GÖTEBORGUNIVERSITY

The Sahlgrenska Academy, Göteborg University, Department of PharmacologyBox 431, SE 405 30 Göteborg, Sweden

jorgen.engel@pharm.gu.se

BehavioralPharmacology Unit

Farmakologisk behandling av alkoholism

Jörgen A. Engel

Professor emeritus, Sahlgrenska akademin,

underläkare, Nordhemskliniken, Beroendekliniken, SU

Alkoholism och annat drogberoende är en komplex sjukdom som karakteriseras avett tvångsmässigt och okontrollerbart drogsugtrots vetskap om extremt negativa följderoch som kännetecknas av återfall även efter långa drogfria perioder (fritt efter A.Leshner, chef för NIAAA, Science 1997)

Genetical comparisons - Twin studies:

Asthma 0.35 - 0.70

Diabetes 0.30 - 0.55

Hypertension 0.25 - 0.50 (males)

Alcohol dependence 0.55 - 0.65 (males)

Opiate dependence 0.35 - 0.50 (males)

Nicotine dependence 0.6 – 0.7

Schizophrenia 0.6-0.8

ADHD 0.6-0.8

ALCOHOLISM AS MEDICAL ILLNESS(Tom McLellan et al, JAMA, vol 284:1689-1695, 2000)

(from Kalsi et al Trends in Genetics, 2008)

Volume 16 Number 9 September 2010

KudzuKudzu

SUBSTANSBEROENDE ENLIGT DSM IV

Tre eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda under samma 12-månadersperiod

1. Tolerans2. Abstinens3. Intag av större mängd eller under längre tid än vad som avsågs (kontrollförlust)4. Varaktig önskan, eller misslyckade försök att minska/kontrollera intag5. Betydande andel av livet ägnas åt att införskaffa, konsumera och hämta sig från användning av drogen6. Viktiga aktiviteter (socialt, yrkesmässigt, fritidsintressen etc) ges upp eller minskas pga droganvändningen7. Fortsatt droganvändande trots vetskap att den har orsakat eller förvärrat fysiska eller psykiska besvär av varaktig eller återkommande natur

J

J

JJ

H

H

HH

É

É

É

É

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100% ABSTAINERS

MONTHS

J HEROIN

H SMOKING

É ALCOHOL

RELAPSE RATE OVER TIME

2 weeks

J. Clin. Psychol., vol. 27, 455-456, 1971.

RELAPSE RATES IN ADDICTION PROGRAMS* WILLIAM A. HUNT, L. WALKER BARNETT, AND LAURENCE G. BRANCH

Loyola University of Chicago

Mål för behandling av beroende

• Förhindra återfall efter initial abstinens och därmed minska alkoholrelaterade problem

-Assistera vid avhållsamhet-Minska intensiteten i drickandet vid återfall-Öka benägenheten att fortsätta behandlingen-Underlätta ändring av beteendet-Stärka en alkoholfri livsstil

•Behandla psykiatrisk samsjuklighet

•OBS Målen måste alltid sättas i samråd med patienten

Det livsviktiga, motiverande mesolimbiska dopaminsystemet byggs om

Stimulants & Blood Flow High blood flow

Low blood flow

Healthy Control Cocaine-dependent

Gottschalk, 2001, Am J Psychiatry

Your Brain After DrugsYour Brain After Drugs

Normal

Cocaine Abuser (10 da)

Cocaine Abuser (100 da)

Neutral Cues Cocaine Cues

Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine cravingSTEVEN GRANT, EDYTHE D. LONDON, DAVID B. NEWLIN, VICTOR L. VILLEMAGNE, XIANG LIU, CARLO CONTOREGGI, ROBERT L. PHILLIPS, ALANE S. KIMES AND ARTHUR MARGOLINE

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 93, pp. 12040-12045, 1996

Craving(Sug, drive)

RELAPS

Impulskontrolldeficit

Kognitivdeficit

I don’t know why I took my first drink, and I don’t know why I continue to drink. I do know that, from the first drink, alcohol felt right. It felt right for years, until my body and mind started to break down and my life as I knew it fell apart before my eyes. Now, even when alcohol does not feel right, I can’t rid myself of it. I cannot stop drinking. It seems like alcohol has a grip on my very molecules.– an alcoholic –

