Pathomechanismender Herzinsuffizienz (Part II)

•myokardiale Hypertrophie und ventrikuläre Dilatation

• sympathoadrenerge Aktivierung

• Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)

Adrenerge Pathomechanismen beichronischer Herzinsuffizienz

ChronotropieTachykardieArrhythmieneigung

StrukturRemodeling mitHypertrophie, Fibrose,Myokardverlust durch Apoptose, Nekrose

InotropieVerminderte Katecholamin-AnsprechbarkeitNegative Kraft-Frequenz-Beziehung

EnergetikErhöhter myokardialerEnergiebedarf, eingeschränkteKorronarreserve

Sympathisches Nervensystem

Rezeptoren des adrenergen Systems

Reninfrei-setzung

Reninfrei-setzung >

α1

Myokard

Sympathikus

Niere

Noradrenalin-freisetzung

Noradrenalin-freisetzung

Noradrenalin-freisetzung

>

Dilatation Konstriktion KonstriktionDilatation

>

Herzfrequenz,Kontraktilität,Relaxation

Herzfrequenz,Kontraktilität,Relaxation

(Kontraktilität,Hypertrophie)>

Apoptose

Gefäßβ2β1 α2

Gefäß

Intrazelluläre [Ca2+]i-Homöostase

Beuckelmann et al. 1991; J Mol Cell Cardiol 23: 929-37.

Myokardiale kontraktile Dysfunktion = systolische Kontraktion ↓ und verzögerte diastolische Relaxation

Kalziumbeladung des SR in der Herzinsuffizienz

positive Korrelation zw. Auswurffraktion und koffein-induziertem Kalzium-Transienten Lindner et al. et al. 1998; J Mol Cell Cardiol 30: 743-49.

Plasma-Noradrenalinspiegel

modifiziert nach Cohn et al. 1984; N Engl J Med 311: 819-23.

β-AR-Dichte und Kontraktilität in Abhängigkeit der NYHA-Stadien

Brodde 1993; Pharm Ther 60: 405-30.

Korrelation zw. βAR-Dichte und Plasmakatecholamin-Konzentration

Brodde et al. 1989; JACC 14: 323-31.

Abschwächung der βAR-Downregulation durch βAR-Blockade

modifiziert nach Heilbrunn et al. 1989; Circ; 79: 483-90.

Reduktion des plötzlichen Herztodes durch β-Blocker

Beobachtungszeit (Monate)0 3 6 9 12 15 18 21

0

3

6

9 Placebo

Metoprolol CR/Zok

p = 0,0002

-41%

Mortalität(%)

Merit-HF, Lancet 1999; 353: 2001-7.

Renin-Angiotensin-System

B2

NO, Prostacyclin

Inaktive Peptide

Bradykinin

AT1 AT2

Angiotensin II

ACELunge

NiereRenin

Angiotensinogen

Angiotensin I

Linder & Heusch 1990 Cardiovasc Drug Therap 4:1375-8

ChymaseHerzen

Rezeptoren des RAS

Aldosteron-freisetzungNa+- und Wasser--reabsorbtion

Noradrenalin-freisetzung Ischämie

Konstriktion,Hypertrophie,Radikalproduktion

DilatationDilatation,

AT1 B 2AT2

Jalowy et al. 1999; J Am Soc Nephrol 10: 129-39.

Gefäß

Myokard

Sympathikus

Nebenniere, Niere

Proliferation n

Gefäß

Myokard

Sympathikus

Niere

Kontraktilität Hypertrophie

ZytoprotektionProliferationn

Kardioprotektion durch RAS-Blockade

Cavasin et al. 2000; J Cardiovasc Pharmacol 36: 472-80.

Reduktion der Mortalität von Patienten mit Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz

ARIE Studie; Lancet 1993; 342: 821-28.

Endothelin-System

Proinflammatorische Effekte

Gegenregulatorische Effekte

BNP

Prognostische Bedeutung von BNP

Anand et al. 2003; Circ 107: 1278-1283.

Therapie-Ziele

1. Letalitätssenkung2. Progressionshemmung3. Beschwerdebesserung4. Senkung der Hospitalitätsrate5. Verbesserung hämodynamischer Parameter

Medikamentöse Therapie