La chirurgie du cancer de l’œsophage doit être précédée d’un

traitement de chimiothérapie ou radio-chimiothérapie ?

Journées DES Rouen - Mars 2012

THOMAS Justine

CONTRE

Rappels

• Prévalence en France du cancer de l’œsophage : 5000 cas /an • 2 types histologiques : Carcinome Epidermoide (72 à 96% ) lié à la consommation

tabac et alcool Adénocarcinome (20 à 25%) 1/3 inférieur lié à obésité: RGO et EBO O.Dupuis et al.cancer oesophage 2010

• Taux de survie post chirurgie de 10 à 20 % à 5 ans → PRONOSTIC SOMBRE

Mariette C,Triboulet JP 2007

Stades

Superficiels

Tis, T1a

Localisés

T1b, T2, T3 N0

Et T1,T2 N1

Avancés

T3 N1, T4Métastatiques Tout T tout N

M+

Pronostic sombre : Taux de survie à 5 ans dans les centres experts : → 34 à 50 % 84% stade I et de 17% stade III

STADE I A Stade I B / II A /II B Stade III A/B/C Stade IV

Mariette C.Triboulet JP2007 EM

Impact de l’utilisation d’un traitement néo-adjuvant

• Survie • Mortalité post opératoire • Complications pré-opératoires et post-opératoires • Toxicités induites • Rechutes

Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE

Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie

8 essais randomisés de phase III comparant la chimiothérapie néo adjuvante vs chirurgie seule → 6 absence différence significative

Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE

→ les 2 études où une différence de survie significative sont CRITIQUABLES

Etude Kok, étude ancienne Pas de protocole initial définide chimiothérapie néo-adjuvanteCar les patients avaient une chimiothérapie de rattrapage Si pas réponse à 2 cures

Etude MRC, n=802Pas de TDM initial d’evaluation + aucun critère de qualité dela chirurgie n’ était imposé

→ COMPARABILITÉ des groupes

Comparé à Etude Kelsen n= 440 même protocole où ces critères d’évaluation étaient requis → pas de différence significative sur la survie

Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie

MRC Lancet 2002Kelsen D. N Engl J Med 1998Kok T. 1996 Proc Am Soc Clin Oncol 1997

La significativité résultats DE L’ÉTUDE MRC est donc à remettre en cause

Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE

Urschel (8 études) n= 1976

NS 1 an (OR=1 p = 0.45 IC [0.76 -1.30]) 2 ans (OR=0.88 p = 0. 48 IC [0.62- 1.59])3 ans (OR= 0.77 p= 0.48 IC [0.37 -1.59])

Malthaner Cochrane (8 études)n = 1729

NSHR= 0.99 IC 95% [0.75- 1.04]

Kranzfelder M. (10 études)n=1707

NS Etudes trop hétérogènes pour conclure à une amélioration de la survie significative

MÉTA-ANALYSES

J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery (2003)Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer (Review) 2010 The Cochrane Collaboration. Kranzfelder M. BJS 2011

Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie

Reprise des différentes études vues antérieurement → significativité limite: IC comprend 1 →Et seule étude qui montre un bénéfice de survie significatif : MRC

Gebski : méta-analyse qui montre un bénéfice de survie MAIS :

Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007

Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007

Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie

Pas de différence significative pour Carcinome épidermoide Mais différence significative pour ADK

→ seulement 2 études sur les 8 individualisent les ADK une seule étude montre un bénéfice → MRC

Radio-chimiothérapie néo-adjuvant: SURVIE

→Pas de ≠ significative retrouvée dans plusieurs études ou méta-analyse

Bosset n = 297 NS survie globale

Burmeister n=256 NS

Urschel n=1116 NS 1 an 0.79 p= 0.12 [0.59-1.06]

NS 2 ans 0.77 p=0.10 [0.56-1.05]

Greer 2005 n = 374 NS 0.86 p=0.07 [0.74-1.01]

Jin Lv 2009 n = 1737 NS 1 ans OR= 1.19 p=0.28 [0.94-1.48]