CER

FCC-P

Hippo

VP

AMG

LCSNr

AC

ARCN.Acc

RNLH

DMT

VTA

PAG

Läkemedelsbehandling av alkoholberoende

Godkända återfallspreventiva läkemedel

Disulfiram - Antabus

Acamprosate - Campral

Naltrexone - ReVia

Prescription of drugs 2003-2009 in Sweden

153 808158 577 161 313

168 186 172 619 177 054 177 605

3 303 3 338 3 736 3 969 4 052 4 248 4 118

0

20 000

40 000

60 000

80 000

100 000

120 000

140 000

160 000

180 000

200 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

SSRI Disulfiram +Acamprosate +Naltrexon

43 43 ggrggr

Statistik IMS data 2009

KDD

Varför är det en underförskrivningBristande information och kunskap

hos läkare, sjuksköterskor, psykologer behandlingsassistenter etc

För liten effekt

För dyrt

För mycket biverkningar

Ideologiska hinder

Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”

Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”

Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”

Läkemedelsbehandling av alkoholberoende

Godkända återfallspreventiva läkemedel

Disulfiram - Antabus

Acamprosate - Campral

Naltrexone - ReVia

Presentatör�

Presentationsanteckningar�

Inte bara aversionsterapi eller spärrmedicinering utan har också CNS effekter med biverkningar Som trötthet, dåsighet och psykostiska schizophreniforma reaktioner.�

Tyrosin

L-DOPA

Dopamin

Noradrenalin

tyrosinhydroxylas

dopadekarboxylas

dopaminbetahydroxylas

Disulfiram (Antabus)

Disulfiram ökar halten av Dopamin i hjärnan

Disulfiram-Antabus®Spärrmedicinering - ger en ansamling av acetaldehyd som ger en mycket obehaglig reaktion med kraftig ansiktsrodnad, hjärtklappning, andnöd, pulserande huvudvärk,nausea och emesis samt svettning. Kan hos hjärtsjuka ge arytmier och/eller ischemi. Dödsfall har inträffat.

OBS - Ny forskning visar att disulfiram även har effekt på hjärnans dopamin belöningssystem. Visat sig ha god effekt mot kokainmissbruk

Kliniska effekterHar dokumenterad effekt i form av minskat alkoholintag men bäst effekt under övervakning.

Obs tillförseln av disulfiram subkutant som implantat har inte visats ha bättre effekt än placeboimplantat.

Biverkningar : allvarliga är levertoxicitet, polyneuropatier, samt mindre allvarliga hudreaktioner.

Interaktion med andra läkemedel som metronidazol (Flagyl®) och hämmar nedbrytningen av warfarin, fenotoin, diazepam, imipramin, teofyllin och kan därför förstärka effekten av dessa medel. Antihistaminer minskar disulfirameffekten vid samtidigt alkoholintag.

Alkohol – riskbruk, missbruk och beroende

Johan Franck, FoUU psykiatri, Stockholm Charlotte Hedberg, Centrum för allmänmedicin (CEFAM), Stockholm

Farmakologisk långtidsbehandling mot återfall (sid 1011)

Akamprosat och naltrexon är likvärdiga –disulfiram är det ”udda” preparatet med

svagast evidens utifrån moderna kriterier.

Apoteket ABLäkemedelsboken 2009-2010

Nej, disulfiram (Antabus) är inte det »udda preparatet«

Läkartidningen 2010-05-11 nummer 19

Jörgen Engel, Bo Söderpalm, Bengt Sternebring, Jan Hallgren, Lars Håkan Nilsson, Lars Blomström

Disulfiram (Antabus) är vida bättre än sitt rykte ochförtjänar att lyftas fram på ett annat sätt än vad som nusker i Läkemedelsboken, i Kloka listan och i Karolinskainstitutets kurser i beroendelära.

Drinking outcomes during continuous medication period (up to 12 weeks)

acamprosat disulfiram naltrexonTime (days) to first HDD, mean +/- SD (n) 17,6 +/- 22,0 (44) 46,6 +/- 27,5 (33)** 22,0 +/-22,0 (47)

Time (days) to first drinking, mean +/- SD (n) 11,4 +/- 17,0 (50) 30,4 +/- 27,8 (39)* 16,2 +/- 20,2 (50)

Abstinence days/week, mean +/- SD (n) 4,5 +/- 2,1 (52) 6,3 +/- 0,9 (54)*** 4,6 +/- 2,0 (53)

* Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p = 0,0002** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001*** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001; difference between weeks: p = 0,001

