Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):447–452. 447

EREDETI KÖZLEMÉNY

EMBERI PRIONBETEGSÉGEK:MAGYARORSZÁGI TAPASZTALATOK

Kovács Gábor Géza1*, Bakos Ágnes2, Mitrova Eva3, Minárovits János2, László Lajos4, Majtényi Katalin1

1Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Budapest2Országos Epidemiológiai Központ, Mikrobiológiai Kutatócsoport, Budapest

3Slovak Medical University, Institute of Preventative and Clinical Medicine, Bratislava4Eötvös Loránd Tudományegyetem, Anatómiai, Sejt- és Fejlôdésbiológiai Tanszék, Budapest

*Jelenlegi cím: Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna

Háttér – Az emberi prionbetegségek közül a leggyakoribba sporadikus Creutzfeldt–Jakob-betegség. A prionprote-ingén (PRNP) mutációjával összefüggésbe hozható örök-letes formák az esetek 5–15%-át teszik ki. Szerzett prion-betegség a iatrogén Creutzfeldt–Jakob-betegség és aszarvasmarhák prionbetegségével kapcsolatba hozhatóvariáns Creutzfeldt–Jakob-betegség. Korábban már leírtuk,hogy Magyarországon nagyobb a genetikaiCreutzfeldt–Jakob-betegség elôfordulási aránya a világát-laghoz képest. Anyag és módszer – Vizsgálataink kiterjesztésével azOrszágos Pszichiátriai és Neurológiai Intézetben az elmúlt12 évben összegyûjtött, Creutzfeldt–Jakob-betegségbenelhunyt esetek típus szerinti és földrajzi eloszlását ele-meztük. Eredmények – Százötvenöt beteg vizsgálata alapján négyfô eredmény emelhetô ki: 1. Magyarországon sporadikusés genetikai prionbetegség fordul elô, variáns és iatrogénCreutzfeldt–Jakob-betegséget nem észleltünk. 2. Agenetikai prionbetegségek (E200K-mutáció) aránya,Szlovákiához hasonlóan, Magyarországon nagyobb, minta világirodalmi átlag. Adataink szerint legalább mindenharmadik eset genetikai Creutzfeldt–Jakob-betegség,amelynek átlagos incidenciája (0,42/millió fô) is szokat-lanul nagy. Külön kiemelendô a 2006-os év, amikor1,4/millió fô incidenciát észleltünk. 3. A genetikai esetektöbb mint felében hiányzik a pozitív családi anamnézisreutaló adat. 4. Magyarország egyes megyéiben és a keletiországrészben nagyobb a Creutzfeldt–Jakob-betegség elô-fordulási aránya. Következtetések – A földrajzi eloszlásban észlelt eltérésekhátterében elsôsorban migráció és a szlovák populációvalfennálló történelmi kapcsolatrendszer merül fel. Az E200KPRNP mutáció nagyobb aránya miatt a genetikai vizsgálatminden atípusos neuropszichiátriai tünetegyüttes, illetveprionbetegség gyanúja esetén javasolt.

Kulcsszavak: prion, Creutzfeldt–Jakob-betegség,E200K-mutáció

HUMAN PRION DISEASES:THE HUNGARIAN EXPERIENCEKovács GG, MD, PhD; Bakos Á; Mitrova E, MD, DSc;Minárovits J, MD, PhD, DSc, László L, PhD,Majtényi K, MD, PhDIdeggyogy Sz 2007;60(11–12):447–452.

