JuanFAscasoHospitalClínico– UniversidaddeValencia

Lípidos PA

GlucemiaoHbA1c

AACE2017

Cambiosaestilodevidasaludable( peso)

J.F.Ascaso.HC‐UV

intensive-therapy groupconventional-therapygroup

Diabetologia2016;59:2298–230721years follow‐upon the Steno‐2randomised trial

J.F.Ascaso.HC‐UV

J.F.Ascaso.HC‐UV

Diabetologia 2016.doi.org/10.1007/s00125‐016‐4065‐6J.F.Ascaso.HC‐UV

Turnbulletal.Diabetologia 2009;52:2288‐98

HbA1c<7.5%7.5‐8.5%>8.5%

Favours less intensive

Duration of Diabetes<5 years5‐10 years>10 years

History of macrovascular diseasePresentAbsent

Favours more intensive

1.00 (0.89‐1.13)0.84 (0.75‐0.94) 0.04

0.84 (0.71‐0.98)1.00 (0.84‐1.20)0.93 (0.78‐1.10)

0.32

0.83 (0.64‐1.06)0.84 (0.73‐0.98)0.99 (0.86‐1.14)

0.22

Hazard ratio(95% CI)

p value for test of difference

J.F.Ascaso.HC‐UV

Normalizalaglucemia(HbA1c)sinefectossecundarios:

‐ Nohipoglucemias(GD<70mg/dL AumentanelriesgoCVcoronarioycerebral).

‐ Noaumentodepeso empeoraladiabetesyotrasalteracionesmetabólicas.

Disminuyelamorbi‐mortalidadcardiovascular.

Disminuyecomplicacionescrónicas.

Mantienelaintegridaddelascélulasdelislote.J.F.Ascaso.HC‐UV

Eficacia Peso HG Efectos2ºyECV Precio

Metformina alta =/ +/‐ Digestivos,raraacidosisláctica.NoIRCFG<45moderadaepisodiosECV(UKPDS) +

Sulfonilureas/Glinidas alta

Hipoglucemias+Precondicionamiento deisquemiamiocárdica +

Pioglitazona alta +/‐ Edemaeinsuficienciacardíaca

episodiosECV(PROactive) ++

Inh DPP4 media = +/‐ BientoleradosAccionescardioprotectoras? ++

AnálogosRGLP1 alta

+/‐ Náuseas. episodiosECV(LEADER)Protecciónmasadecélulasbeta? ++

Inh SGLT2 media/alta +/‐ Infeccionesurinariasyvaginales episodiosECVeInsuf cardíaca(EMPAREG) ++

InsulinaB Muyalta Hipoglucemias ++

HG=hipoglucemia J.F.Ascaso.HC‐UV

Fármacosconefectoincretina

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Oral Intravenosa

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Oral Intravenosa

Respuestainsulinadespuésdelaadministracióndeglucosaoraleintravenosa

PerleyM,etal.JClinInvest1967;46:1954‐62

Efectomediadoporlashormonasgastrointestinales:GLP‐1yGIP

Nodiabéticosconpesonormal Diabéticosconpesonormal

Tiempo (min) Tiempo (min)

J.F.Ascaso.HC‐UV

Cerebro

Estómago

Tejido adiposo y muscularIntestinoIntestino

↓ Vaciado gástrico

↑ Secreción de insulina↓ Secreción de glucagón

↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de células beta↓ Apoptosis de células beta

↓ Producciónde glucosa

↑ Neuroprotección↓ Apetito

Hígado

↑ Sensibilidada la insulina

GLP‐1

Páncreas

↑ Absorción de glucosa↑ Almacenamientode glucosa

BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131‐57.

