Korábban: „törzskönyvezés”

• Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja

• Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

Gyógyszerminőség: speciális limit

• Általában: ami még jól előállítható és megveszik

• Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és “a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések)

39.

A minőség két szempontja

• A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP

• A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP

38.

Gyógyszerminőség

NEM Minőség Biztonság Hatékonyság

DE Minőség

BiztonságElőny/kockázat

arányHatékonyság

37.

GYÓGYSZER

termék termék + információ információ (WHO)... ......és és hatósági garanciahatósági garancia a kettő a kettő

egymásnak való megfelelésére egymásnak való megfelelésére (törzskönyvezés)(törzskönyvezés)

36.

GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA

• A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja.

33.

A magyar hatósági szabályozási rendszer

kialakulása• 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet• 1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik• 1933: csak a “Magyar Királyi Országos

Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni

• 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért

32.

A gyógyszerhatósági követelmények terjedése

• USA, Japán• „Közös Piac” EU• (Természetesen Magyarország)• EU-hoz csatlakozni szándékozók• A szovjet utódállamok, Kína, egyes

harmadik világbeli országok…Egyre egységesebb követelmények!

ma

régen

31.

“Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr. Francis Kelsey

30.

A vonatkozó jogszabályok

• A Gyógyszertörvény• 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi

alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról

• 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

Az Európai Unió gyógyszerek forgalomba hozataláért felelős

hatósága • EMA (European Medicines Agency) —

Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség• CHMP (Committee for Medicinal

Products for Human Use ) — Gyógyszerügyi Bizottság

29.

A gyógyszerek minőségének szabályozása

Jogszabályok

EUregulációk, direktívák,

döntések

Mo.törvények, rendeletek

Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.)EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,CTD

GYEMSZI-OGYI

irányelvek és tájékoztatások

Gyógyszer-engedélyező

Gyártásellenőrző Nemzeti és EDQM inspektorátusok

GYEMSZI-OGYI Inspektorátus

GyógyszerkönyviPh.Eur. Bizottság

Ph. Eur. 8. MGyBPh.Hg. VII. és VIII.

Eur. Tanács Közeg. Biz. MinisztériumGYEMSZI-OGYI

28.

Mi kap forgalomba hozatali engedélyt?

• Gyógyszerkészítmény!• Gyógyszeranyag (ható- és segéd-anyagok)

– az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de

– pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket

– pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)

Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során?Termékbesorolás ez gyógyszer?

Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába?

Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek?

Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak

„szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

Kétféleképpen osztályozható

1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján

1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján

Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot:

• („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes)

• ideiglenes• kivételes

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

1.1 az értékelés teljessége alapján

• („közönséges”)• Ideiglenes az eddig észlelt előny/kockázat

pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve

• Kivételes a hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg

mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!

Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély

• legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!)

• ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március

A kivételes forgalomba hozatali engedély

Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők

Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali

engedélyben• az engedélyező hatóság kiköti, hogy

milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat)

• a hatóság a helyzetet évente értékeli

A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.2 a kezdeményező szerint

• Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja

• Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás

- a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer)

- a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem

kívánja Magyarországon forgalmazni

OGYI által kezdeményezett eljárás

• Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést

• Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség

A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás lépései• A kérelem benyújtása• Értékelési szakasz

Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika

• Bejegyzési szakaszÉrtékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató

• Forg. hozatal utáni felügyelet

27.

A beadvány felépítése• Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt

kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés)

• Beadvány összefoglalása• Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész• Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és

toxikológia)• Klinikai vizsgálatok

26.

Az Értékelő jelentés...

• Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés

• Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg!

• Ma: “Összefoglaló”

25.

Az EGT gyógyszer-engedélyezése

• Centralizált• Decentralizált (DCP)• Kölcsönös elismerési

eljárás (MRP)• Nemzeti eljárás

24.

Centralizált eljárás• Egyetlen beadvány az EU (londoni)

központi gyógyszerértékelő szervéhez• Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő)

szakértői bizottság értékeli• Szakmai határidő• +Rövid adm. „felszólalás”• Az egész EU-ra érvényes forg. hoz.

eng.!

23.

Centralizált eljárás

• Kötelező: biotechnológiai h.anyagok• új hatóanyag

– HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere

• “nagytechnikájú” szer• új, “fontos” indikáció• vérkészítmények

22.

Centralizált eljárás• Egy beadvány az EMA-hoz• CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból)• 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden

tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést

• Tagállam: felszólalási idő• A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra

érvényes engedély• Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban

tilos!

21.

Decentralizált eljárás

• Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező

• “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és “Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be

20.

Decentralizált eljárás: új gyógyszerre

• A referencia-tagállamban benyújtják• Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 nap), kiadják a

kísérőiratokat és az Értékelő jelentést• Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első

engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90 nap) = újabb nemzeti engedélyek

• Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés

19.

