Onkologe 2014 · 20:448–456DOI 10.1007/s00761-013-2636-4Online publiziert: 17. April 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

S. Sasse1 · K. Behringer1 · R. Semrau2 · A. Engert1

1 Klinik I für Innere Medizin, GHSG, Uniklinik Köln2 Klinik für Strahlentherapie, GHSG, Uniklinik Köln

Kontroversen in der Behandlung früher und mittlerer Stadien des klassischen Hodgkin-Lymphoms

Das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) wird im 3. Lebensjahrzehnt als dritthäufigste Tumorentität diagnos-tiziert. Mehr als die Hälfte der HL-Pa-tienten befinden sich bei Diagnose in einem frühen oder mittleren Sta-dium. Durch eine stadienadaptierte Polychemotherapie in Kombination mit einer konsolidierenden Strahlen-therapie können bei über 85% der unter 60-jährigen Patienten in frühen und mittleren Stadien des HL Lang-zeitremissionen erzielt werden. Aktu-elle Therapieansätze widmen sich ins-besondere der Reduktion der Strah-lentherapieintensität sowie der Opti-mierung der Chemotherapie, um die therapieassoziierte Toxizität bei glei-cher Effektivität weiter zu reduzieren.

Die frühen und intermediären Stadien des HL stellen, wie erst kürzlich in der retros-pektiven Analyse von Klimm et al. [10] be-stätigt, ein prognostisch und hinsichtlich der therapeutischen Anforderungen hete-rogenes Patientenkollektiv dar, das durch die Risikoklassifikation der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) sehr gut differenziert werden kann (. Tab. 1, [11]).

Der folgende Artikel fasst die Datenla-ge zur Therapie der frühen und interme-diären Stadien des HL zusammen, wobei insbesondere die offenen Fragen bzw. Dis-kussionspunkte erörtert und die Empfeh-lungen der GHSG erläutert werden.

Frühe Stadien des Hodgkin-Lymphoms

Entwicklung des heutigen Therapiestandards der GHSG

Nachdem in mehreren großen rando-misierten Studien (SWOG 9133, H7F, . Abb. 1; H8F-Studie der European Or-ganisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC; HD7-Studie der GHSG) durch Kombination der Strahlenthera-pie mit einer Polychemotherapie eine si-gnifikante Verbesserung des progressi-ons- bzw. rezidivfreien Überlebens im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie erzielt werden konnte, wurde die Kom-binationstherapie von den europäischen Studiengruppen als Standardtherapie für die frühen Stadien des HL definiert ([6, 8, 14, 15]; . Tab. 2). Es konnte außer-dem gezeigt werden, dass die früher ver-wendete „subtotal nodale Bestrahlung“ (STNI) oder die Bestrahlung in Extended-Field(EF)-Technik bei Verwendung von ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblas-

tin, Dacarbazin) oder einem ABVD-ähn-lichen Therapieschema (EBVP, MOPP/ABV) durch eine Strahlentherapie in In-volved-Field(IF)-Technik ersetzt werden kann [8, 14].

Um die Akuttoxizität und das Risiko von Spätschäden sowie das Auftreten von Sekundärneoplasien zu reduzieren, wur-de in den darauffolgenden europäischen Studien evaluiert, ob die Strahlenthera-pie- und Chemotherapieintensität weiter reduziert werden kann. Als Standardche-motherapie-Regime wurde ABVD etab-liert [6, 14].

In der HD10-Studie der GHSG konnte gezeigt werden, dass zwei Zyklen ABVD, gefolgt von einer Strahlentherapie mit 20 Gy in einer IF-Technik, sich hinsicht-lich der Tumorkontrolle („freedom from treatment failure“, FFTF) und des Ge-samtüberlebens (OS) nicht von einer Therapie mit 4 Zyklen ABVD, gefolgt von 30 Gy einer IF-Strahlentherapie unter-scheiden (8-Jahres-FFTF 87,1%, 95%-CI 84,5–89,3%; 8-Jahres-OS 94,5%, 95%-CI

Leitthema

Tab. 1  Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms anhand der Risikofaktoren der GHSG

Stadium GHSG

Frühes Stadium(„Early-stage favourable“)

Stadium (CS) I–II nach Ann-Arbor ohne RF

Intermediäres Stadium(„Early-stage unfavourable“)

Stadium (CS) I, IIA nach Ann-Arbor mit ≥1 RFStadium (CS) IIB mit RF C/D, aber ohne RF A/B

Fortgeschrittenes Stadium („Advanced stage“)

Stadium (CS) CS IIB mit RF A/B;Stadium (CS) III–IV

Risikofaktoren (RF) A großer Mediastinaltumor (>1/3 des Thoraxdurchmessers)B ExtranodalbefallC erhöhte BSGa

D ≥3 LymphknotenarealeGHSG Deutsche Hodgkin-Studiengruppe, RF Risikofaktoren. aBSG: ≥50 mm/h ohne/≥30 mm/h bei Vorliegen von B-Symptomen.

448 |  Der Onkologe 5 · 2014

92,8–95,8%), jedoch mit einer geringeren Toxizität einhergehen (. Abb. 2, [7]).