Laaksonen et al, Alcohol and Alcoholism, October 2007

Acamprosate - Campral® - Aotal®

kalcium-acetyl-homotaurinate - strukturanalog till GABA; obs ges i höga doser om 2000mg/dag = 3 tabletter 2 ggr dagligen

Verkningsmekanismer - återställer balansen mellan hämmande transmittorn GABA och den exciterande transmittorn glutamat

Kliniska effekterReducerar framför allt de negativa symtomen i den protraherade abstinensenoch förlänger därmed tiden till återfall medförande färre återfall samt även minskat alkoholsug

Biverkningar fr a gastro-intestinala, nausea, diarré, gaser etcObs acamprosate metaboliseras ej utan elimineras via renal utsöndring och alltså cavenjurinsufficiens. Libido-problem

The neurobiology, clinical efficacy and safety of acamprosatein the treatment of alcohol dependence

Barbara J Mason & Charles J Heyser

Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1):177-188

Naltrexone - VitaFlo® (ReVia®)

VerkningsmekanismOpioid ( fr a µ ) receptor antagonist.50mg/dag = 1 tablett dagligen

Kliniska effekter av naltrexonMinskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med ”heavy drinking” (speciellt till okontrollerade återfall; ”less impulse to initiate drinking")

Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än icke- godisälskare

Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan.(obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)

CER

FCC-P

Hippo

VP

AMG

LCSNr

AC

ARCN.Acc

RNLH

DMT

VTA

PAG

Naltrexone - VitaFlo® (ReVia®)

VerkningsmekanismOpioid ( fr a µ ) receptor antagonist.50mg/dag = 1 tablett dagligen

Kliniska effekter av naltrexonMinskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med ”heavy drinking” (speciellt till okontrollerade återfall; ”less impulse to initiate drinking")

Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än icke- godisälskare

Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan.(obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)

Predicting Response to Naltrexone using Pharmacogenetics

1 cggatgagcc tctgtgaact actaaggtgg gagggggcta tacgcagagg agaatgtcag

61 atgctcagct cggtcccctc cgcctgacgc tcctctctgt ctcagccagg actggtttct

121 gtaagaaaca gcaggagctg tggcagcggc gaaaggaagc ggctgaggcg cttggaaccc

181 gaaaagtctc ggtgctcctg gctacctcgc acagcgtgcc cgcccggccg tcagtaccat

241 ggacagcagc gctgccccca cgaacgccag caattgcact gatgccttgg cgtactcaag

301 ttgctcccca gcacccagcc ccggttcctg ggtcaacttg tcccacttag atggcaacct

361 gtccgaccca tgcggtccga accgcaccga cctgggcggg agagacagcc tgtgccctcc

421 gaccggcagt ccctccatga tcacggccat cacgatcatg gccctctact ccatcgtgtg

481 cgtggtgggg ctcttcggaa acttcctggt catgtatgtg attgtcagat acaccaagat

541 gaagactgcc accaacatct acattttcaa ccttgctctg gcagatgcct tagccaccag

601 taccctgccc ttccagagtg tgaattacct aatgggaaca tggccatttg gaaccatcct

661 ttgcaagata gtgatctcca tagattacta taacatgttc accagcatat tcaccctctg

721 caccatgagt gttgatcgat acattgcagt ctgccaccct gtcaaggcct tagatttccg

781 tactccccga aatgccaaaa ttatcaatgt ctgcaactgg atcctctctt cagccattgg

841 tcttcctgta atgttcatgg ctacaacaaa atacaggcaa ggttccatag attgtacact

901 aacattctct catccaacct ggtactggga aaacctgctg aagatctgtg ttttcatctt

961 cgccttcatt atgccagtgc tcatcattac cgtgtgctat ggactgatga tcttgcgcct

1021 caagagtgtc cgcatgctct ctggctccaa agaaaaggac aggaatcttc gaaggatcac

1081 caggatggtg ctggtggtgg tggctgtgtt catcgtctgc tggactccca ttcacattta

1141 cgtcatcatt aaagccttgg ttacaatccc agaaactacg ttccagactg tttcttggca

1201 cttctgcatt gctctaggtt acacaaacag ctgcctcaac ccagtccttt atgcatttct

1261 ggatgaaaac ttcaaacgat gcttcagaga gttctgtatc ccaacctctt ccaacattga

1321 gcaacaaaac tccactcgaa ttcgtcagaa cactagagac cacccctcca cggccaatac

1381 agtggataga actaatcatc agctagaaaa tctggaagca gaaactgctc cgttgcccta

1441 acagggtctc atgccattcc gaccttcacc aagcttagaa gccaccatgt atgtggaagc

Only carriers of OPRM1 118G allele benefit from naltrexone

(Anton et al., Arch Gen Psychiat 2008)

Vivitrex (Alkermes, Inc.)

