L3 – P7 Cytogénétique (1)coursl3bichat2012-2013.weebly.com/uploads/9/6/0/7/9607940/genet__l... · • 1/600 garçons • En général accident chromosomique isolé: pas de formes

L3 – P7 Cytogénétique (2)

A Verloes

Nomenclature : principes

• Normal

• 46, XY 46, XX

46: le nombre total de chromosomes [virgule]

XY : les gonosomes

• arrray: arr (1-22)x2 (XY) x 1 arr(1-22,X) x 2

arr: résultat d‟une puce

(1-22) = 1 jeu d‟autosomes

(1-22, X) = un jeu de chromosome

x 1, x 2, x 3... Nombre de copies de la région entre ()

P2 - cytogénétique L3 - cytogénétique (2) 2


• Normal

• 46, XY 46, XX

• arrray: arr (1-22) x 2, (XY) x 1 arr(1-22,X) x 2

• Anomalies de nombre

• 45, X 47, XX, +21

• 47, XXY 45, X / 46, XX

• arrray: arr (1-22,X) x 2 (Y) x 1

Les anomalies sont listées après les gonosomes

NB: 45, X et pas 45,X0 !



• Délétion ou duplication

• 46, XY,del(5)(p12)

• FISH: 46,XY ish del(7)(q11.23q11.23)(ELN-)

en général: pour dél. terminale del(n° chrom)(Brasbande)

pour dél. Interstitielle del(n° chrom)(BrasbandeBrasbande)

Del (ou dup)

Ish : indique que le résultat a été trouvé en FISH, suivi de la région entre ()

puis du nom des sondes testées entre ()




• 46, XY,del(5)(p12) en général: del(n° chromosome)(point de cassure)

• FISH: 46,XY ish del(7)(q11.23q11.23)(ELN-) • array: 46, XX, arr 17p13.3(2,094,659-2,570,897) x 1

• 46, XY, arr 8p23.1p21.1(12,489,697-27,467,648) x 3

Arr: résultat de puce ADN. On précise la région puis, entre (), le numéro du

1er et du dernier nucléotide impliqué dans l‟anomalie, puis le nombre

de copie (x 1, x 3…)

Dans l‟exemple 3, la duplication fait donc

27,467,648 -12,489,697 = 14,977,951 nt soit environ 15 Mb)




• 46, XY,del(5)(p12pter)

• FISH: 46,XY, ish del(7)(q11.23q11.23)(ELN-) • array: 46, XX, arr 17p13.3(2,094,659-2,570,897)x1

• 46, XY, arr 8p23.1p21.1(12,489,697-27,467,648)x3

• Translocation équilibrée

• Robertsonnienne: 45, XY, t(15;21)(q10;q10)

• Réciproque: 46, XY, t(5;20)(q12.1;p13.2)

Les chromosomes sont séparés par des ; Ds l‟exemple 2, il y a un point de

cassure en 5q12.1 et l‟autre en 20p13.2

• Translocation déséquilibrée

• Robertsonnienne: 46,XX, der(14;21)(q10;q10), +21

• Réciproque: 46, XX, der (5) t(5;20)(q12;p13)

Der(5) indique le chromosome anormal, qui dérive du 5 (càd que le

centromère du 5 est présent) P2 - cytogénétique L3 - cytogénétique (2) 6

Principales anomalies chromosomiques

• Trisomie 21

• Délétion 22q11

• Turner

• Klinefelter

L3 - cytogénétique (2)


Etiologie de T21

• Trisomie libre 47,XX , +21 environ 95%

• Sporadique

• Mosaique 46,XY /47,XY , +21 : 3%

• Sporadique

• Translocation

• Robertsonienne : 2%

• 46, t(14;21) ou autre partenaire acrocentrique: 13,

14, 15, 21, 22

• Translocation réciproque déséquilibrée: << 1%

• Ds 50% des cas, 1 parent peut porter la

translocation équilibrée

Trisomie 21 libre


Epidémiologie

• Incidence: 1/800 à 1/1,000 naissances

(hors DPN)

• Théoriquement en augmentation (cf. âge

maternel moyen)

• DPN: 80% de détection – environ 50% d‟IMG

• Actuellement : env 1/2000 naissances

• Prevalence: 1/3,000 , en augmentation

(survie améliorée)

• Rôle de l‟âge maternel L3 - cytogénétique (2)

T21: histoire anténatale

• Mort spontanée fréquente i.u. (1/3)

• Phénotype reconnaissable aux ultrasons

• Nuque épaisse (“clarté nucale”) au 1er

trimestre

• Malformation cardiaque

• Atrésie duodénale


Signes principaux de la trisomie 21

• A la naissance • Hypotonie +++

• Faciès typique


• Malfo: cardiaque (50%) et atrésie duodénale (10%)

• Pli palmaire transverse unique : 2/3

L3 - cytogénétique (2) 13

T21: nourrisson

• T21: nourrisson

• Face ronde

• Profil plat

• Fentes palpébrales \ /

• Epicanthus

• Racine du nez déprimée

• Petit nez

• Langue protruse

• Petit menton

• Petites oreilles rondes


• Développement • Retard variable

• QI 20 à 80 – moyenne 40 à 50

• 2/3 acquièrent la lecture

• 10% : retard sévère


Adultes


T21: Adulte

• Hypoplasie de l‟étage moyen de la face

• Prognathisme

• Diabète, obésité, hypothyroidie & thyroidite (> 50%), cataracte… fréquents

• Alzheimer (gène APP / chromosome 21) • Neuropathologie: 100 % à 50 ans

• Cliniquement: > 50% après 50 ans

• Fertilité • Réduite chez M (sclérose testiculaire)

• Nle chez la F (risque T21: 1/3)


Eléments du conseil génétique

• Le risque a priori de trisomie 21 dépend de l‟âge

maternel

• 20 ans : 1/1200

• 30 ans : 1/900

• 35 ans : 1/350

• 40 ans : 1/100

• 45 ans : 5/100

• Risque de récidive

• 1% pour une trisomie libre ou une translocation de

novo

• Si translocation : risque élevé si parent porteur L3 - cytogénétique (2)

Diagnostic prénatal

• Approches

• Echographie

• Nuque

• Malformations au 2e

trimestre

• Pas de signe

pathognomonique

• Caryotype fœtal

• Amniocentèse

• Trophoblaste


Diagnostic prénatal

• Evaluation du risque • Clarté nucale de préférence entre 11 et 14 SA (fœtus 45-85 mm)

• Anomalie de la physiologie placentaire (test intégré sur sang maternel) • 1er trimestre (11-14 SA)

• PAPP-A (Protéine plasmatique placentaire de type A) < N • b HCG maternel > N pour le terme

• 2e trimestre (14-18 SA) • a-foetoprotéine sérique maternelle < N (si >> : spina bifida) • b HCG maternel > N pour le terme • Oestriol libre < N

• Calcul intégré (Age + marqueurs + clarté nucale)

• Permettent de modifier le risque a priori / âge maternel


• Calcul d‟un rapport de vraisemblance

Sensibilité et spécificité du dépistage maternel

L’avenir ?

• Le sang maternel contient de l‟ADN fœtal

fragmenté (> destruction de cellules

fœtales d‟origine placentaire)

• Les méthodes de séquençage de

nouvelle génération permettent de

quantifier un excès relatif d‟ADN <

chromosome 21

Syndrome de Klinefelter

• Caryotype • 80% : 47,XXY homogène

• 10% : 48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XXYY, pronostic plus réservé

• 5 - 10% : mosaïque: 47,XXY / 46,XY (peut être fertile)

• 1/600 garçons

• En général accident chromosomique isolé: pas de formes familiales

• Favorisées par • Age maternel

• Fécondation in vitro

• Difficultés scolaires modérées • QI global entre 70 et 130

• Diminution de 10 à 15 points de QI/ fratrie

• Difficultés d‟apprentissage : 1/3


Syndrome de Klinefelter

• Nné: pas de signe (dg fortuit

possible)

• A l‟adolescence

• Retard pubertaire

• Morphotype particulier

• Longues jambes

• Obésité gynoide + adipomastie

• OGE

• Taille pénis normal

• Testicules atrophiques (1-2 cm

pour 3.5/4.5cm nx)

• A l‟âge adulte

• Fonctions sexuelles normales

• Stérilité : azoospermie (100 %)

• 50% des diagnostic > 20 ans


Traitement

• Testostérone:

• Dès la puberté (améliore le développement

pubertaire, augmente la masse musculaire, la

pilosité et l‟énergie, corrige la baisse de libido)

• Meilleure image de soi

• Posologie en fonction du patient et taux de

testostérone

• Parfois chirurgie mammaire

Syndrome de Turner ou monosomie X (GTG)

• Incidence : 1/2500 naissances

• 99% avortent spontanément

• 20% des FCS

• Pas d‟augmentation du risque

de récurrence

• Généralement pas de RM

• Mais QIm : 90

• Difficultés spécifiques (visuo-

spatial, raisonnement non

verbal)

• Présentation prénatale

• Hygroma cervical

• Hydrops L3 - cytogénétique (2) 26


• Petite taille (< 150 cm)

• Developpement normal mais tbles des apprentissages „1/3)

• Surdité (10%)

• Morphologie variable • Visage triangulaire, ptosis

• Ptérygium colli • Implantation basse des cheveux

sur la nuque

• Mamelons trop écartés

• Cubitus valgus

• Naevi multiples

• Oedèmes (lymphatique) des extrémités


• Malformations aortiques (10%)

• Rein en fer-à-cheval

• Dysgénésie gonadique • Déficit en oestrogènes

• Retard/absence de puberté spontanée

• Aménorrhée primaire (45,X)

• Ménopause précoce • Hypo/infertilité

Cytogénétique

• 50% : 45, X

• 15% : mosaïques diverses : 46, XX/45, X/47,XXX …

• Phénotype variable de Turner à normal

• Puberté souvent normale

• Fertilité variable

• 30 % : remaniements (isochromosome, anneau…)

• Risque de RM si inactivation perturbée

• 5% : mosaique 46, XY / 45, X

• Phénotype masculin (90%), féminin ou ambigu

• Risque tumoral (gonadoblastome) gonadectomie

Traitement

• Chirurgie des malformations

• Hormone de croissance

• Puberté médicamenteuse

• Grossesse possible (don d‟embryon ou

d‟ovocyte)



Découverte prénatale d’une anomalie des gonosomes

• Découverte fortuite • Age maternel, marqueurs sériques

• nuque épaisse (Turner)

• Consultation généticien • RV endocrinologiste spécialisé conseillé

• Echographie de référence • OGE, cœur (Turner)

• Maintien de la grossesse variable selon les études • IMG peut être discutée avec les couples, après

avis psychologue

Les anomalies chromosomiques de petite taille

• Anomalies génomiques

• Très fréquents : 15 % du retard mental

• Microdélétions communes récurrentes (5%)

• entre des régions proches ayant des séquences

d‟ADN très semblables (low copy repeats – duplicons) erreurs d‟appariements

• Microdélétions/microduplications des régions

télomériques (5%)

• Microdélétions/duplications non récurrentes

• 5-10% - “au hasard”

• Diagnostic par CGH


Mécanisme des microremaniements récurrents


Appariement illégitime entre 2 régions homologues (duplicons) proches, sur le même chromosome Del / dup interstitielle

Syndrome de DiGeorge/vélocardiofacial = Délétion 22q11

Délétion 22q11

• 1/4,000 naissances

• Phénotype variable • Visage particulier

• Yeux pincés

• Nez volumineux

• Petite bouche

• Fente du palais mou

• Voile du palais incompétent

pbl orthophoniques +++


Syndrome de DiGeorge/vélocardiofacial = Délétion 22q11

Délétion 22q11

• Malformations • cardiaques (75%)

• Fallot

• Anomalies séparation des gros vaisseaux (conotroncales)

• Hypoplasie rénale (1/3)

• Hypoparathyroidie

• Hypocalcémie

• Retard mental

• 80%, svt léger

• Tbles comportementaux

• Troubles psychiatriques

• 30% des adultes

• Parent porteur ds 5% des cas


Délétion 22q11

• Mécanisme : délétion entre

duplicons

• Taille : 3 Mb ( > 80%) OU 1.5

Mb

• 35 gènes

• Physiopathologie:

phénotype multigénique


Délétion 22q11

• Syndrome des gènes contigus

• 22 gènes dans la délétion

• Dont TBX1 cardiopathies

• Diagnostic

• Fish ciblée par la clinique

Microremaniements 16p11.2

• Un groupe de remaniements de taille

variable, observés en délétion et en

duplication

La microdélétion 16p11.2

• La forme typique (groupe 1) • 550 kB – 27 gènes

• Associé à • Retard psychomoteur variable

• Autisme

• Hypotonie

• Obésité

• Macrocéphalie

• Incidence • 1/100 autistes

• 1/1000 retards

• Mais 1/3000 personnes normales

• Nombreux patients avec des délétions plus grandes, chevauchantes ou contigües

La microduplication 16p11.2

• Bcp plus rarement diagnostiquée • Exple: arr 16p11.2 (29674061-30235818)x3

• Concerne essentiellement le groupe 1

• Pas de phénotype reconnaissable mais • Petite taille

• Petit PC

• Maigre

• Retard des acquisitions

• QI 50-110

• Susceptibilité à l‟autisme

• 1/3000 sujets normaux

• 1/2000 RM Jumeaux

discordants

• Remaniements complexes

chevauchants

• Phénotypes

• Similaire

• Ou en miroir

• 16p11.2 = locus de susceptibilité

• à l‟obésité (X1)

• À l‟autisme (X1, X3)

• Remaniements à pénétrance

incomplète

• « Remaniements : facteurs de

susceptibilité

• Conseil génétique difficile

• Interprétation si DPN ???

http://www.rarechromo.org/information/Chromosome

%2016/16p11.2%20microdeletions%20FTNW.pdf

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