Viktoria von Schönfeldt

Hormon- und Kinderwunschzentrum (Leiter: Prof. Dr. med. Christian J. Thaler) Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe LMU-München – Campus Grosshadern (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Friese)

Kinderwunsch und Reproduktionsmedizin – neue Herausforderungen, Chancen, Grenzen und Risiken

Beratung bei Kinderwunsch – eine interdisziplinäre Herausforderung

Fachtag am Mittwoch, 14.05.2014

Das Ende der natürlichen Reproduktion?

noch

Kinderlosigkeit – ein „altes“ Problem

Und Gott segnete sie und sprach zu ihnen: Seid fruchtbar und mehret euch und füllet die Erde... (Genesis 1:28)

Da Rahel sah, dass sie dem Jacob kein Kind gebar, beneidete sie ihre Schwester und sprach zu Jacob: Schaffe mir Kinder, wo nicht, so sterbe ich. (Genesis 1:30)

Und sie Und sie (Sarah) sprach zu Abraham: Siehe, der Herr hat mich verschlossen, dass ich nicht gebären kann. Gehe doch zu meiner Magd, ob ich mich vielleicht aus ihr aufbauen möge. (Genesis 16:1)

„Biblische Hilfsmaßnahmen“ bei Kinderlosigkeit

Liebeszauber Gen 30, 11

Gelübde 1 Sam 1, 11

Leihmutterschaft Gen 16

„Samenspende“ Gen 16

Ziele der Kinderwunschbehandlung

Für jedes Paar die Wahrscheinlichkeit, ein Kind zu bekommen, maximieren

Intakte Einlingsgravidität („gesundes Kind“) Das Risiko von (höhergradigen) Mehrlingsgraviditäten

vermindern

Wie erreichen wir diese Ziele am besten für Paare in der Kinderwunschbehandlung?

Historie Definitionen Herausforderungen in der Kinderwunschtherapie Chancen: ART-Behandlung Grenzen: Behandlungserfolg und gesellschaftliche

Implikationen Fazit

Themenübersicht

William Harvey (1578-1657) Universalbegriff des Eis „Omne vivum ex ovo“ Gebärmutter ist Ort der Befruchtung (Bildung

des „Ur-Eis“)

Harvey vertrat die Ansicht, der Mensch entstehe aus der Befruchtung einer Eizelle durch eine Samenzelle. (gut 200 Jahre vor der ersten Entdeckung einer Mammalia Oozyte!)

Antoni van Leeuwenhoek (1632 – 1723) Beschreibung von Spermien (Arthropoden,

Menschen) 1677 Widerspruch zur Theorie der de novo Genese

kleinster Lebewesen

Karl von Baer (1792-1876) Entdeckung der

Mammaliaoozyte 1827 (Caniden)

John Hunter (1728-1793) Erste Geburt nach einer Inseminationsbehandlung

(Bericht darüber 1799)

Oscar Hertwig (1849-1922) Nachweis der

Befruchtung nach Verschmelzung von Ei- & Samenzelle

Techniken der Reproduktionsmedizin bis 1978

1799 IUI Schwangerschaft nach IUI (Bericht) 1827 EZ Entdeckung der Säugetier-Eizelle (Baer) 1875 Fertilisation Nachweis der Befruchtung bei Säugern (Hertwig) 1880 IVF IVF mit Zellteilung beim Kaninchen 1884 IUI erste heterologe Insemination beim Menschen 1949 Kryo-SPA Kryokonservierung humaner Spermatozoen 1955 AID Artificial Insemination by Donor 1959 IVF mit Schwangerschaft beim Kaninchen 1969 IVF erste Fertilisation in vitro (Mensch) 1973 IVF IVF - ET: intrauterine SS, Abort 1976 IVF IVF - ET: Extrauteringravidität

1978: Erste Geburt nach in vitro Fertilisation: 1978

Robert Edwards (27.09.1925 – 10.04.2013)