Background – Sporadic Creutzfeldt–Jakob disease is themost frequent human prion disease. Genetic forms areassociated with mutations in the human prion proteingene (PRNP) and thought to comprise 5–15% of cases.Acquired forms include iatrogenic and variantCreutzfeldt–Jakob disease. The latter is associated with thebovine spongiform encephalopathy. We recently reportedthe high incidence of genetic Creutzfeldt–Jakob disease inHungary.Materials and methods – In the present study we sum-marize the results of a widened investigation comprisingCreutzfeldt–Jakob disease cases collected in the NationalInstitute of Psychiatry and Neurology, Hungary in the last12 years. We examined the disease forms and their geo-graphical distribution. Results – Our study involved 155 patients. The four majorresults are as follows: 1. In Hungary we detected only spo-radic and genetic forms of human prion disease, whileiatrogenic and variant Creutzfeldt–Jakob disease were notobserved. 2. The proportion of genetic prion disease(E200K mutation), similarly to Slovakia, is higher thanreported worldwide. Our observations indicate that atleast every third case is genetic Creutzfeldt–Jakob disease.The mean incidence of genetic Creutzfeldt–Jakob disease(0.42/million) is unusually high. Especially the year 2006was striking when the incidence of geneticCreutzfeldt–Jakob disease was 1.4/million. 3. More thanhalf of genetic Creutzfeldt–Jakob disease cases lack apositive family history. 4. Some counties and the easternpart of Hungary shows elevated incidence of human priondisease.Conclusions – Differences in the geographical distributionmay be related to migration and historical relationshipwith the Slovakian population. Based on the increasedincidence of E200K mutation, genetic testing of the PRNPis recommended in all cases with atypical neuropsychiatricdisorder or suspicion of prion disease.

Keywords: prion, Creutzfeldt–Jakob disease,E200K mutation

448 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon

Az emberi prionbetegségek idegsejtpusztulássaljáró kórképek, amelyek kísérleti körülmények

között átolthatók. Angol elnevezésük ezt tükrözi:transmissible spongiform encephalopathy (TSE)1.Leggyakoribb formája a sporadikus Creutzfeldt–Ja-kob-betegség, amelynek incidenciája világszerte vi-szonylag egyenletes eloszlásban egy-két/millió fôévente2. Világirodalmi adatok szerint a prionpro-teingén- (PRNP-) mutációval kapcsolatba hozhatóörökletes formák az esetek 5–15%-át teszik ki, ame-lyek klinikopatológiai fenotípus szerint genetikaiCreutzfeldt–Jakob-betegség, Gerstmann–Sträussler–Scheinker-betegség vagy örökletes halálos insomnia(fatal familial insomnia) csoportba sorolhatók3, 4.Szerzett prionbetegség a iatrogén Creutzfeldt–Jakob-betegség (humán növekedési, illetve gonadotrophor-mon-terápia, idegsebészeti beavatkozás, cornea-transzplantáció), a fôképp Nagy-Britanniában észleltés a szarvasmarhák prionbetegségével (BSE) össze-függésbe hozható jellegzetes klinikopatológiai meg-jelenésû variáns Creutzfeldt–Jakob-betegség, továb-bá a pápua új-guineai fore törzs kuru nevû betegsége,amely a kannibalizmushoz köthetô1.

Fontos, hogy minden országban gyûjtsenek ada-tokat az emberi prionbetegségekrôl. Mivel ritkabetegségekrôl van szó és minden esetben kötelezô aspeciális laboratóriumi hátteret igénylô neuropato-lógiai vizsgálat, ezért a felügyeleti (surveillance)rendszert célszerû centralizálni5. A szövettani és aprionprotein (PrP) immunhisztokémiai vizsgálat adefinitív diagnosztika alapja, emellett alkalmas azetiológiai formák elkülönítésére is. Különösképpena kisagyi PrP-immunreakció mintázata használhatóa molekuláris és genetikai formák elkülönítésére3, 6.A referenciarendszer kiépítése elsôsorban köz-egészségügyi szempontból fontos, és fôképp a vari-áns Creutzfeldt–Jakob-betegség kizárására irányul.Ez a kórkép, szemben a sporadikus és genetikai for-mákkal, más megítélés alá esik, ugyanis vérátöm-lesztéssel is nagy valószínûséggel átadható, továb-bá nemcsak a központi idegrendszerben, hanem aperifériás szövetekben (azon belül elsôsorban lym-phoid, például appendix, tonsilla, lép, bélrendszer

Peyer-plakkok) is megtalálható a kóros PrP (aPrPSc)7–9. Megjegyzendô, hogy hosszú lefolyású spo-radikus Creutzfeldt–Jakob-betegségben, továbbá rit-ka betegségkonstellációk esetén is lehet az izomszö-vetben, illetve a lépben PrPSc-t kimutatni10, 11.