Daher wurden 2 Zyklen ABVD, ge-folgt von 20 Gy IF-Strahlentherapie von der GHSG als aktuelle Standardtherapie der frühen Stadien des HL definiert.

Rolle der Strahlentherapie in frühen Stadien

Von einigen US-amerikanischen Studien-gruppen und von der kanadischen Stu-diengruppe NCIC („National Cancer In-stitute of Canada Trials Group“) wird die Rolle der Strahlentherapie in der Therapie der frühen und intermediären Stadien des HL angezweifelt (. Tab. 2). Zuletzt wur-de in der von Meyer et al. [13] veröffent-

lichten H.6-Studie die Frage aufgeworfen, ob in den frühen und intermediären Sta-dien des HL auf die Strahlentherapie ver-zichtet werden kann. In der H.6-Studie wurden Patienten im Stadium IA und IIA ohne „Bulk“ mit günstigem Risikopro-fil randomisiert mit alleiniger STNI oder mit 4–6 Zyklen ABVD behandelt. Patien-ten mit einem ungünstigen Risikoprofil wurden mit 2 Zyklen ABVD gefolgt von STNI oder allein mit 4–6 Zyklen ABVD behandelt. Nach einer mittleren Nach-beobachtungszeit von 11,3 Jahren wurde in der Patientengruppe mit dem günsti-gen Risikoprofil kein signifikanter Unter-schied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des ereignisfreien Überlebens

(EFS) eruiert. In der Patientengruppe mit einem ungünstigen Risikoprofil wurde für die Patienten, die eine Kombinationsthe-rapie erhielten, zwar ein signifikant höhe-res PFS (Zwölfjahres-PFS 94% vs. 86%), allerdings ein geringeres OS (Zwölfjah-res-OS 81% vs. 92%) dokumentiert, wobei in die Überlebensanalyse auch Todesfälle aufgenommen wurden, die weder auf das HL noch auf therapieassoziierte Kompli-kationen zurückzuführen waren [13]. Die Schlussfolgerung, dass die alleinige Gabe von ABVD in frühen und intermediären Stadien des HL eine geeignete Therapie-option darstellt, ist nicht haltbar, da die in die Standardtherapie implementierte sub-total nodale Strahlentherapie (STNI) ob-solet ist.

Tab. 2  Randomisierte Studien zur Therapie früher Stadien des Hodgkin-Lymphoms

Studie Therapiekonzepte Anzahl Patienten Überlebensdaten Referenzen

SWOG #9133 A. 3 (dox.+vinbl.)+STLI (36–40 Gy) 165 94% (FFTF);98% (OS) Press et al. [15]

B. STLI (36–40 Gy) 161 81% (FFTF); 96% (OS; 3 Jahre)

EORTC/GELA H7F A. 6 EBVP+IF-RT (36 Gy) 168 88% (EFS); 92% (OS) Noordijk et al. [14]B. STNI 165 78% (EFS); 92% (OS; 10 Jahre)

EORTC/GELA H8F A. 3 MOPP/ABV+IF-RT (36 Gy) 542 93% (EFS); 97% (OS) Fermé et al. [8]

B. STNI 68% (EFS); 92% (OS; 10 Jahre)

EORTC/GELA H9F A. 6 EBVP+IF-RT (36 Gy) 783 87% (EFS); 98% (OS) Nordijk et al. 2005B. 6 EBVP+IF-RT (20 Gy) 84% (EFS); 98% (OS; 4 Jahre)

C geschlossen wegen hoher RezidivrateC. 6 EBVP

GHSG HD7 A. EF RT 30 Gy (40 Gy IF-RT) 305 67% (FFTF); 92% (OS) Engert et al. [6]

B. 2 ABVD+EF-RT 30 Gy (40 Gy IF-RT) 312 88% (FFTF); 94% (OS; 7 Jahre)

GHSG HD10 A. 4 ABVD+IF-RT (30 Gy) 1190 87,2%(FFTF); 94,4% (OS) Engert et al. [7]

B. 4 ABVD+IF-RT (20 Gy) 89,9% (FFTF); 94,7% (OS)

C. 2 ABVD+IF-RT (30 Gy) 85,5% (FFTF); 93,6% (OS)

D. 2 ABVD+IF-RT (20 Gy) 85,9% (FFTF); 95,5% (OS; 8 Jahre)

GHSG HD13 A. 2 ABVD+ IF-RT (30 Gy)   Therapiearme B und D vorzeitig geschlossen  

B. 2 ABV+IF-RT (30 Gy)

C. 2 AVD+IF-RT (30 Gy) Publikation der finalen Auswertung in Arbeit

D. 2 AV+IF-RT (30 Gy)

GHSGHD16

A. 2xABVD+IF-RT (20 Gy) (PET+/−)   Aktiv  

B. 2xABVD+/−IF-RT (PET+/−)

EORTC/GELAH10F

A. 3xABVD+IN-RT (PET+/−)   Rekrutierend: seit der ersten Zwischenanalyse erhalten alle Patienten im experimentellen Arm eine konsolidierende Strahlentherapie

 