Hai-Lin Jin 2009 n= 1308 NS 1ans 1.16 p=0.34 [0.85-1.57] 3 ans 1.31 p=0.07 [0.98-1.82]

5 ans 1.41p=0.06 [0.98-2.02]

Méta-analyses

Sur 9 études de phase III → les 2 seules où inclusion effectif suffisant

Bosset J. N Engl J Med 1997Burmeister B. Int J Radiat Oncol Bio Phys 1995 J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003Greer et al. J Surg 2004Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

RCT néo-adjuvant : survie Etudes où Bénéfice de survie → CRITIQUABLES

Greer :proportion de stade plus avancé dans le groupe chirurgie seule Kranzfelder :études trop hétérogènes pour comparaison de survieMeta-analyse group (9 essais randomisés) : test hétérogénéité +p= 0.0381 → tendance à mélanger des études qui n’avaient pas le même design pas les mêmes

modalités de traitements ni les mêmes doses d’irradiation

Problème des méta-analyses

Walsh : • taux de survie inhabituellement faible dans le groupe chirurgie (6% à 3 ans )• pas connaissance des modalités d’exploration du stade tumoral• analyse non en intention de traiter• petit effectif

Walsh T. University of Dublin 1995

Greer et al. J Surg 2004Kranzfelder M. BJS 2011

Problèmes de Méta-analyses But : obtenir des résultats significatifs pour des études qui manquent de

puissance pour l’atteindre et analyse de sous groupeTOUT DÉPEND DE L’ANALYSE STATISTIQUE → RÉSULTATS DISCORDANTS

→ CANCER OESOPHAGE

TEST HETEROGENEITÉ + : •histologies différentes •Localisations différentes •Stades différents •Pronostics différents •Modalités de CT différentes •Schéma de séance de RCT différents •Techniques chirurgicales différentes

Impossibilité d’obtenir des données individuelles

Problème des méta-analyses

• Utilisation de l’étude Walsh comme étude considérée significative

• Utilisation d’études non publiées

Méta-analyse Gebski :

Remise en cause des résultats de cette méta-analyse

Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007

Walsh T. University of Dublin 1995

FFCD 9901 :Essai randomisé de phase III chirurgie seule vs RCT néo-adjuvante suivie de chirurgie dans les cancers de stade I et II Mariette et al. ASCO 2010

Essai arrêté pour FUTILITÉ :la RCT néo-adjuvante n’améliore pas la survie mais ↑ la mortalité post opératoire

Mortalité post-op

Kaklamanos 2003 annals of surgical oncology

Auteurs de l’étude concluent:↑ MORTALITÉ certes non significative

remet en cause le bénéfice de survie faible à 2 et 3 ans

Mortalité post op

POUR LA RCT NÉO-ADJUVANTE

Jin Lv et al. OR= 1.78 p=0.04 IC[ 1.14-2.78]

Hai-Lin Jin et al.: OR= 1.68 p= 0.04 IC [1.03-2.73]

↑ SIGNIFICATIVE DE LA MORTALITÉ → les cancers localisés principalement →Bénéfice /risque

Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

Complications Pré-opératoires

→ Administration de TTT néo-adjuvant → la mortalité pré-operatoire

1.2 % post RCT et de 1.6 % post CT seule

Les patients sont moins susceptibles d’avoir une chir si TTT néo-adjuvant(OR=1.71 - p=0.0002– IC95%=[1.22-2.40])

•Soit par évolution de la maladie avec découverte MÉTASTASES à distance•Soit par COMPLICATION liée au TTT comme perforation THE ou toxicité•Soit par DECES

Greer et al. J Surg 2004 Kelsen et al. 1998

J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003

Complications pré-opératoires

→ Altération de la qualité de vie pré-opératoire Évaluée par questionnaire de qualité de vie(QLQ-C30 , QLQ-OES18, QLQ-OES24) La RCT en néo-adjuvant a un impact négatif sur

la qualité de vie avant la réalisation de la chirurgie → AEG

E.F.W.STAAL. et al. Bjs 2007

Complications postopératoires

↑Fistules anastomotiques ↑ complications pulmonairesInfectieuses

M.A.Morgan et al. BJS 2009

Mariette et al. BJS 2006

Rapportées que dans peu d’études:

Toxicité induite par TTT néo-adjuvant

→ Risque de toxicité augmenté par la chimiothérapie

→ ↑ toxicité de grade III et IV Kranzfelder et al. BJS 2011

I Rénale et déshydratation → TH-E

Peut conduire également à la non réalisation de la chirurgie

→ TERRAIN FRAGILE

Complications pulmonairessepsis ,SDRA Toxicité hématologique

Neutropenie

Malthaner et al. BJS 2006

Toxicité spécifique de la radiothérapie

TOXICITÉ CARDIAQUE mal évaluée TERRAIN FRAGILETaux de risque de 27% E péricardique ↓de 6% de la FEVG

impact de l’irradiation œsophagienne sur le cœur n =144 risque de toxicité cardiaque ↑ d’un facteur de 2.48 si 54% du V cardiaque reçoit 40 gy

Mucite et dysphagie (20 Gy) Œsophagite intense, infection mycosiqueToxicité hématologique → neutropénie sévère

ASCO GI 2012 Tait LM et al. abstr;. 112 poster C28

Récidive

• Pas ≠ significative sur les rechutes à distances ni dans le TEMPS (p=0.648), ni dans le SITE (p= 0.48) Mariette C.BJS surg

2006

• Pas ≠ significative sur la récidive tumoraleRR=0.81 IC 95% [0.54-1.2] CT vs chir ni pour RCT vs chir Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer (Review) 2010 The Cochrane Collaboration

• Pas ≠ significative dans les récidives à distance OR=1.28 IC95% [0.85-1.58]

et autres cancers OR=1.27 IC95% [0.86-1.65]

RT est un traitement de la maladie locale et régionaleAlors que la majorité des patients décèdent de métastases à distance

Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009

Conclusion

3.PERTE DE BENEFICE → TOXICITÉ temps de récupération ≥ apport de survie dans le temps

2.MORTALITÉ PRÉ-OPÉRATOIRE → pas réalisation de chirurgie

1. PAS D’ÉTUDE bien conduite où bénéfice de survie

2.↑ MORTALITÉ POST OPÉRATOIRE principalement pour les cancers de stade I et II → IMPOSANT L’ARRET D’UN ESSAI FFCD!

CONTRE

Biblio • Cancer œsophage O.Dupuis et al. Cancer/radiotherapie • Bosset et al. Chemotherapy followed by surgery alone in squamous cancer of the esophagus • Prise en charge therapeutique du cancer de l’œsophage Mariette C. et Triboulet JP • Medical research council oesophageal cancer working preoprative chemotherapy in oesophageal cancer:randomised controlled

trial .lancet 2002• Burmeister BH et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resecable cancer of the oesophagus: a

randomised controlled phase III • Walsh TN a comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma N Engl J Med 1996 • Mariette C et al. Impact of preoperative radiochemotherapy on postoperative course and survival in patient with locally advanced

squamous cell oesophageal carcinoma Br J Surg 2006• Fiorica F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer a systematic review and a metaanalysis Gut 2004• M.A.MORAGAN et al. Stage for stage comparison of definitive chemoradiotherapy surgery alone and nepadjuvant chemoradiotherapy

for oesophageal carcinoma • Kranzfelder m. et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatement modalities and definitive non surgical treatmant modalities and

definitive non surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer • John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery

alone for resecable esophageal cancer AJS 2001• John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to

surgery alone for resecable esophageal cancer AJS 2002• Hai-lin Jin et al. Neoadjuvant chemotherapy for resecable esophageal carcinoma : A meta-analysis • Sarah E. Greer et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma : a meta analysis • Kaklamanos Ioannis G. et al.neoadjuvant treatment for resecable cancer of esophagus and gastroesophageal junction : a Meta-analysis

of randomized clnical trials • Bas P. L. Winjnhoven et al. Neoadjuvent chemoradiotherapy for esophageal cancer :a review of meta analyses