Az utóbbi évben hazánkban is rutinvizsgálatilehetôséggé váló PRNP-vizsgálat eredményei sze-rint a hazai betegek körében gyakran fordul elôPRNP-mutáció12. A PRNP-vizsgálat a sporadikusCreutzfeldt–Jakob-betegség formáiban a 129-eskodon polimorfizmus meghatározása szempontjá-ból is fontos: itt metionint (M) vagy valint (V) kó-dolhat a gén, ez alapján MM és VV homozigóta ésMV heterozigóta lehet az egyén. Most az elmúlt 12évben az Országos Pszichiátriai és Neurológiai In-tézetben összegyûjtött eseteket vizsgáltuk meg,hogy megállapítsuk a genetikai prionbetegségekarányát, illetve az esetek földrajzi eloszlását. Ered-ményeink szerint a többi országhoz képest nagyobba genetikai prionbetegségek aránya a sporadikusformához képest. Egyes megyékben több a jelentettCreutzfeldt–Jakob-betegségben szenvedôk száma,mint máshol. Eredményeink epidemiológiai és invivo diagnosztikai üzenetet hordoznak.

Módszerek

MINTAGYÛJTÉS

Az 1994. január 1. és 2006. december 31. közöttiidôszak eseteit retrospektíven vizsgáltuk.

PRNP-ANALÍZIS

Vérbôl kivont DNS-mintát vizsgáltunk. A genetikaivizsgálatot véletlenszerûen, a vizsgálható mintaelérhetôsége alapján végeztük el, azaz nem volt avizsgálat kritériuma a pozitív családi anamnézis. Avizsgálatot az irodalomban közölt módszerekkelPozsonyban, Edinburghban, Münchenben, Bécs-ben, illetve az utóbbi idôszakban Budapesten vé-geztük11, 13.

Levelezõ szerzõ (correspondent): Dr. Kovács Gábor Géza, Institute of Neurology,Medical University of Vienna, Vienna, Austria,

A-1097 Wien, Waehringer Gürtel 18-20, AKH-4J. Telefon: +43-1-40-400-5504, fax: +43-1-40-400-5511.E-mail: gabor.kovacs@meduniwien-ac.at

Érkezett: 2007. február 21. Elfogadva: 2007. augusztus 2.

www.lam.hu

Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):447–452. 449

NEUROPATOLÓGIA ÉS PRIONPROTEIN-

IMMUNHISZTOKÉMIAI VIZSGÁLAT

Az archívumban ôrzött formalinfi-xált és paraffinba ágyazott mintá-kat vizsgáltuk rutin hematoxilin-eozin festéssel és prionprotein-immunhisztokémiai vizsgálattal a3F4 (monoklonális, 1:100, Dako)vagy 12F10 (monoklonális, 1:200,Cayman Chemicals) korábbanrészletezett módszer alkalmazá-sával6. Most a kisagyi mintákatelemezzük, mert az itt látható pri-onprotein-immunpozitivitás jel-lemzô lehet az egyes alcsopor-tokra6, 14.

Eredmények

Százötvenöt, Creutzfeldt–Jakob-betegségben szenvedô beteg esetétvizsgáltuk, ezek közül 152 defini-tív és három valószínû Creutz-feldt–Jakob-betegség a legújabbdiagnosztikai kritériumoknak meg-felelôen. A betegek közül 83 nô és72 férfi volt. Az incidencia 0,3 és2,4/1 millió fô/év között mozog, aközépérték 1,2/1 millió fô/év (1.A

ábra).