↓ Adiposidad

↑ Cardioprotección↑ Función cardíaca

Corazón

J.F.Ascaso.HC‐UV

GLP‐1GLP‐11‐36

GLP‐17‐36

GLP‐19‐36

DPP4

RGLP‐1

J.F.Ascaso.HC‐UV

Agonistas RGLP1 Inhibidores DPP4

Actividad biológica otisular

CambioHbA1c% Cambioenpeso(Kg)HipoglucemiasRR(IC95%)

‐0,78 ‐0,14 0,63 (0,26‐1,71)

J.F.Ascaso.HC‐UV

Julio2008.ComitéAsesordelaFDAelaboróunaguíaparadeterminarlaseguridadCVdelosnuevosfármacosparaeltratamientodelaDM2

LosensayosconiDPP4sediseñaronparademostrarnoinferioridadconelcomparador.NOPARAEVALUARBENEFICIOSCARDIOVASCULARES

Saxagliptina Savor‐TIMI53 vsplacebo completado

Alogliptina Examine vsplacebo completado

Sitagliptina Tecos vsplacebo completado

Linagliptina Carolina vsglimepiride 2018

Carmelina vsplacebo 2018

Omarigliptina Omneon vsplacebo 2020

Anagliptina

Vildagliptina

Teneligliptina

J.F.Ascaso.HC‐UV

Primary End‐Point. CV Death, MI, Stroke

J.F.Ascaso.HC‐UV

Saxa +27% RR Hospitalización por IC

Johansenetal.CardiovascularDiabetology 2012,11:3 J.F.Ascaso.HC‐UV

0.15 0.34 0.75

0.33 0.55 0.94

0.17 0.36 0.78

Favours Linagliptin Favours Comparators

CVdeath,MIorStroke

AllCVevents

FDA‐customMACE

20,50,25HR (95% CI) of linagliptin to control

Modified.Monami M.etal.DiabetesObes Metab.2013;15(2):112‐20 J.F.Ascaso.HC‐UV

‐29%

‐36%

‐40%

DisminuciónmoderadadelaHbA1c Nomodificandesfavorablementeelpeso. Bajoriesgodehipoglucemia. Sonseguros,especialmenteenancianosyensujetosconIRC. Meta‐análisis:

• Indicanbeneficioscardiovasculares.• PendientedeconfirmarenensayosdelargaevolucióndiseñadosconlavariableprincipalECV.

J.F.Ascaso.HC‐UV

J.F.Ascaso.HC‐UV

DURATION‐1.Exenatida largaacción

DruckerDJetal.Lancet.2008;372:1240‐1250.

Lixisenatida ELIXA vsplacebo 2105

Liraglutida LEADER vsplacebo 2016

Semaglutida SUSTAIN‐6 vsplacebo 2016

Exenatida sem EXSCEL vsplacebo 2018

Exenatida FREEDOM‐CVO vsplacebo 2018

Dulaglutida REWIND vsplacebo 2019

Albiglutida HARMONY Outcomes vsplacebo 2019

J.F.Ascaso.HC‐UV

MarsoSPetal.AmHeart J2013;166:823‐‐30

DMT212añosdeevolucióneIMC32N9340Seguimiento4 años

BasalHypertension 90.7%Hyperlipemia 80.8%LDL‐C 89.5 mg/dL, estatinACEI o ARAII, HbA1c 8.7%

J.F.Ascaso.HC‐UV

MarsoSPetal.NEJM2016 J.F.Ascaso.HC‐UV

MarsoSPetal.NEJM2016

Primary Outcome:3‐pointMACE:CVdeath,nonfatal MIor nonfatal stroke

13%HR0.87(95%CI0.78‐0.97)p=0.005

J.F.Ascaso.HC‐UV

Nonfatal MI  HR 0.88 (95%CI 0.75‐1.03)   p 0.11 Nonfatal Stroke HR 0.89 (95%CI 0.72‐1.11)   p 0.30Hospitalization HF HR 0.87 (95%CI 0.73‐1.15)   p 0.14

TimetofirstrenaleventMacroalbuminuria,doublingofserumcreatinine,ESRD,renaldeath

The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional‐hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had anobservation time beyond 54 months. CI: confidence interval; ESRD: end-stage renal disease; HR: hazard ratio.