B. 2xABVD+2xABVD (PET−)2xABVD+2xBEACOPPesk.+IF-RT (PET+)

HD6Günstiges Risikoprofil

A. 4–6xABVD 59 89% (PFS) Meyer et al. [13]B. STNI 64 87% (PFS) [11,2 Jahre]

SWOG Southwest Oncology Group, EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer, GELA Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte, GHSG Deut-sche Hodgkin-Studiengruppe, EF/IF-RT Extended-/Involved-Field-Strahlentherapie, STLI „subtotal lymphoid irradiation“, STNI „subtotal nodale“ Bestrahlung, IN-RT „involved node“ Strahlentherapie, FFTF „Freedom of treatment failure“, RFS „relapse free survival“, FFP „freedom from progression“, EFS „event-free suvival“, OS „overall survival“, EBVP Epirubicin, Bleomycin, Vinblastin, Prednison, ABVD Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin, MOPP/ABV Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin, Prednison/ABV, BEACOPPesk. Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison.

450 |  Der Onkologe 5 · 2014

Leitthema

Da keine randomisierte Studie zur Verfügung steht, die ABVD mit ABVD in Kombination mit IF-Strahlenthera-pie in den frühen und intermediären Sta-dien vergleicht, wurde eine auf indivi-duelle Patientendaten basierende retros-pektive Analyse durchgeführt, in die Pa-tienten der H.6-Studie, die mit 4–6 Zyk-len ABVD behandelt wurden, und hin-sichtlich des Risikos vergleichbare Pa-tienten der HD10- bzw. HD11-Studie der GHSG aufgenommen, die mit 2 Zyklen ABVD+20 Gy IF-Strahlentherapie bzw. 4 Zyklen ABVD+30 Gy IF-Strahlentherapie behandelt wurden. Bei den in der HD10- bzw. der HD11-Studie behandelten Patien-ten wurde eine signifikant höhere progres-sionsfreie Überlebensrate (TTP; 8-Jahres-TTP 93% vs. 87%, HR 0,44; 95%-CI 0,24–0,78) dokumentiert, während die Analy-se des OS keinen Unterschied ergab. Sub-gruppenanalysen deuten daraufhin, dass in den frühen Stadien des HL insbeson-dere die Patienten von der konsolidieren-den Strahlentherapie profitieren, die nach 2 Zyklen ABVD keine komplette Remis-sion erreicht haben [9].

»  Die in die Standardtherapie implementierte subtotal nodale Strahlentherapie ist obsolet

In Zusammenschau mit der retrospek-tiven Analyse von Hay et al. [9] ergibt sich aus den Daten der H.6-Studie demzufol-ge, dass die konsolidierende Strahlenthe-rapie in den frühen und intermediären Stadien des HL zu einer signifikant besse-ren Tumorkontrolle als eine alleinige The-rapie mit ABVD führt.

Um die Frage zu beantworten, ob bei den Patienten, bei denen es nach 2 Zyklen ABVD bildmorphologisch keinen Anhalt mehr für das Vorliegen von Lymphomak-tivität gibt, auf die Strahlentherapie ver-zichtet werden kann, wurde in mehreren Studien ein 18Fluorodeoxyglucose-Posi-tronenemissionstomographie (18FDG-PET)-basierter Strahlentherapieansatz evaluiert.

Zusammenfassung · Abstract

Onkologe 2014 · 20:448–456   DOI 10.1007/s00761-013-2636-4© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

S. Sasse · K. Behringer · R. Semrau · A. Engert

Kontroversen in der Behandlung früher und mittlerer Stadien des klassischen Hodgkin-Lymphoms

ZusammenfassungHintergrund.  Durch Kombination einer Polychemotherapie mit einer konsolidieren-den IF-Strahlentherapie können in den frü-hen und intermediären Stadien des Hodgkin-Lymphoms (HL) Langzeitremissionsraten von ca. 85% erzielt werden. International werden die Rolle der konsolidierenden Strahlenthera-pie und die in den intermediären Stadien des HL anzuwendende Chemotherapie kontro-vers diskutiert. Aktuelle Therapieansätze wid-men sich der weiteren Reduktion der Strah-lentherapiefelder bzw. der Frage eines PET-basierten Strahlentherapieansatzes sowie der Optimierung der Chemotherapie-Regime, um die therapieassoziierte Toxizität bei glei-cher Effektivität zu reduzieren.Ziele.  Herleitung des Standards der Deut-schen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) und Diskussion aktueller Studien in frühen und intermediären Stadien des HL.Ergebnisse.  In den frühen Stadien des HL sind 2 Zyklen ABVD, gefolgt von 20 Gy IF-RT, in den intermediären Stadien 4 Zyklen Che-motherapie, gefolgt von 30 Gy IF-RT, nach wie vor als Standardtherapie anzusehen. Die 

bisherigen Daten zur Anwendung eines PET-basierten Strahlentherapieansatzes erlau-ben es bisher nicht, auf die Strahlenthera-pie zu verzichten. In den intermediären Sta-dien ist das „2+2“-Schema der Gabe von 4 Zy-klen ABVD hinsichtlich der Tumorkontrolle si-gnifikant überlegen und gilt daher als GHSG-Standard.Schlussfolgerungen.  Die Frage, ob bei PET-Negativität nach der Chemotherapie auf die Strahlentherapie verzichtet werden kann, wird voraussichtlich durch die HD16- bzw. HD17-Studie beantwortet. Durch Implemen-tierung von Brentuximab Vedotin in die Erst-linientherapie der frühen und intermediä-ren Stadien könnte künftig eine weitere Re-duktion der therapieassoziierten Toxizität er-reicht werden.