1978 IVF In vitro Fertilisation 1984 OPU Ultraschallgesteuerte transvaginale Follikelpunktion 1985 Kryo Erste SS nach Kryo-ET (Furchungsstadium) 1989 PID Präimplantationsdiagnostik 1990 PKD Polkörperbiopsie & Diagnostik 1992 ICSI Intracytoplasmatische Spermieninjektion 1993 ET ET nach prolongierter Kultur (Blastozystentransfer) 1995 TESE Testicular sperm extraction 2011 Morphokinetische Analyse der Embryonalentwicklung

Entwicklung der Techniken in der Reproduktionsmedizin

Infertilität: Unfähigkeit, eine Schwangerschaft bis zur Geburt eines lebensfähigen Kindes auszutragen, bzw. eine solche herbeizuführen (primär, sekundär) Subfertilität: Gesundheitliche Einschränkungen, die zur Verminderung der Fertilität führen

Definitionen

9 - 15 % aller Paare in Mitteleuropa sind ungewollt kinderlos ca. 3 % bleiben ungewollt kinderlos ca. 30 % aller Frauen erleben eine mindestens 12 – monatige

Episode der Unfruchtbarkeit

Herausforderungen: Epidemiologie der Sterilität

0

5

10

15

20

25

30

1970 * 1995 2002

24,3 28,1 29,8

Herausforderungen: Ursachen der ungewollten Kinderlosigkeit Verschiebung der Familienplanung in spätere Lebensabschnitte

Durchschnittsalter der Mutter bei der ersten Entbindung * Früheres Bundesgebiet

Statistisches Bundesamt

Herausforderungen: Irrtümliche Vorstellungen über Fruchtbarkeit Umfrage: Ab welchem Alter nimmt die Fruchtbarkeit der Frau langsam ab?

ab25 J. ab30 J. ab 35 J. ab 40 J. ab 45 J. Wech-selj.

Männer 2,6 11,9 21,3 29 19,3 15,9Frauen 3,4 10,9 26,3 28,3 17,8 13,3

0

5

10

15

20

25

30

35 MännerFrauen

*Angaben in Prozent [Befragung 2003]

*

0

20

40

60

80

100

20-24 25-29 30-34 35-39 40-45 45-49

Nach 1 Jahr ungeschütztem Verkehr werden schwanger:

0

10

20

30

40

</= 30 31-35 36-40 > 40

36,8 34,3

26,4

13,6

Das Alter der Frau ist ein determinierender Faktor, sowohl im natürlichen Zyklus als auch bei assistierter Reproduktion!

Herausforderungen: Alter und Fruchtbarkeit

Klinische SS-Rate/Zyklus lt. DIR 2010

In den letzten Jahren auffallende Zunahme der Erstgeburten von verheirateten Frauen, die bei der Geburt des Kindes mindestens 35 bzw. 40 Jahre und älter waren

Seit Beginn der 90er-Jahre nimmt der Anteil später ehelicher

Erstgeburten für Frauen ab 35 Jahren stetig zu; er hat sich innerhalb von zwölf Jahren fast verdreifacht

Vor allem bei Frauen ab 40 Jahren kontinuierlicher Anstieg:

1991: 0,8 Prozent der Mütter bei erstgeborenen Kindern 40 Jahre & älter 2000: 1,8 % & 2003 bereits 3,9 %.

Zusammenhang zwischen Erstelternschaft und Alter

Statistisches Bundesamt

Wann erfolgt der Übergang zur Elternschaft? Wer bleibt kinderlos? Welche Konsequenzen ergeben sich aus dem immer

späteren Übergang zur Elternschaft?

Fragestellungen

Aufschub der Erstelternschaft - nicht nur bei Frauen (!) - führt zu:

mehr ungewollter Kinderlosigkeit stärkerer Nachfrage nach reproduktionsmedizinischen Behandlungen steigender Zahl von Risikoschwangerschaften mehr Einsatz von PND weniger Kinder, vor allem zweite, dritte…

…. mit allen gesellschaftlichen Konsequenzen / „Kosten“

Fazit – Was folgt daraus?