“Kölcsönös elismerés” valahol már bejegyzett gyógyszerre

• Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést!

• A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90 nap alatt kiadja.

• Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek

• Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EU-döntés

18.

Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás

• A gyógyszer értékelését az GYEMSZI-OGYI végzi.

• Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes.

17.

Forgalomba hozatali engedélyezésÉrintett

tagországokÖsszes

tagországot érintő

Több tagországot

érintő

Egy tagországot

érintő

Az eljárástípusa

Az eljáráshatárideje

Forgalomba hozatali

engedély típusa

Centralizált eljárás

210 nap+ óra stop

(ha van)

Centralizált forgalomba

hozatali engedély

Nemzeti forgalomba

hozatali engedély

Nemzeti tk: 210 AR: 90 nap

MRP: 90 nap

Első értékelési fázis: 120 nap

Óra stop (ha van) kb. 90Második értékelési

fázis: 90

210 nap

Nemzeti eljárás

Legalább egytagállamban

már van forg. eng.

A készítményre még nincs forg. eng.

MRP DCP

Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár BGyógyszerészet, 56, 210-217 (2012) 16.

15.

Generikumok

A szabadalom lejárata után ugyanazzal a hatóanyaggal és gyógyszerformával más

cégek által is kifejlesztett – lényegileg hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények.

14.

Generikum• “nem kell a hatásosságot és a relatív

ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)”

• az egyenértékűséget kell bizonyítani

13.

Adat-kizárólagosság(Data exlusivity)

• A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom

• Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek…

• …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere)

12.

Adat-kizárólagosságAzaz:• „én nem tudom, milyen preklinikai és

klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”

11.

Adat-kizárólagosság

• Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak.

• Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata

10.

Adat-kizárólagosság

• Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást!

9.

Adat-kizárólagosság

• A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első törzskönyvezéstől!

• Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart!

8.

Szabadalom és adat-kizárólagosság

Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert• szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad

forgalomba hozni,• adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik

dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!)

7.

Az EU szabályozása, 1Szabadalom

• Főszabályként itt is 20 év• Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő

szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC

• Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban

20 + 5 + 0,5 év

Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év

kiegészítő szabadalmi oltalom

(Supplementary Protection Certificate,

SPC

További 0,5 év SPC, ha

gyermekgyógyá-szati indikációt

bizonyít

Az EU szabályozása, 2• Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolar-

szabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!)

• „8 + 2 + 1” év• 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég

adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év!

• + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban

• 8 + 2 + 1 év szabály

Adatkizárólagossági periódus:

hivatkozással nem nyújtható be

Forgalmazási kizárólagosság:

benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható

További forgalmazási kizárólagosság, ha az

első 8 év során „új, fontos indikációt”

igazolnak

Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt,

hogy vény nélkül is biztonságos

De összesen max. +1 év!De összesen max. +1 év!

Gyermekgyógyászati indikáció

Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha

• főszabály: – van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati

indikációja, vagy– benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric

Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik

• kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta

Bioegyenértékűség

• A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség

• Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax)

• A referencia-gyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma

Bioegyenértékű

ref. 100%

egyik generikus 90% CI

másik generikus 90% CI

ref. 120%

ref. 80%

azaz: a bioegyenértékűség azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!között jelentős különbség!

Az egységesített műszaki dokumentáció számozási rendszere

1.0 Regional Administrative Information1.1 ToC of Module 1 or overall ToC,

including Module 1

2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5)2.2 Introduction2.3 Quality Overall Summary2.4 Nonclinical Overview2.5 Clinical Overview

2.7 Clinical Summary

2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries

Module 1

Module 3 Module 4 Module 5

2.1

2.2

2.32.4 2.5

2.6 2.7

1.0

Quality NonclinicalStudy Reports

ClinicalStudy Reports

Module 2

5.

CTD

1. Modul: Regionális adminisztratív adatok

• Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei,

• Hatóanyag és késztermék minták• Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási

előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg

4.

CTD

2. Modul: Összefoglalók

• Minőségi adatok átfogó összegzéseMinőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok)

• Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok)• Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok)

3.

CTD3. Modul: Minőségi adatok3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási

folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok)4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások,

mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság)5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai

vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)

2.

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ

ADATOK FRISSÍTÉSE

(Periodic Safety Update)

a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6

havonként, a következő 3 éves időszakban évente,ezt követően ötévenként, forgalomba

hozatali engedély megújításakor.

6.

Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban

• 1. GYEMSZI-OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP)

www.ogyi.hu

• 2. EU által kiadott (centralizált eljárás)http://www.ema.europa.eu

1.