SchlüsselwörterHodgkin-Lymphom · Frühe und intermediäre Stadien · Kombinierte Therapie · 18Fluorodeoxyglucose-Positronenemissionstomographie · Progressionsfreies Überleben

Controversies in the treatment of early and intermediate stage Hodgkin’s lymphoma

AbstractBackground.  With combined modality treat-ment which includes a polychemotherapy regimen and a consolidating IF-radiotherapy strategy long-term remission rates of about 85% can be achieved in early favorable and unfavorable HL patients. International points of discussion are the role of the consolidat-ing radiotherapy and the optimal chemother-apy regimen for patients with early unfavor-able HL. Current treatment approaches aim at further reduction of radiotherapy field size and at optimizing of the chemotherapy regi-mens and additionally evaluate PET-response based radiotherapy approaches in order to reduce treatment-associated toxicity, while maintaining treatment efficacy.Aims.  Deduction of the GHSG-standard and discussion of current trials in early favorable and unfavourable HL patients.Results.  Two courses of ABVD followed by 20 Gy IF-RT have to be regarded as standard of care in early favorable HL, and four cours-es of chemotherapy followed by 30 Gy IF-RT are standard in early unfavorable HL. So far, 

the available data to a PET-response guided radiotherapy approach do not permit to omit the consolidating radiotherapy.

In early unfavorable HL, “2+2” results in a significantly improved tumor control com-pared to four courses of ABVD and is there-fore recommended by the GHSG as standard chemotherapy regimen in patients with early unfavorable HL.Conclusions/perspectives.  The ongoing HD16 and HD17 trials are designed to answer the question whether radiotherapy can be omitted in those patients with a negative PET response after completion of chemotherapy. By implementing brentuximab vedotin in the first line treatment of early favorable and un-favorable HL we might achieve a further re-duction of treatment-associated toxicity.

KeywordsHodgkin’s lymphoma · Early and intermediate stages · Combined modality treatment · 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography · Progression-free survival

451Der Onkologe 5 · 2014  | 

Ist ein 18FDG-PET-basierter Strahlentherapieansatz in den frühen Stadien durchführbar?

Im „RAPID trial“ des „britischen National Cancer Research Institut“ (NCRI) wurde nach 3 Zyklen ABVD ein 18FDG-PET an-gefertigt. Bei Vorliegen eines negativen 18FDG-PET erhielten die Patienten ent-sprechend der Randomisierung entwe-der keine weitere Therapie oder wurden einer IF-Strahlentherapie zugeführt. Es wurden Patienten mit Erstdiagnose eines

HL im Stadium I oder IIA ohne Vorliegen eines großen Mediastinaltumors einge-schlossen. Die Intent-to-treat-Analyse des 3-Jahres-PFS der PET-negativen Patien-ten ergab einen Unterschied von 2,9% zu-gunsten des Strahlentherapiearms (3-Jah-res-PFS 93,8% RT-Arm vs. 90,7% keine RT; 95%CI −1,4–10,7%). Nach Ausschluss der Patienten, die nicht entsprechend der Randomisierung behandelt wurden, er-gab sich sogar ein 3-Jahres-PFS-Unter-schied von 6,3% (3-Jahres-PFS 97% RT-Arm vs. 90,7% keine RT; 95% CI −0,2–13,2%; [16]). Auch wenn hinsichtlich des medianen PFS-Unterschieds die definier-te Nichtunterlegenheitsgrenze von 7% nicht überschritten wurde, kann unserer Ansicht nach angesichts dieser Daten eine Unterlegenheit des Nichtbestrahlungs-arms nicht ausgeschlossen werden.

In der H10F-Studie der EORTC er-hielten die Patienten mit einem in einem frühen Stadium diagnostizierten HL und einem negativen 18FDG-PET nach 2 Zy-klen ABVD im Standardarm einen wei-teren Zyklus ABVD, gefolgt von 20 Gy Strahlentherapie in Involved-Node(IN)-Technik. Die in den experimentellen Arm randomisierten Patienten wurden mit einem 4. Zyklus ABVD anstelle der Strah-lentherapie behandelt. In der nach 12 Mo-naten durchgeführten Zwischenanaly-se der PET-negativen Patienten zeigten sich signifikant mehr Rezidive im experi-mentellen Arm (1-Jahres-PFS 94,9% kei-ne RT vs. 100,0% IN-RT; HR 9,36; 79,6%-CI 2,45–35,73). Aufgrund dessen wurde der experimentelle, Nichtbestrahlungs-arm geschlossen [1].