– Common biodegradable medical polymer that is used for sutures, extended release pharmaceuticals

– Metabolized to CO2 and H2 0

Dry Powder Microspheres Diluent

Microsphere Suspension

Hypodermic Needle

IM

Once Monthly Dosing

+

Long-acting injection with Naltrexone

NTX, ACA, and NTX/ACA for Relapse Prevention in Alcohol-Dependent Patients

Kiefer F et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:92-99.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Proportion of Survivors

(Nonrelapsing)

Time, d

PlaceboAcamprosateNaltrexoneNaltrexone plus acamprosate

SAMMANFATTNING

1. Disulfiram, akamprosat och naltrexon har alla en plats vid behandling av alkoholberoende (Rekommendationsgrad A)

2. Akamprosat och naltrexon har god säkerhetsprofil och saknar beroendepotential

3. Alla läkemedlen kan användas vid behandling av alkoholberoende generellt inom hälso- och sjukvården i kombination med omhändertagande innefattande medicinska råd,stöd och noggrann uppföljning - som en del av en varaktig patient-läkar- relation inom primärvården

4. Uppföljning av behandlingsresultat skall göras regelbundet

5. Vid utebliven effekt efter ca 3 månader bör byte till annat preparat övervägas

6. Behandlingen bör pågå i minst 6-12 månader.

Läkemedelsbehandling av alkoholberoendeGodkända läkemedel för alkoholberoendeDisulfiram - Antabus ®

Acamprosate - Campral®

Naltrexon - VitaFlo® (Revia®)Naltrexon-Depot (Vivital®) ( i USA)”Gamla” läkemedel under prövningMirtazapinTopiramate (Topimax®)Varenicline (Champix®)Gabapentin (Neurontin®)Gabapentin+ NaltrexonPregabalin (Lyrica®)Aripiprazole (Abilify®)PrazosinI pipelineCRF1 antagonister (antalarmin, under tox)N-type calcium channel antagonisterNK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed)Nociceptin/OFQR agonister (partiella)Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(Engel)

0

2

46

810

12

Pre-testbaseline

Mecamylamine(VTA)

Ringer(VTA)

Ethanol intakeg/kg/h

0

20

40

60

80

100

Pre-testbaseline

Mecamylamine(VTA)

Ringer(VTA)

Preference% ethanol of total fluid intake

Mecamylamine in the VTA decreases ethanol intake and ethanol preference in ethanol high preferring rats in a two-bottle free choice paradigm

(From Ericson et al 1998)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-40 -20 0 20 40 60 80

% pre-drug baseline

VehicleEthanolEthanol+Mecamylamine (VTA)Vehicle+Mecamylamine (VTA)

(min)

Dopamine

VTA nAChR are of Importancefor the DA-Releasing Effect of Ethanol

(Modified from Blomquist et al. 1997)

CER

FCC-P

Hippo

VP

AMG

LCSNr

AC

ARCN.Acc

RNLH

DMT

VTA

PAG

Läkemedelsbehandling av alkoholberoendeGodkända läkemedel för alkoholberoendeDisulfiram - Antabus ®

Acamprosate - Campral®

Naltrexon - VitaFlo® (Revia®)Naltrexon-Depot (Vivital®) ( i USA)”Gamla” läkemedel under prövningMirtazapinTopiramate (Topimax®)Varenicline (Champix®)Gabapentin (Neurontin®)Gabapentin+ NaltrexonPregabalin (Lyrica®)Aripiprazole (Abilify®)PrazosinI pipelineCRF1 antagonister (antalarmin, under tox)N-type calcium channel antagonisterNK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed)Nociceptin/OFQR agonister (partiella)Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(Engel)

” För att inte känna tidens förfärliga oksom krossar era skuldror och tynger er till jorden måste ni berusa er oavlåtligt.Men med vad?Med vin, med poesi eller med dygd,allt efter behag.Men berusa er. ”

Charles Baudelaire