CSALÁDI ANAMNÉZIS

Huszonhét esetben találtunk hasonló neuropszichi-átriai tünetegyüttessel járó betegséget a családban,közülük 16 esetben történt genetikai vizsgálat és ta-láltunk mutációt. Az összesen 35, genetikailag iga-zolt E200K-mutációt hordozó, definitív Creutzfeldt–Jakob-betegségben elhunyt beteg közül 20 esetben(57%) nem sikerült családi halmozódást bizonyítani.

A GENETIKAI VIZSGÁLATOK EREDMÉNYE

Ötvenhat esetben történt genetikai vizsgálat, ezekközül 40 esetben mutációt észleltünk (71%). Har-mincöt esetben az E200K, egy-egy esetben aV180I, V203I, P102L, D178N V129V és 96 bá-zispár-inszerciós PRNP-mutációt észleltük. AzE200K-mutációs esetekbôl 24 (68%) MM homo-zigóta volt a 129-es kodonnál, míg a többi MVheterozigóta. Tizenhat vizsgált beteg esetébennem találtunk mutációt (azaz sporadikus Creutz-feldt–Jakob-betegségnek tartható esetek), ezek kö-

zül 12 MM, három VV homozigóta és egy MVheterozigóta volt a 129-es kodonnál.

A vizsgált 155 eset közül 33%-ban (n=51) tud-tunk definitív genetikai Creutzfeldt–Jakob-beteg-séget igazolni5. Ennyi esetben derült fény PRNP-mutációra (40 eset) és/vagy pozitív családi anamné-zisre (11 eset). Hangsúlyozni kell, hogy a 155esetbôl csak 56-ban tudtuk elvégezni a genetikaivizsgálatot. A többi igazolt Creutzfeldt–Jakob-be-teg esetében nem volt iatrogenitásra utaló adat, to-vábbá variáns Creutzfeldt–Jakob-betegséget semdiagnosztizáltunk. Eredményeinket a 1. táblázat-

ban foglaltuk össze.

PRIONPROTEIN-IMMUNREAKTIVITÁS A KISAGYBAN

Százhuszonhat esetbôl volt kisagyi minta szövetta-ni vizsgálat céljára, a többi esetben egyéb anatómi-ai régió neuropatológiai vizsgálata alapján diag-nosztizáltunk Creutzfeldt–Jakob-betegséget. Aklasszikus diffúz/szinaptikus mintázat mellett úgy-nevezett kuru típusú amyloid plakkokat észleltünkhat esetben, és nem amyloid tulajdonságú PrP-plakkokat láttunk további öt esetben a kisagyban.

1. ábra. Az 1994. január 1. és 2006. december 31. közötti idôszakban neuropato-lógiai vizsgálattal megerôsített Creutzfeldt–Jakob-betegségben elhunyt esetekincidenciája éves lebontásban (A), illetve az összes esetszám (B) és 1 km2 népsûrû-ségre viszonyított szám (C) megyénként (Budapest külön). Az oszlopgrafikonok fehérrésze a genetikai Creutzfeldt–Jakob-eseteket reprezentálja. Az A képen a nyíl akötelezô bejelentés évét (2001) jelzi

Incidencia/népsûrûség

Inci

denc

ia

CB

A

450 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon

Harminckilenc mintában az E200K-mutációrajellemzô felszínre merôleges prionprotein-immun-reaktív „csíkolatot” láttunk a kisagy molekuláris ré-tegében (2. ábra), azaz több esetben, mint ameny-nyiben mód volt genetikai vizsgálat elvégzésére.

ÉLETKOR A HALÁL BEKÖVETKEZÉSEKOR

A legfiatalabb beteg 31 éves, a legidôsebb 79 évesférfi. Az átlagéletkor (±standard deviáció) az összes

esetre nézve 60,46±7,03 év. Pozitív a családi anam-nézis és/vagy igazolt PRNP-mutáció mellett az át-lagéletkor 57,18±6,47 év. Az E200K-mutációs ge-netikai Creutzfeldt–Jakob-betegségben szenvedôkeseteiben az átlagéletkor 57,68±5,45 év. Ugyanez63,36±6,69 azokban az esetekben, amelyekbennincs pozitív családi anamnézis, nincs PRNP-mutáció vagy nem történt PRNP-vizsgálat. AStudent-féle t-próba szignifikanciát (p<0,05) jelezaz E200K-mutációt hordozó és az utóbbi, sporadi-kusnak tartható csoport között.

A CREUTZFELDT–JAKOB-BETEGSÉGBEN SZENVEDÔK

FÖLDRAJZI ELOSZLÁSA

Az ország hat megyéjében és Budapesten kiemel-kedôen nagy a Creutzfeldt–Jakob-betegségben el-hunytak abszolút száma és incidenciája (1.B ábra).Azonban, ha az incidenciát az adott megye 1 km2-re jutó népsûrûségéhez viszonyítjuk, akkor Buda-pesten kis számot kapunk. A legmagasabb értéketPest, Bács-Kiskun, Csongrád, Jász-Nagykun-Szol-nok, Békés és Nógrád megyében észleltük (1.C áb-

ra). Ehhez hasonló eloszlást mutatnak a definitívgenetikai Creutzfeldt–Jakob-betegségben elhunytesetek is. Ha a definitív genetikai Creutzfeldt–Jakob-betegségben elhunytak születési helyét vizs-gáljuk, akkor az látható, hogy a betegek egy részeolyan helyen született, ahol nagyobb a genetikaiCreutzfeldt–Jakob-betegség megjelenésének azaránya. Érdekes, hogy Budapestet nem számítva,az összes eset eloszlását tekintve a keleti megyék-ben 4,5-szer több eset fordult elô, mint a Dunántú-lon.

1. táblázat. A vizsgált tényezôk és esetszámok összefoglalása

Tényezô Esetszám Száza-lék

Összes vizsgált eset 155 100Definitív Creutzfeldt–Jakob-betegség 152 98Valószínû Creutzfeldt–Jakob-betegség 3 2Pozitív családi anamnézis 27 17,4Elvégzett PRNP-vizsgálat 56 36PRNP-vizsgálat nem történt 99 64Kisagyi minta PrP-immunhisztokémiai

vizsgálata 126 81Esetszám, ahol genetikai Creutzfeldt–Jakob-

betegség igazolható (pozitív családianamnézis és/vagy PRNP-mutációigazolása) 51 33

Elvégzett PRNP-vizsgálat 56 100Mutáció igazolható 40 71Mutáció nem igazolható 16 29Kisagyi minta PrP-immunhisztokémiai

vizsgálata 126 100E200K-mutációra jellemzô minta 39 31

PRNP: prionproteingén; PrP: prionprotein.

2. ábra. Prionprotein-immunhisztokémiai vizsgálat. A Diffúz/szinaptikus típusú immunreaktivitás a kisagy molekulá-ris és granuláris rétegében (12F10 antitest, eredeti nagyítás: 200-szoros). B E200K-mutációs esetekben a szinaptikusimmunpozitivitás mellett felszínre merôleges prionprotein-immunreaktív „csíkolat” látható a kisagy molekuláris ré-tegében

A B

Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):447–452. 451

Megbeszélés

A 12 év alatt összegyûjtött, neuropatológiai vizsgá-lattal megerôsített Creutzfeldt–Jakob-betegségbenelhunytak betegségtípus szerinti és földrajzi elosz-lását vizsgáltuk. Százötvenöt eset adatainak elem-zésébôl négy fô eredmény emelhetô ki:

1. Magyarországon sporadikus és genetikai pri-onbetegség fordul elô, variáns és iatrogén Creutz-feldt–Jakob-betegséget a közlemény elfogadásáignem észleltek.

2. A genetikai prionbetegségek aránya Magyar-országon nagyobb, mint a világirodalmi átlag. Ada-taink szerint legalább minden harmadik eset geneti-kai Creutzfeldt–Jakob-betegség; az átlagos inciden-ciája (0,42/millió fô) is meghaladja a világirodalmiátlagot. Külön kiemelendô a 2006-os év, amikor1,4/millió fô incidenciát észleltünk.