Diese Ergebnisse des „RAPID-trial“ und der H10-Studie lassen die Entschei-dung nicht zu, bei einem nach 2 Zyklen ABVD negativen PET auf die Radiatio zu verzichten. Die Frage, ob ein PET-basier-ter Strahlentherapieansatz in den frühen Stadien des HL durchführbar ist, wird vo-raussichtlich von der noch rekrutieren-den HD16-Studie der GHSG beantwortet werden. In der HD16-Studie wird im ex-perimentellen Arm bei einem nach 2 Zyk-len ABVD-negativen 18FDG-PET auf eine weitere Therapie verzichtet.

Ist eine weitere Reduktion der Chemotherapieintensität in den frühen Stadien möglich?

In der HD13-Studie der GHSG wur-de untersucht, ob ein Verzicht auf Bleo-mycin (Arm C) und/oder Dacarbazin (Arm D bzw. B) möglich ist, ohne eine Be-einträchtigung der erreichten Effektivität in Kauf nehmen zu müssen. In den konti-nuierlich durchgeführten Sicherheitsana-lysen wurde eine niedrigere Rate an kom-pletten Remissionen und eine höhere Ra-te an Progressen bzw. Rezidiven in den Therapiearmen ohne Dacarbazin doku-mentiert, sodass die Therapiearme B und D vorzeitig geschlossen werden mussten [4-Jahres-FFTF-Unterschied im Vergleich mit ABVD (Arm A) 9% bzw. 13%]. In der aktuellen Auswertung zeigte sich auch ein signifikanter FFTF-Unterschied des Stan-dardarms zu AVD (Publikation in Arbeit).

Daher stellt ABVD weiterhin das Stan-dardchemotherapie-Regime für die The-rapie der frühen Stadien des HL dar.

Intermediäre Stadien des Hodgkin-Lymphoms

Basierend auf den Daten der HD8-Stu-die der GHSG und der H8U-Studie der EORTC sind 4 Zyklen Chemotherapie, gefolgt von einer IF-Strahlentherapie, als Standardtherapie der intermediären Sta-dien des HL anzusehen ([8, 17], . Tab. 3).

Welches ist das Standard-chemotherapie-Regime für intermediäre Stadien?

Zurzeit besteht noch kein internationa-ler Konsens hinsichtlich des in den inter-mediären Stadien des HL anzuwenden-den Chemotherapie-Regimes. ABVD wird insbesondere auf dem amerikani-schen Kontinent, aber auch in einigen europäischen Ländern als Standard ange-sehen. Allerdings geht ABVD, wie in der HD11-Studie gezeigt wurde, mit einer Re-zidivrate von mindestens 15% einher [5]. Durch Kombination von 2 Zyklen BE-ACOPPeskaliert (Bleomycin, Etoposid, Do-xorubicin, Cyclophosphamid, Vincris-tin, Procarbazin, Prednison) mit 2 Zyk-len ABVD („2+2“) konnte in der HD14-Studie der GHSG eine im Vergleich zur

EBVT+IF-RTSTNI

Patienten ohne„Ereignis“

EBVT+IF-RTSTNI

Patienten ohne„Ereignis“

EBVP+IF-Strahlentherapie

STNI

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P = .0113

0 2 4 6 8 10

EBVP+IF-Strahlentherapieb

a

STNI

Ges

amtü

berle

ben

(%)

Zeit seit Randomisierung (Jahre)

100

80

60

40

20

P = .79

0 2 4 6 8 10

168165

154139

143122

126108

9484

4242

168165

163158

157147

136133

101105

4747

Abb. 1 8 Kaplan-Meier-Kurven der Zehnjahres-überlebensdaten der H7-Studie der EORTC. a Er-eignisfreies Überleben (EFS), b Gesamtüberle-ben (OS). STNI „subtotal nodal irradiation“, sub-total nodale Strahlentherapie, EBVP+IF-Strah-lentherapie Epirubicin, Bleomycin, Vinblastin, Prednison mit Involved-Field-Strahlentherapie. (Mod. nach [14])

452 |  Der Onkologe 5 · 2014

Leitthema

Standardtherapie – bestehend aus 4 Zyk-len ABVD, gefolgt von einer identischen Strahlentherapie – signifikante Verbes-serung der Tumorkontrolle erzielt wer-den. In der aktuellen Analyse wurde ein 7-Jahres-PFS-Vorteil des experimentel-len Arms von 8,1% dokumentiert („2+2“: 7-Jahres-PFS 93,7%, 95%-CI 91,7–95,8% vs. 4xABVD: 7-Jahres-PFS 85,6%, 95%-CI 82,5–88,6%). Das „2+2“-Schema hatte keine erhöhte Mortalität und keine höhe-re Rate an Sekundärneoplasien zur Folge. Es wurde außerdem keine höhere Inferti-litätsrate der im „2+2“-Arm behandelten HL-Patientinnen dokumentiert [3, 18]. Daher werden „2+2“- und eine anschlie-ßende 30-Gy-IF-Strahlentherapie von der GHSG als neuer Standard für Patienten in einem intermediären Stadium des HL an-gesehen.