MarsoSP.NEJM2016

Firstmicrovascularendpoints

22%

J.F.Ascaso.HC‐UV

SUSTAIN‐6ClinicalTrials.NEJM2016;375;1935

Basal2735 of the patients (83.0%) had establishedCVD, CKD, or bothBody weight 92 KgSBP 135.6 mmHgLDL‐C 83.5 mg/dL, estatinHbA1c 8.7%Duration DM 14 yr

J.F.Ascaso.HC‐UV

Primary outcome (acomposite ofcardiovasculardeath,nonfatal myocardialinfarction,or nonfatalstroke)(PanelA)

Nonfatal myocardialinfarction (PanelB)

Nonfatal stroke (PanelC)

Death fromcardiovascularcauses(PanelD).

SUSTAIN‐6ClinicalTrials.NEJM2016;375;1935

26% 26%

39% 2%

J.F.Ascaso.HC‐UV

LEADER SUSTAIN‐6

Study duration(y) 4 2

GLP‐1RA Liraglutide /day Semaglutide /week

Patients(n) 9340 3297

MajorCVevents 13%(p0.01) 26%(p0.02)

Myocardialinfarction 14%(p0.04) 1%(p0.38)NS

Non‐fatalStroke 11%(p0.30) 39%(p0.04)

CVDeath 22%(p0.007) NS

Totalmortality 15%(p0.02) NS

GLP‐1receptoragonists on primary andsecondary CVoutcomes intheLEADERtrialandSUSTAIN‐6

Modified.Verges &Charbonnell.Diabetes&Metabolism2017;43:S3‐S12 J.F.Ascaso.HC‐UV

WrightEM.AmJPhysiol RenalPhysiol 2001;280:F10‐8LeeYJ,etal.KidneyInt Suppl 2007;106:S27‐35BrownGK.JInheritMetab Dis2000;23:237‐46

TúbuloProximal

S1

Glomérulos TúbuloDistal

Asade

Henle

T.Colector

S3

S2Filtración de 

glucosa 180 g día

Reabsorción de glucosa

SGLT110%

SGLT290%

J.F.Ascaso.HC‐UV

a

Nair S,etal.JClin Endocrinol Metab 2010;95:34‐42

CargadeNa+

PA

Energía(calorías)

Pérdidapeso

Glucemia

HbA1c

excrecióndeglucosa

excrecióndeNa+

J.F.Ascaso.HC‐UV

InhibidoresSGLT‐2

Bajoriesgohipoglucemias

Pérdidaponderal

HbA1c

Eficaciaindependientedecélulabeta

Aplicableacualquierniveldelalgoritmoterapéutico

Mejoríacomorbilidades

asociadas

PA

Efectoduradero

DosisúnicaVíaoral

Hiperfiltración

Buenperfildeseguridad

Natriuresis

J.F.Ascaso.HC‐UV

Estrésoxidativo ActividadSNS AU TGycHDL Albuminuria

Inzucchi etal.Diab Vasc DisRes2015;12:90‒100.

Empagliflocina EMPA‐REGOUTCOMESvsplacebo 2015

Canagliflocina CANVAS vsplacebo 2017

CANVAS‐R 2017

CREDENCE vsplacebo 2020

Dapagliflocina DECLARE‐TIMI58 vsplacebo 2019

Estugliflocina NCT0198681 2021

Ipragliflocina

Tofogliflocina J.F.Ascaso.HC‐UV

DMT2conECV(IAM,ictus,angor inestable,EAP). Objetivoprimario:ECVM(muertecardiovascular,IAMnomortal,ictusnomortal).

