La circulation des lymphocytes

1964 : Gowans et Knight

1673 : Description des Globules sanguins par Leeuwenhoek

1983 : Gallatin, Weissman et Butcher

Pre T T cells

Bone Marrow

Stem cells

Pre B

B

Pre T

Memory Lymphocytes

Thymus

Secondary Lymphoid Tissue (LN, spleen, PP)

Peripheral nonLymphoid Tissue

Blood

NaiveLymphocytes

MemoryLymphocytes

NaiveLymphocytes

Ag presentation

Pre T

MemoryLymphocytes

Afferent lymphatic

Fig.2 : les différentes étapes conduisant au passage

des lymphocytes du sang vers les tissus.

Les molécules impliquées

• Sélectines et leurs ligands

• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands

• Chimiokines et leurs récepteurs

Selectins

L-selectin (CD62L) All leukocytes (except effector andmemory subgroups)

E-selectin (CD62E) Endothelial cells

P-selectin (CD62P) Endothelial cells, platelets

Adhesion Molecule Distribution

Selectins

L-selectin (CD62L) homing to LN and PP

E-selectin (CD62E) homing of memory and effector cells toskin and sites of inflammation

P-selectin (CD62P) homing of memory and effector cells (Th1) tosites of inflammation

Adhesion Molecule Role in T-cell migration

Les molécules impliquées

• Sélectines et leurs ligands

• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands

• Chimiokines et leurs récepteurs

Intégrine inactive à active

Integrin Receptor Family

Subunits Ligands and counter-receptors 1 1 collagens (I, IV), laminin 4 6 laminin

2 collagens (I, IV), laminin3 fibronectin, laminin, collagens, epiligrin 5 v vitronectin4 fibronectin (V25), VCAM-1, thrombospondin5 fibronectin (RGD), thrombospondin, L1 6 v fibronectin6 laminin7 laminin 7 4 MAdCAM-1, fibronectin (V25), VCAM-1 8 IEL E-Cadherin9v vitronectin, fibronectin (RGD)

8 v2 L ICAM-1, 2, 3, 4, 5

M C3bi, fibrinogen, factor X, ICAM-1X fibrinogen, C3bid VCAM-1, ICAM-1 and 3

3 IIb fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, vitronectin, thrombospondin

v vitronectin, fibrinogen, VWF, thrombospondin,fibronectin, osteopontin, collagen, entactin

2 Integrins

LFA-1 (L2) All leukocytes

Immunoglobulin superfamily

ICAM-1 Most cells

VCAM-1 Stroma cells. Absent on resting endothelial cells.Induced by cytokines and inflammation

MadCAM-1 HEV in gut-associated lymphoid tissues

Adhesion Molecule Distribution

Integrins

VLA-4 (41) Most leukocytes (except neutrophils)

4 Lymphocytes, NK...(enhanced expression ongut-homing effector and memory cells)

2 Integrins

LFA-1 (L2) homing of all lymphocytes to LN and PPand most sites of inflammation.adhesion to APC.

Immunoglobulin superfamilyICAM-1 critical endothelial ligand for 2 integrins

VCAM-1 homing of memory and effector cells tosites of inflammation

MadCAM-1 homing of all lymphocytes to gut andassociated lymphoid tissues

Adhesion Molecule Role in T-cell migration

Integrins

VLA-4 (41) homing of memory and effector lymphocytes tosites of inflammation.

4 homing of all lymphocytes to gut andassociated lymphoid tissues

Les molécules impliquées

• Sélectines et leurs ligands

• Intégrines (2 and 4) et leurs ligands

• Chimiokines et leurs récepteurs

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)

• Initialement identifiées comme une famille de

petites molécules induites par l'inflammation et

capables d'attirer les leucocytes au cours de

l'inflammation.

• Plus de 50 identifiées à ce jour

• protéines de 8 à 10 kDa avec 20-70 %

homologie

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)

• Elles permettent d’activer les intégrines et d’induire une

adhérence forte

• Elles permettent de contrôler la circulation des leucocytes

dans les tissus (par exemple l’étude des souris déficientes en

SDF-1 montrent son rôle critique dans la migration des

précurseurs myéloïdes du foie foetal vers la moelle osseuse)

• Au cours de l’inflammation la sécrétion de chimiokines est

augmentée considérablement et permet l’afflux des leucocytes

dans les tissus inflammatoires. Dans les maladies

inflammatoires la sécrétion de chimiokines est impliquée dans

la migration et l’activation des leucocytes et pourrait

constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.

• Récepteurs d’agents infectieux (HIV, paludisme)

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)

• subdivisées en 4 familles (NH2-terminal cysteine motifs) dont les 2 principales contiennent 4 cystéines

-  chemokines (CXC)

-  chemokines (CC)

- lymphotactin (2 cystéines)

- fractaline (CXXXC)

• classification physiologique

-  inflammatoires (ou inductibles)

- homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping)

Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques)

• Chimiokines inflammatoires (ou inductibles)Leur source majeure sont les cellules endothéliales activées, les cellules épithéliales, les leucocytesMais après activation (LPS) pratiquement n’importe quelle cellule peut en produire

• Chimiokines homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping) produites principalement dans les tissus lymphoidesmaintiennent l’intégrité et la compartimentalisation dans ces organes

Les récepteurs des chimiokines

• Molécules heptaspanes.

• 19 récepteurs connus actuellement.

6 CXCR (récepteur des chemokines) ;

11 CCR (récepteur des chemokines) ;

1 CX3CR ;

1 XCR.

• Sont également exprimés sur d’autres types cellulaires

(neurones, cellules épithéliales, endothéliales...)

suggérant d’autres rôles que le chémotactisme

Les récepteurs des chimiokines

• certains sont d’expression restreinte (CXCR1 prédominant sur PN)

• d’autres sont d’expression plus large (CCR2 ou CXCR4 monocytes, lymphocytes T, NK, cellules dendritiques, basophiles)

• certains sont constitutivement exprimés (CCR1 et CCR2 sur les monocytes)

• d’autres n’apparaissent qu’après activation (CCR1 et CCR2 sur les lymphocytes T activés par l’IL-2)

• d’autres sont down-modulés (CCR2 par le LPS)

• certains sont exprimés à un stade précis de l’activation :CCR3 est exprimé sur les lymphocytes T de type Th2, les

basophiles, les éosinophiles : favorise les réponses allergiques de type Th2

CXCR3 est exprimé sur les Th1 activés (favorise une réponse de type cellulaire)

Les récepteurs des chimiokines

• récepteurs couplés aux protéines G (classe Gi).

L’activation induit de nombreux phénomènes

intracellulaires dont la génération d’IP3, le relargage

de Ca++, l’activation de la PKC, l’activation des

petites protéines de la famille Ras et Rho (impliquées

dans le ruffling, la formation de pseudopodes et de

plaques d’adhésion focales)

• Elles sont capables de se fixer sur les protéoglycans.

Lymphocytes naïfs (T+B)

L-selectin/PNAd

CCR7/SLC

LFA-1/ICAM-1

CCR7/ELCCCR7/ELC ouCXCR5/BLC

Lymphocytes mémoire à tropisme digestif

47/MAdCAM-1

CCR9/TECK

LFA-1/ICAM-147/MAdCAM-1

CCR9/TECK

CCR9/TECK

Lymphocytes mémoire à tropisme cutané

CLA/E-sélectine41/VCAM-1

CCR4/TARCCCR10/CTACK

LFA-1/ICAM-141/VCAM-1

CCR10/CTACK

CCR10/CTACK