre nem reagálnak.

• Az Nplate alkalmazása második

választandó kezelésként mérlegelhető

olyan felnőtt, nem-splenectomizált

betegeknél is, akiknél a műtét ellenjavallt.

______________________________________________________________________

Fázis III vizsgálatok: heti TCT

válasz

(TCT szám 50 109/L) Splenectomizált

Heti

TC

T v

ála

sz

(%

)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Nem-splenectomizált

Heti

TC

T v

ála

sz

(%)

100 90 80 70 60

50 40 30 20 10 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Vizsgálati hetek

Romiplostim

Placebo

Saját tapasztalatok krónikus ITP-ben

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9

K.B. Nplate

K.B.

hét

thr szám G/l

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

S.S.B. Nplate

S.S.B

thr szám G/l

hét

Következtetések - ITP

• gyermekkori ITP jóindulatú, jó prognózisú

betegség:

• akut kórlefolyás kb. 70 %

• A betegek 20-25 %-a primeren nem igényel

kezelést (!)

• 80 % szövődménymentesen gyógyult

• 6 évesnél fiatalabb korcsoportban a prognózis

kedvezőbb, mint 12 év felett

Következtetések II.

• az IVIG terápia hosszútávon

hatékonyabb és kevesebb

mellékhatással is jár, mint a

glükokortikoid kezelés

• terápia rezisztens esetekben az

Imuran, a rituximab és a romiplostin is

eredményes alternatív terápiás

lehetőség lehet

Hematológiai malignitások

Bevezetés

• Gyermekkori ALL túlélése: 80-90 %

• Továbblépés:

• Új szerek (kevés)

• Kevesebb mellékhatás, jobb életminőség

• Egyénre szabott kezelések

Individualizált kezelés

• In vitro gyógyszerérzékenység

vizsgálatok

• Farmakokinetika

• Farmakogenetika

• Célzott terápiák, antitestek

• Génterápia? Őssejt manipulációk?

Gyógyszerrezisztencia

• Gyógyszerpumpák

• Enzimatikus deaktiváció

• Megváltozott metabolikus utak

Irodalmi adatok

• Pieters és Veerman et al:

MTT assay - jó korreláció

• Nagy jelentőség: primer rezisztens betegek, recidivák, atípusos esetek (pl. csecsemőkor) esetén

Pharmakokinetika

• A gyógyszerek metabolizmusával,

szervezeten belüli eloszlásával,

hatékonyságával, lebomlásával,

kiürülésével foglalkozó tudományág.

Pharmakokinetika - onkológia

• Antraciklinek: hosszú infúzió (24-48 óra)

– kevesebb cardiotoxicitás

• Cisplatin: hosszú infúzió (24-96 óra) –

kevesebb ototoxicitás

• MTX: rövid infúzió (4-6 óra) – kevesebb

mucositis, kisebb csv. károsító hatás,

viszont több akut hepatotoxicitás

Pharmakogenetika

• A különböző gyógyszerek

hatásmechanizmusában szerepet

játszó genetikai eltérések hatása a

gyógyszerek metabolizmusára,

hatékonyságára és mellékhatásaira.

Pharmakogenetika -

haematoonkológia

• Gyógyszer hatékonyság

• Toxicitás

• USA-ban (St. Jude, Pui): fenntartó

leukemia kezelés – genetikai

sajátosságok alapján (TPMT)

Pharmakogenetika - irodalom

• TPMT: 6-merkaptopurin lebontásában

• Génpolimorfizmus – kisebb aktivitás –

nagyobb gyógyszerhatás

• Egyrészt: több életveszélyes szövödmény,

kisebb gyógyszeradag (Pui)

• Másrészt: jobb túlélés (Stanulla)

Célzott kezelés:

a daganatsejtek szelektív

elpusztítása

Lehetőségek

• Daganat „pusztítás”: specifikus antigének

ellen „célzott” kezelés (ellenanyagok,

target terápiák)

• Krónikus állapot kialakítása

– „átkapcsolás” (tirozinkináz inhibitorok)

– Apoptozis indukció

– Metronomikus (angiogenezis gátló) kezelés

A monoklonális antitestek (MoAt)

hatásmechanizmusa

Effector sejt/

Complement

Apoptosis Sugárzó

izotóp

Toxin/Drug

ALL IC-BFM 2009: CLASSIFICATION

Diagnosis

Day 8

Age 1-5y and

WBC<20,000

And blasts d8<1,000

Age<1 or>=6y

or WBC>=20,000

And blasts d8<1,000

Blasts d8 >= 1.0 G/l or

t(9;22), or t(4;11), or

Hipodiploidy ≤ 44 Cr

Day 15 BM

FCM-MRD

>10 %

Risk groups SR IR HR

(VHR:Allo-SCT)

<0.1% All others All others All of them

M1 M1 M1/ M2/M3 Day 33 M2/M3 M2/M3

BM Day 15 M1/M2 M3 M1/M2

>10 %

M3 M1/M2/M3

ÖSSZEFOGLALÁS

• Az individualizált kezelés lehet a jövő a

jobb túléléshez és a jobb

életminőséghez!

Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Haemato-onkológia

1094 Budapest, Tűzoltó u. 7-9.

06-1-215-1380/52976 ambulancia

06-1-215-1380/52861 osztály, fax: 2174404

Dr. Kovács Gábor: 06-20-825-9265

Dr. Csóka Mónika: 06-20-825-9245 Dr. Rényi Imre 06-20-825-8156

Dr. Müller Judit: 06-20-825-9267 Dr. Békési Andrea 06-20-8259249

Rendelési idő

H-P: 9-12 óra