»  “2+2“ ist bei älteren HL-Patienten nicht anwendbar

Da „2+2“ mit einer höheren Hämatotoxi-zität als 4 Zyklen ABVD einhergeht, ist es nicht bei älteren HL-Patienten anwend-bar und erscheint insbesondere in Län-dern mit einer nicht so dichten medizini-schen Infrastruktur weniger praktikabel als 4 Zyklen ABVD.

Welche Rolle kommt der Strahlentherapie in der Therapie der intermediären Stadien zu?

Auch in der Therapie der intermediären Stadien des HL wird die Rolle der Strah-lentherapie international kontrovers dis-kutiert. Wie bereits im Kapitel für die frü-hen Stadien des HL ausgeführt, zeigte die H.6-Studie und die sich aus der H.6- so-wie der HD10/HD11-Studie ergebende retrospektive Analyse von Hay et al. [9], dass der Verzicht auf die Strahlentherapie in den frühen und intermediären Stadien des HL mit einer signifikanten Verminde-rung der Tumorkontrolle einhergeht [13].

Ist eine Reduktion der Strahlen-therapieintensität möglich?

Die HD11–Studie der GHSG zeigte, dass eine Reduktion der Dosis der Strahlenthe-rapie von 30 Gy auf 20 Gy in IF-Technik in Kombination mit 4 Zyklen BEACOPP-basis (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarba-zin, Prednison), nicht jedoch in Kombi-nation mit 4 Zyklen ABVD möglich ist, ohne eine Beeinträchtigung der Thera-pieeffektivität in Kauf nehmen zu müs-sen [5]. Daher ist eine Dosis von 30 Gy in IF-Technik in Kombination mit 4 Zyklen ABVD als Standardstrahlentherapie-Do-

sis der intermediären Stadien des HL an-zusehen.

»  Die IN-RT ermöglicht eine weitere Reduktion der Strahlenbelastung des normalen Gewebes

Die IF-Technik gilt in den Zentren der GHSG nach wie vor als Standardtech-nik der Strahlentherapie der frühen und intermediären Stadien des HL. Die An-wendung der Strahlentherapietechnik der „Involved-Node“-Bestrahlung (IN-RT), die das Strahlentherapiefeld auf die be-fallenen Lymphknoten beschränkt, wür-de eine weitere Reduktion der Strahlen-belastung des normalen Gewebes mit sich bringen [4, 12].

In die HD17-Studie, die aktuelle Studie der GHSG für die intermediären Stadien, wurde als Fragestellung aufgenommen, ob die IF-RT durch die IN-RT ersetzt werden kann. In den Zentren der EORTC und der GELA wurde die IN-RT-Technik bereits etabliert und daher als Standardstrahlen-therapiekonzept in die H10-Studie imple-mentiert ([2], . Tab. 3).

1,0

0,7

0,8

0,9

0,4

0,3

0,5

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298A298B

Patienten ohne„Ereignis“

Monate

295C299

277277280275

264268265265

255251246252

239240234239

217213211199

167163163151

121105115110

74576566

35222628

3354D

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

A B C DAbb. 2 9 Kaplan-Meier-Kurven der FFTF-Daten der HD10-Studie, alle auswert-baren Patienten (mediane Beobachtungszeit 79 Mo-nate). a 4xABVD+30 Gy IF-RT, b 4xABVD+20 Gy IF-RT, c 2xABVD+30 Gy IF-RT, d 2xABVD+20 Gy IF-RT. FFTF „freedom from treat-ment failure“, IF-RT Invol-ved-Field-Strahlentherapie

454 |  Der Onkologe 5 · 2014

Leitthema

Ist ein 18FDG-PET-basierter Strahlentherapieansatz in den intermediären Stadien durchführbar?

Wie bereits für die frühen Stadien des HL erläutert, lassen unserer Ansicht nach die Daten der RAPID trial, die zum geringe-ren Anteil auch HL-Patienten im inter-mediären Stadium einschloss, nicht die Schlussfolgerung zu, bei einem nach 2 Zy-klen ABVD-negativen 18FDG-PET auf die Strahlentherapie zu verzichten [16]. Zum gleichen Ergebnis kam die H10U-Studie der EORTC, deren Nichtbestrahlungsarm der nach 2 Zyklen ABVD PET-negativen Patienten nach der ersten Zwischenanaly-se aufgrund einer höheren Rezidivrate ge-schlossen wurde (1-Jahres-PFS 94,7% kei-ne RT vs. 97,3% IN-RT; HR 2,42; 80,4%-CI 1,35–4,36; [2]).

In der noch rekrutierenden HD17-Studie der GHSG wird evaluiert, ob ein

18FDG-PET-basierter Strahlentherapie-ansatz nach einer intensiveren Chemothe-rapie in Form von „2+2“-Schema durch-führbar ist.

Ausblick für die frühen und intermediären Stadien

Einen vielversprechenden Ansatz, die the-rapieassoziierte Toxizität weiter zu redu-zieren, stellt die Implementierung einer zielgerichtet wirkenden Substanz wie z. B. des Anti-CD30-Immunkonjugats Brentu-ximab Vedotin in die Erstlinientherapie dar. Entsprechende Studien befinden sich in Planung.

Fazit für die Praxis

F  Als Standardtherapie der Patienten in frühen Stadien des HL sind nach wie vor 2 Zyklen ABVD+20 Gy IF-Strahlen-therapie anzusehen (HD13-Studie).

F  In den intermediären Stadien des HL stellen „2+2“+30 Gy IF-Strahlenthera-pie in einem Alter von bis zu 60 Jah-ren den GHSG-Standard dar (HD14-Studie).

F  Ein 18FDG-PET-gesteuerter Verzicht auf die Strahlentherapie ist bisher nur im Rahmen von klinischen Studien möglich (HD16/HD17-Studie).

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Dr. h.c. A. EngertKlinik I für Innere Medizin, GHSG, Uniklinik KölnKerpener Straße 62, 50937 Kölna.engert@uni-koeln.de 

Tab. 3  Randomisierte Studien zur Therapie intermediärer Stadien des Hodgkin-Lymphoms

Studie Therapiekonzept Anzahl Patienten Überlebensdaten Referenzen

EORTC/GELA H8U A. 6 MOPP/ABV+IF-RT (36 Gy) 335 82% (EFS); 88% (OS) Fermé et al. [8]

B. 4 MOPP/ABV+IF-RT (36 Gy) 333 80% (EFS); 85% (OS)

C. 4 MOPP/ABV+STNI 327 80% (EFS); 84% (OS; 10 Jahre)

GHSG HD8 A. 2 COPP+ABVD+EF-RT (30 Gy)–/+Bulk (10 Gy)

532 86% (FFTF); 91% (OS) Engert et al. 2003

B. 2 COPP+ABVD+IF-RT (30 Gy)–/+Bulk (10 Gy)

532 84% (FFTF); 92% (OS; 5 Jahre)

EORTC/GELA H9U A. 6 ABVD+IF-RT 808 94% (EFS); 96% (OS) Nordijk et al. 2005

B. 4 ABVD+IF-RT 89% (EFS); 95% (OS)

C. 4 BEACOPPbas.+IF-RT 91% (EFS); 93% (OS; 4 Jahre)

GHSG HD11 A. 4 ABVD+IF-RT (30 Gy) 343 88% (FFTF); 95% (OS) Eich et al. [5]

B. 4 ABVD+IF-RT (20 Gy) 339 83% (FFTF); 95% (OS)

C. 4 BEACOPPbas.+IF-RT (30 Gy) 332 89% (FFTF); 96% (OS)

D. 4 BEACOPPbas. +IF-RT (20 Gy) 337 89% (FFTF); 97% (OS; 5 Jahre)

GHSG HD14 A. 4 ABVD+IF-RT (30 Gy) 818 89% (FFTF) Von Tresckow et al. 2012

B. 2 BEACOPPesk.+2 ABVD–/+IF-RT (30 Gy)

805 95% (FFTF; 4 Jahre)

EORTC/GELA H10U A. 4 ABVD+IN-RT 30 Gy (PET+/−)   Rekrutierend, seit der ersten Zwischenanalyse erhalten alle Patienten im experimentellen Arm eine konsolidierende Strahlentherapie

 

B. 2 ABVD+4 ABVD–2 ABVD+2 BEACOPPesk.

–/+IN-RT 30 Gy (PET+/−)

GHSGHD17

2 BEACOPPesk.+2 ABVD⇒PET-scan   Rekrutierend  

A. PET+: 20 Gy IF-RT/20 Gy IN-RT

B. PET−: 20 Gy IF-RT/keine RT

HD.6Ungünstiges Risikoprofil

A. 4–6xABVD 137 86% (PFS) Meyer et al. [13] 

B. 2xABVD+STNI 139 94% (PFS; 11,2 Jahre)EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer, GELA Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte, GHSG Deutsche Hodgkin-Studiengruppe, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, EF/IF-RT Extended-/Involved-Field-Strahlentherapie, STNI subtotal nodale Strahlentherapie irradiation, FFTF „freedom from treatment failure“, RFS rezidivfreies Überleben, EFS ereignisfreies Überleben, OS Gesamtüberleben.

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455Der Onkologe 5 · 2014  | 

Einhaltung der ethischen Richtlinien

Interessenkonflikt.  A. Engert, S. Sasse, K. Behrin-ger und R. Semrau geben an, dass kein Interessenkon-flikt besteht. 

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1.  Andre MP, Reman O, Federico M et al (2009) First Report On the H10 EORTC/GELA/IIL Randomi-zed Intergroup Trial On Early FDG-PET Scan Gui-ded Treatment Adaptation Versus Standard Com-bined Modality Treatment in Patients with Supra-Diaphragmatic Stage I/II Hodgkin’s Lymphoma, for the Groupe d’Etude Des Lymphomes De l’Adul-te (GELA), European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Lymphoma Group and the Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). ASH Annual Meeting Abstracts 114:97

  2.  Andre MP, Reman O, Federico M et al (2012) Inte-rim analysis of the randomized Eortc/Lysa/Fil In-tergroup H10 Trial On Early PET-Scan Driven Treat-ment Adaptation in Stage I/II Hodgkin lymphoma. ASH Annual Meeting Abstracts 120:549

  3.  Behringer K, Thielen I, Mueller H et al (2012) Ferti-lity and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lympho-ma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol 23:1818–1825

  4.  Campbell BA, Hornby C, Cunninghame J et al (2012) Minimising critical organ irradiation in limi-ted stage Hodgkin lymphoma: a dosimetric study of the benefit of involved node radiotherapy. Ann Oncol 23:1259–1266

  5.  Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al (2010) Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the Ger-man Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28:4199–4206

  6.  Engert A, Franklin J, Eich HT et al (2007) Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacar-bazine plus extended-field radiotherapy is super-ior to radiotherapy alone in early favorable Hod-gkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 tri-al. J Clin Oncol 25:3495–3502

  7.  Engert A, Plutschow A, Eich HT et al (2010) Redu-ced treatment intensity in patients with early-sta-ge Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 363:640–652

  8.  Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al (2007) Che-motherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 357:1916–1927

  9.  Hay AE, Klimm B, Chen BE et al (2012) Treatment of Stage I-II A Non-Bulky Hodgkin’s Lymphoma (HL): an Individual Patient-Data Comparison of German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD11 Combined-Modality Therapy (CMT) and NCIC Clini-cal Trials Group (NCIC CTG) HD.6 ABVD Alone. ASH Annual Meeting Abstracts 120:548-

10.  Klimm B, Goergen H, Fuchs M et al (2012) Discrimi-nation of an early unfavorable risk group has signi-ficant impact on treatment outcome in early-sta-ge Hodgkin lymphoma: an analysis of Internatio-nal staging definitions and risk factors. ASH Annu-al Meeting Abstracts 120:54

11.  Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al (1989) Re-port of a committee convened to discuss the eva-luation and staging of patients with Hodgkin’s di-sease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7:1630–1636

12.  Maraldo MV, Brodin NP, Vogelius IR et al (2012) Risk of developing cardiovascular disease after in-volved node radiotherapy versus mantle field for Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Biol 83:1232–1237

13.  Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM et al (2012) ABVD alone versus radiation-based thera-py in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 366:399–408

14.  Noordijk EM, Carde P, Dupouy N et al (2006) Com-bined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treat-ment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 24:3128–3135

15.  Press OW, LeBlanc M, Lichter AS et al (2001) Pha-se III randomized intergroup trial of subtotal lym-phoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 19:4238–4244

16.  Radford J (2012) Treatment for early-stage hod-gkin lymphoma: has radiotherapy had its day? J Clin Oncol 30:3783–3785

17.  Sasse S, Klimm B, Gorgen H et al (2012) Comparing long-term toxicity and efficacy of combined mo-dality treatment including extended- or involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s lym-phoma. Ann Oncol 23:2953–2959

18.  Sasse S, Von Tresckow B, Pluetschow A et al (2013) Impact of dose intensification on the outcome in early-stage unfavorable HL: 7-year follow-up ana-lysis of the GHSG HD14 trial. Haematologica 98:13

Medizin-Management-Preis 2014 ausgeschrieben

Unter der Schirmherrschaft des Bun-desforschungsministers a. D.  Prof. Dr. Heinz Riesenhuber, MdBDer Medizin-Management-Verband lobt 

diesen Preis jährlich aus, um exzellente Vor-

haben in der Gesundheitswirtschaft zu för-

dern. Der Preis zeichnet Innovationen aus, 

die durch neue Wege des Steuerns, Führens 

und Leitens in der Gesundheitsbranche 

Ergebnisse verbessern. 

Als Preisträger in Frage kommen Projekte 

und Konzepte jeglicher Segmente des Me-

dizinmarktes:

F Forschung

F Verfahren

F Versorgungs- und Kooperationsformen

F Qualitätssicherung und Produktion

F Informationstechnologie (IT)

F Kommunikation

F Human Resources

Der Preis ist mit insgesamt 3.500 Euro 

dotiert. Der Betrag wird unter den drei erst-

platzierten Projekten aufgeteilt. Die Teil-

nahme am Wettbewerb ist kostenfrei. 

Die Preisverleihung findet am 12. Septem-

ber 2014 auf dem Innovations-Konvent in 

Berlin statt.

Mit dem ersten Platz des Medizin-Manage-

ment-Preises wurde 2013 das Zertifizie-

rungssystem der Deutschen Krebsgesell-

schaft ausgezeichnet. Den zweiten Platz 

errang das Projekt „Telemedizin in der Euro-

region POMERANIA e.V.“ des Pomerania e.V. 

und der Dimension Data Germany. Auf den 

dritten Platz wählte die Jury das Bilddaten-

netzwerk „Paediatric Hodgkin-Network“ der 

Universität Leipzig.

Detaillierte Informationen zum Preis, dem 

Bewerbungsverfahren und den prämierten 

Innovationen der vergangenen Jahre fin-

den Sie unter: 

www.mm-preis.de

Bewerbungsschluss ist der 30. Mai 2014.

Quelle: Medizin-Management-Verband

e.V., www.medizin-management-ver-

band.de

Fachnachrichten

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