Zinman B et al. NEJM 2015;373:2117‐28

Nodiferenciasentregrupos:ControlTiempodeevoluciónMedicación

Keyinclusion criteria:• Age63yr,BMI≤45kg/m2;HbA1c8%;

• eGFR≥30mL/min/1.73m2 (MDRD)

• IAM46%

J.F.Ascaso.HC‐UV

HbA1c

Peso

PAS

Pesoy PANo son dosis dependiente

J.F.Ascaso.HC‐UV

Zinman Betal.NEJM2015;373:2117‐28 J.F.Ascaso.HC‐UV

Primary OutcomeCVDeath,Nonfatal MIor Nonfatal Stroke

14%

All‐CauseMortality

32%

CVDeath38%

J.F.Ascaso.HC‐UV

Zinman Betal.NEJM2015;373:2117‐28 J.F.Ascaso.HC‐UV

Hospitalization for Heart Failure

35%

DiabetesCare 2016;39:1115‐22 J.F.Ascaso.HC‐UV

P/O ratio reflects the number of molecules of ATP produced per atom of oxygen reduced by themitochondrial electron transportchain.

ADA  2016J.F.Ascaso.HC‐UV

Wanner C,etal.NEngl JMed2016;375:323‐34.

RRR: 39 %

RRR: 66 %

Incident or Worsening Nephropathy Post Hoc Renal Composite Outcome

J.F.Ascaso.HC‐UV

Randomised,double‐blind,placebo‐controlled,phase 3study

WeberMAetal.Lancet DiabetesEndocrinol 2015.http://dx.doi.org/10.1016/S2213‐8587(15)00417‐9

HbA1c

SBP

J.F.Ascaso.HC‐UV

Body weight

PASy Peso no son dosis dependiente

Primaryendpoint:CVdeath,myocardialinfarction,stroke,andhospitalizationforunstableangina.CumulativeprobabilityofprimaryCVcompositeendpointovertime(Kaplan‐Meierestimate).PBO=placebo;ST=shortterm;LT=longterm;30‐MU=30‐monthupdate;Comp=comparator;DAPA=dapagliflozin;CV=cardiovascular.

EMDACBriefingDocument.www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM378079.pdf.

DAPA

Eventos:muertecardiovascular,infartodemiocardio,ictusyhospitalizaciónporanginainestable

21%

J.F.Ascaso.HC‐UV

1.FDAEndocrinologic &MetabolicAdvisoryCommitteeDAPAGLIFLOZINBMS‐512148NDA2022932.Últimavisita:8jul 2014.Disponibleen:http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf..2. ListJ,etal.AHA2014,Abstract2339

J.F.Ascaso.HC‐UV

Data sources

Cohort 2All-cause death and composite HHF/all-cause

death

Cohort 1HHF

US• Truven Health MarketScan Claims and Encounters and linked Medicare Supplemental and

Coordination of Benefits (Medicare Supplemental) databases

Norway• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries

Sweden• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries

Denmark• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries

UK• Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dataset• The Health Improvement Network (THIN) dataset

Germany• Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (Diabetes Prospective Follow-Up; DPV)

J.F.Ascaso.HC‐UV

Kosiborod Metal.CVD‐REALInvestigators andStudy Group.Circulation.2017May 18.pii:CIRCULATIONAHA.117.029190.

Inclusion criteria• New users receiving SGLT2 inhibitors or other glucose-lowering drugs Established T2DM on or prior to the index date ≥18 years old >1 year* historical data available prior to the index date

Exclusion criteria• Patients with type 1 diabetes• Patients with gestational diabetes

Inclusion/exclusion criteria

*In Germany, >6 months J.F.Ascaso.HC‐UV

NOECVMenorriesgoCV

1,299,915 new users of SGLT-2i or oGLD

fulfilling the eligibility criteria

160,010SGLT-2i

1,139,905oGLD

154,523SGLT-2i

154,523oGLD

985,382 (86%) excluded during 1:1 match process

5487 (3%) excluded during 1:1 match process

1:1 propensity match

N309.046

HF

All‐Cause Death

CVD‐REALInvestigators andStudy Group.ACC2017J.F.Ascaso.HC‐UV

Kosiborod Metalon behalf ofthe CVD‐REALInvestigators andStudy Group.ACC2017Kosiborod M,etal. CVD‐REAL Investigators andStudy Group.Circulation.2017May 18.pii:CIRCULATIONAHA.117.029190.