Chancen der Reproduktionsmedizin: Ursachenverteilung der Sterilität

5%

30%

35%

30%

unknownmalebothfemale

DIR 2010

unbekannt andrologisch kombiniert gynäkologisch

Evtl. Tubenchirurgie

hormonelle Stimulation & Zyklusmonitoring

mit GV

Zyklusmonitoring mit GV

Eileiter frei: Eileiter verschlossen

ICSI

Behandlung: Gynäkologische & andrologische Anamnese

Fortsetzung der konservativen Therapie, evtl. IUI

3 – 6 Zyklen erfolglos?

IVF

alternativ:

erfolglos?

Diagnostik: Eileiter

• Regelmäßiger Zyklus • Eileiter? • Partner unauffällig

• Kein regelmäßiger Zyklus

• Eileiter? • Partner unauffällig

• Eileiter verschlossen • Partner unauffälig

• Spermiogramm des Partners hochgradig

eingeschränkt

80 % aller Schwangerschaften entstehen in den ersten 3 Zyklen

CAVE: max 1-2 Follikel pro Zyklus! Maximal 5 - 6 Zyklen IUI sinnvoll vertretbar (danach Therapiewechsel zur IVF empfohlen)

IUI Katheter

Intrauterine Insemination (IUI):

IVF oder ICSI: Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation Risiken für Patientin (OHSS, …) Sonographisch gesteuerte, transvaginale

Follikelpunktion Etablierte Verfahren zur in-vitro-Fertilisation ( >3

Millionen Geburten weltweit)

In vitro Fertilisation (IVF)

Leistungsvoraussetzungen zur IVF/ICSI in der GKV: Homologes System Ehe der Partner Keine vorangegangene Sterilisation ursächlich Partner müssen mindestens 25 Jahre alt sein und dürfen

maximal 40 Jahre (w) oder 50 Jahre (m) alt sein Kryokonservierung von Samenzellen, Eizellen, befruchteten

Eizellen im Vorkernstadium oder noch nicht transferierten Embryonen ausgeschlossen

Richtlinie des GBA über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung; GMG 2004

Mikromanipulation:

Intracytoplasmatische Spermieninjektion

… und bei eingeschränkter Fertilität des Mannes?! ICSI als Standardverfahren bei andrologischer Indikation

ICSI als Standardverfahren bei andrologischer Indikation

Individuelle Zellen: Zellteilung OHNE Zellwachstum Entwicklung bis zur Kompaktion: Maternale Kontrolle Totipotenz der resultierenden Blastomeren 98% erreichen Furchungsstadium Fähigkeit zur Bildung eines ganzen Organismus (Cave: Verbot der PID – EschG!)

Embryonalentwicklung in vitro: Furchungsteilungen

Bildung der Morula Erstes (?) Differenzierungsereignis in der Säugerfrühentwicklung Verlust der Totipotenz: Resultierende Pluripotenz Beginnende Transkriptions- und Translationsaktivität des Embryos!

Embryonalentwicklung in vitro: Kompaktion

Beurteilung der Morphologie nach Expansionsgrad, Merkmalen der Inneren Zellmasse (ICM) & des Trophektoderms (TE) TE: Erfolgreiches „Hatching“ und Implantation

Embryonalentwicklung in vitro: Blastulation und Hatching ICM

TE

Norwitz et al., 2001; Tsampalas et al., 2010; Licht et al., 2001a, b

Chancen: Neue Methoden im ART-Labor

Time-Lapse Imaging (Embryoscope): Inkubator mit integrierter Kamera kontinuierliche Bilddokumentation der Embryonalentwicklung

Meseguer et al., 2011, 2012, 2013; Wong et al., 2012

Tag 4 - 5 „Hatching“

Tag 1 - 3

Embryonalentwicklung in vitro

Neue Methoden im ART-Labor Time-Lapse Imaging (Embryoscope):