3. A genetikai Creutzfeldt–Jakob-betegségbenelhunytak több mint felénél hiányzik a pozitív csa-ládi anamnézis, azaz sporadikus esetként jelentik.

4. Magyarország egyes megyéiben és a keleti or-szágrészben nagyobb a Creutzfeldt–Jakob-betegségelôfordulási aránya.

A prionbetegségeket élôben diagnosztizálva aklinikai tünetek konstellációját, a kórlefolyás dina-mikáját, az EEG- és MR-vizsgálat eltéréseit, továb-bá a liquor 14-3-3 fehérje pozitív reakcióját veszikfigyelembe2. Magyarországon mindezek a vizsgála-tok elérhetôk a klinikusok részére. (A liquor 14-3-3fehérje vizsgálatok Pozsonyban, illetve Bécsbentörténnek.) Önmagában egyik sem specifikus prion-betegségre, egybevetésükkel azonban valószínûsít-hetô a diagnózis. Változatos klinikai képet lehetészlelni a genetikai prionbetegség formákban, to-vábbá sporadikus Creutzfeldt–Jakob-betegségbenis15. Utóbbi esetekben a PRNP gén 129-es kodonpolimorfizmusa, illetve a proteázrezisztens PrPWestern blot vizsgálattal észlelt reakciója alapjánlegalább hat, jól elkülöníthetô klinikopatológiaifenotípus észlelhetô16. Tehát csak a neuropatológiaivizsgálat ad egyértelmû választ arra, hogy melyikcsoportba sorolható az eset. A neuropatológiai vizs-gálatot miniszteri rendelet is elôírja (Magyar Köz-löny 2001;59:3814.). Saját gyakorlatunkban iselôfordult, hogy prionbetegségnek tartott kórképhátterében gyors lefolyású Alzheimer-kór, diffúzLewy-test-betegség vagy encephalitis állt. Fordítva,Creutzfeldt–Jakob-betegséget észleltünk példáulklinikailag multiszisztémás atrophiának vagy vas-cularis encephalopathiának véleményezett betegséghátterében. Az Európai Unió országaiban egymás-sal együttmûködô felügyeleti rendszer mûködik,ennek Magyarország is része17.

A leggyakoribb genetikai prionbetegség az

E200K pontmutációhoz köthetô Creutzfeldt–Jakob-betegség és a D178N pontmutációhoz köthetô örök-letes halálos insomnia vagy Creutzfeldt–Jakob-betegség (a mutáns allélen a 129-es kodon pozíció-jától függôen)3. Egyes népcsoportokban kiemelke-dôen nagy az E200K-mutáció elôfordulási aránya.Líbiai zsidók körében észlelték elôször, hogy na-gyobb a Creutzfeldt–Jakob-betegség incidenciá-ja18, 19. Eleinte a táplálkozási szokásaikra gyanakod-tak, hiszen a surlókórt hordozó birkák szemgolyója,agya is szerepelt az étrendjükben. Genetikai vizsgá-latokkal rámutattak, hogy az E200K-mutáció áll aháttérben20. Szlovákia, Chile és Szicília is jelentetthasonló genetikai csoportosulásokat21–25. Szlovákiá-ban, ahol korán bevezették az E200K-mutáció vizs-gálatát, a legutóbbi jelentés szerint 74% a genetikaiCreutzfeldt–Jakob-betegség aránya26. Ez minden-képpen kiemelkedô a többi országéhoz képest, bárIzraelben 25,5%-ot és Olaszországban 17,7%-otjelentettek27, 28. Olaszországban a V210I PRNP-mutáció a leggyakoribb27. Saját eredményeink sze-rint Magyarországon az E200K-mutáció aránya na-gyobb, mint más országokban. Megjegyzendô,hogy Szlovákiától eltérôen, számos más PRNP-mutációt is észleltünk (V180I, V203I, D178N, 96bázispár-inszerció, illetve a korábban már leírtP102L29 és A117V Gerstmann–Sträussler–Schein-ker-betegség30).

A genetikai prionbetegségek autoszomális domi-náns öröklôdésmenetet mutatnak. A pozitív családianamnézis hiánya nem jelenti azt, hogy nincs mutá-ció. Gyakran nem kerül teljes alapossággal felvétel-re a családi anamnézis, vagy a betegség megjelené-se elôtt más kórképben hunyt el a családtag. Mivelritka a kórkép, ezért a penetranciavizsgálatok ered-ményei nehezen értékelhetôk. Két adat említhetô:Izraelben csaknem teljes az E200K-mutációval tár-suló Creutzfeldt–Jakob-betegség penetranciája, mígSzlovákiában ez kisebb (59,5%)26.

A PRNP vizsgálata elôsegíti a klinikai diagnosz-tikát a betegségspecifikus mutáció igazolásával, to-vábbá a 129-es kodon konstellációjának ismeretealkalmas lehet a prognózis és a kórlefolyás megha-tározására (például az MM homozigóták Creutz-feldt–Jakob-betegségének rosszabb a prognózisa,mint az MV heterozigótáknak)15. A mutációt hordo-zó családtagok esetében a jövôben szóba jöhet eset-leg korai terápiás beavatkozás, még az idegrendszerkárosodása elôtt.

A földrajzi eloszlásban észlelt eltérések hátteré-ben elsôsorban a szlovák populációval fennálló törté-nelmi kapcsolatrendszer merül fel (például északihatárvidék, bevándorlás az Alföld egyes részeire). Akeleti és nyugati országrész közötti különbségszembetûnô, itt a genetikai háttér mellett a gazdasági

452 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon

különbség is felvethetô (például mezôgazdaság do-minanciája keleten). Ebbôl azonban nem lehet követ-keztetéseket levonni az etiológiára vonatkozóan.

Összefoglalásként megállapítható, hogy azE200K PRNP mutáció aránya Szlovákiához hason-lóan Magyarországon jelentôsen meghaladja a vi-lágirodalmi átlagot. A PRNP vizsgálata mérlegel-hetô nehezen klasszifikálható neuropszichiátriaitünetegyüttes, illetve prionbetegség gyanúja esetén.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSKöszönettel tartozunk az eseteket referáló neuroló-gusoknak, pszichiátereknek, patológusoknak és abetegek hozzátartozóinak. Hálásak vagyunk Drus-kóné Ágnes, Lenkeiné Mariann és Volnerné Erzsé-bet szövettani asszisztenseknek is. Bakos Ágnes,Minárovits János és László Lajos munkáját részbena GVOP-3.1.1.-2004-05-0237/3.0 számú pályázattámogatta.

IRODALOM1. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:

13363-83.2. Kovacs GG, Voigtlander T, Gelpi E, Budka H. Rationale

for diagnosing human prion disease. World J Biol Psyc-hiatry 2004;5:83-91.

3. Kovacs GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, et al. Mutationsof the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol2002;249:1567-82.

4. Kovacs GG, Puopolo M, Ladogana A, et al. Genetic priondisease: the EUROCJD experience. Hum Genet 2005;118:166-74.

5. WHO. WHO manual for surveillance of human transmis-sible spongiform encephalopathies including variantCreutzfeldt-Jakob disease. Geneva: WHO; 2003.

6. Kovacs GG, Head MW, Hegyi I, et al. Immunohisto-chemistry for the prion protein: comparison of differentmonoclonal antibodies in human prion disease subtypes.Brain Pathol 2002;12:1-11.

7. Ironside JW. Pathology of variant Creutzfeldt-Jakobdisease. Arch Virol Suppl 2000;143-51.

8. Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk oftransmission by blood transfusion and blood therapies.Haemophilia 2006;12(Suppl1):8-15.

9. Ironside JW, Bishop MT, Connolly K, et al. VariantCreutzfeldt-Jakob disease: prion protein genotype analysisof positive appendix tissue samples from a retrospectiveprevalence study. BMJ 2006 May 20;332(7551):1186-8.

10. Glatzel M, Abela E, Maissen M, Aguzzi A. Extraneuralpathologic prion protein in sporadic Creutzfeldt-Jakobdisease. N Engl J Med 2003;349:1812-20.

11. Kovacs GG, Lindeck-Pozza E, Chimelli L, et al. Creutz-feldt-Jakob disease and inclusion body myositis: abundantdisease-associated prion protein in muscle. Ann Neurol2004;55:121-5.

12. Kovacs GG, Laszlo L, Bakos A, et al. Increased incidenceof genetic human prion disease in Hungary. Neurology2005;65:1666-9.

13. Kovacs GG, Head MW, Bunn T, et al. Clinicopathologicalphenotype of codon 129 valine homozygote sporadicCreutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol2000;26:463-72.

14. Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Windl O, Kretzschmar HA.Polymorphism at codon 129 of the prion protein genedetermines cerebellar pathology in Creutzfeldt-Jakob di-sease. Clin Neuropathol 1996;15:353-7.

15. Kovacs GG. Az emberi prionbetegségek genetikai háttere.[Genetic background of human prion diseases.] Ideggy Sz2007;60(11–12):438-46.

16. Parchi P, Giese A, Capellari S, et al. Classification ofsporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular andphenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol1999;46:224-33.

17. Kovacs GG, Majtenyi K. Creutzfeldt-Jakob disease in Hun-gary. Folia Neuropathol 2005;43:279-85.

18. Kahana E, Alter M, Braham J, Sofer D. Creutzfeldt-Jakobdisease: focus among Libyan Jews in Israel. Science1974;183:90-1.

19. Goldgaber D, Goldfarb LG, Brown P, et al. Mutations infamilial Creutzfeldt-Jakob disease and Gerstmann-Strauss-ler-Scheinker’s syndrome. Exp Neurol 1989;106:204-6.

20. Hsiao K, Meiner Z, Kahana E, et al. Mutation of the prionprotein in Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease. NEngl J Med 1991;324:1091-7.

21. Mayer V, Orolin D, Mitrova E. Cluster of Creutzfeldt-Jakob disease and presenile dementia. Lancet 1977;2:256.

22. Goldfarb LG, Mitrova E, Brown P, Toh BK, Gajdusek DC.Mutation in codon 200 of scrapie amyloid protein gene intwo clusters of Creutzfeldt-Jakob disease in Slovakia.Lancet 1990;336:514-5.

23. Mitrova E, Bronis M. “Clusters” of CJD in Slovakia: thefirst statistically significant temporo-spatial accumulationsof rural cases. Eur J Epidemiol 1991;7:450-6.

24. Goldfarb LG, Brown P, Mitrova E, et al. Creutzfeldt-Jakobdisease associated with the PRNP codon 200Lys mutation:an analysis of 45 families. Eur J Epidemiol 1991;7:477-86.

25. D’Alessandro M, Petraroli R, Ladogana A, Pocchiari M.High incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in ruralCalabria, Italy. Lancet 1998;352:1989-90.

26. Mitrova E, Belay G. Creutzfeldt-Jakob disease with E200Kmutation in Slovakia: characterization and development.Acta Virol 2002;46:31-9.

27. Ladogana A, Puopolo M, Poleggi A, et al. High incidenceof genetic human transmissible spongiform encephalo-pathies in Italy. Neurology 2005;64:1592-7.

28. Gabizon R, Rosenmann H, Meiner Z, et al. Mutation andpolymorphism of the prion protein gene in Libyan Jewswith Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Am J Hum Genet1993;53:828-35.

29. Majtenyi C, Brown P, Cervenakova L, et al. A three-sistersibship of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease with aCJD phenotype. Neurology 2000;54:2133-7.

30. Kovacs GG, Ertsey C, Majtenyi C, et al. Inherited priondisease with A117V mutation of the prion protein gene: anovel Hungarian family. J Neurol Neurosurg Psychiatry2001;70:802-5.