Contributionof SGLT-2i compounds

52.7%75.9%

1.8%

41.8%19.0%

91.9%

5.5% 5.1% 6.3%

0102030405060708090

100

All countriescombined

US only Europeancountriescombined

Prop

ortio

n of e

xpos

ure t

ime

(%)

Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin

42.3%75.4%

1.5%

51.0%

19.3%

90.1%

6.7% 5.3% 8.3%

0102030405060708090

100

All countriescombined

US only Europeancountriescombined

All-cause death* (N=215,622)HHF (N=309,046)

J.F.Ascaso.HC‐UV

Objetivo ARGLP‐1 ISGLT2Reducción HbA1c (%) 0,7‐1,7 0,3‐1,2Reducción de la glucemia Acción corta principalmente PP

Acción larga ayuno y PPAyuno y postprandial

Riesgo de hipoglucemia  Bajo BajoPerdida de peso (kg) 2‐5 1,5‐3Reducción PAS mm Hg 2‐5 3‐5Episodios CV Beneficio no claro en 

prevención 1ª y 2ªReducción muerte CV en pacientes con ECVA, no claro en prevención 1ª

Efectos adversos Gastrointestinales.A largo plazo no establecidos.

Infecciones genito‐urinarias, fracturas óseas. Deshidratación.A largo plazo no establecidos.

Administración Subcutánea, 2xd, 1xd, 1xs Oral 1xdPrecio Caro CaroGurgle HE,etal.Vasc Health Risk Manag 2016:12239–249 J.F.Ascaso.HC‐UV

Lancet DiabetesEndocrinol 2016J.F.Ascaso.HC‐UV

Monoterapia:Metformina,siintoleranciaocontraindicaciónotrohipoglucemiantenoinsulínico

Establecerobjetivos+CEV (dietahipocalóricasisobrepesou obesidad)+

Noobjetivosencadaescalón,después3‐6m,conbuenacumplimentación

Dobleterapia

J.F.Ascaso.HC‐UV

ADALaeleccióndelsegundofármacosebasaráen:eficacia,costes,efectossecundarios,efectossobreelpeso,comorbilidades(ECV,IRC,etc),riesgohipoglucemiai preferenciasdelpaciente.TODOSENELMISMOESCALÓN

AACE GLP1‐RA GSLT2i DPP4i Pioglitazona Basalinsulin SU/Glinides

CEV + Metformina*

iSGLT2* /**

ARGLP1*

InsulinaCM

*  FG >45 mL/min** FG >60 mL/min (Dapa)

J.F.Ascaso.HC‐UV

CEV + iDPP4

Insulina

✓FG <45 mL/min

1:4Sinvestigator.Lancet1994;344:1383‐892:HOPEinvestigatorNEngl JMed2000;342:145‐53,EBM2000;5:47http://www.trialresultscenter.org/study2606‐HOPE.htm

1994

Simvastatin1for 5.4 years

30High CV risk  5% diabetes

26% hypertension

2000

Ramipril2 for 5 years

High CV risk  38% diabetes 46% 

hypertension

56

2015

Empagliflozin for 3 years

T2DM with high CV risk

92% hypertension

39Empagliflozin for 3 years

T2DM with high CV risk

92% hypertension

255 years

+Statin ACE‐inh.

Ensayosrealizadosactualmente.

J.F.Ascaso.HC‐UV

Metformina disminuyelaIRyesneutrarespectoaECV.

LosiDPP4,sonsegurosylosmeta‐análisisindicanposiblesbeneficiosCV.

LosaRGLP‐1disminuyenelpeso,laECVymortalidad

LosiSGLT2reducenlaECV,ICymortalidad(EMPA‐REG).

- Sonnecesariosmásestudios.

- Esnecesarioconocermejorlosmecanismosporlosqueseproducenlosbeneficiosydeterminarpotencialesefectosdeclase.

J.F.Ascaso.HC‐UV