Time-Lapse Imaging: Neue Methoden im ART-Labor

Organ und Behandlung Effekt

Ovarien: Chemotherapie Radiotherapie

• Depletion oder Schädigung des Primorialfollikelpools (Verminderung der ovariellen Reserve)

• POF: Zytotoxische Wirkung auch auf Granulosa- und Thekazellen mit resultierender Infertilität und/oder früher Menopause

Uterus: Radiotherapie • Fibrose (vaskuläre Insuffizienz, Schädigung des Endometriums und Verlust der Elastizität mit Implantationsversagen in der Folge)

Ovarien/Uterus: Operation • teilweiser oder vollständiger Verlust der reproduktiven Organe und deren Funktion

Hypophyse: Operation Radiotherapie

• Oligo-/Anovulation durch Verlust / Einschränkung der hormonellen Steuerung der Follikulogenese

Chancen: Fertilitätserhalt bei onkologischer Therapie

Keimzellkonservierende Maßnahmen

A. Befruchtete Eizellen im Vorkernstadium: Feste Lebenspartnerschaft (mit bestehendem Kinderwunsch) Befruchtung unabhängig vom Spermiogramm mittels

Intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI)

Befruchtungskontrolle 16-19 Std. später

Kryokonservierung (Slow-Freeze-Verfahren) regelrecht befruchteter Eizellen im Vorkernstadium

Keimzellkonservierende Maßnahmen B: Unbefruchtete Eizellen im Metaphase-II-Stadium: Fehlender Partner oder Ambivalenz hinsichtlich einer

gemeinsamen Kinderwunschbehandlung

Kryokonservierung aller asservierten MII-Eizellen

Slow-Freeze-Verfahren oder Vitrifikation (gute Erfolgsaussichten, fehlende Daten zur Langzeitlagerung bei Vitrifikation)

Gewebe i.S.d. EU-Geweberichtlinie & des TPG

a c b

Keimzellkonservierende Maßnahmen: Praxis

B: Unbefruchtete Eizellen im Metaphase-II-Stadium: Kryokonservierung und Auftauvorgang (a) Befruchtung mittels ICSI Embryotransfer am 5. Kulturtag [Grading: 5AA (b), 3AB (c)] Termingerechte Geburt eines gesunden Jungen

Sela et al., 2012

Aussagen zum Social Freezing u.a.: „Reproduktionsmediziner“(?!): 2-4 Eizellen

pro Kind CAVE: Eizellspendeprogramme SS-Rate: 2-4 % pro Eizelle

Focus: 07.10.2013

„Social Freezing mit Ovarialgewebe als

Option“ CAVE: Indikation bei experimentellem Verfahren?

Behandlungsergebnisse [SSR %] in Abhängigkeit vom Alter der Frau (DIR)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

IVFICSI

Grenzen der ART-Behandlung:

Oozyten mit Aberrationen der meiotischen Spindel [%] in Abhängigkeit vom maternalen Alter

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

20 25 30 35 40 45 Jahre

SS-Rate [%] nach IVF/ICSI in Abhängigkeit von Herkunft der Eizellen (SART)

05

1015202530354045

25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49Jahre

eigene

gespendete

FAZIT: IVF & ICSI sind erfolgreiche und etablierte Verfahren bei der Behandlung (> 3

Millionen Geburten weltweit)

CAVE: Samen-/Eizellspende, Leihmutterschaft: Austausch der an der Fortpflanzung

beteiligten Personen Kosten?! zeitliche und räumliche Entkoppelung des Fortpflanzungsvorgangs Risiken der Technik per se (Imprintingdefekte, etc.) Keine ursächliche Therapie sd. Umgehung der defizienten Gametenfunktion

[Weitergabe Funktionsdefekte an Folgegeneration (AZFc-Deletionen) Imprintingdefekte? ]

Möglicher Zugriff auf genetische Identität (PID?)

IVF und ICSI zur Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit