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La farmacogenomica delle molecole utilizzate per
la malattia di Alzheimer: inibitori della
colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Prof. Giovambattista De SarroCattedra di Farmacologia
Dipartimento di Scienze della SaluteServizio di Farmacologia Clinica e FarmacovigilanzaUniversità degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:
inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Segni e Segni e sintomi
Diagnosi Terapia
Strategia empirica
Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosicon lo stesso Approccio farmacologico
La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:
inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Problemi:
• Variabilità dell’efficacia della terapia• Variabilità dell’efficacia della terapia– Imprevedibilità della risposta (buona, scarsa, assen te).– Un farmaco efficace in un paziente può non esserlo in altri.
• Tossicità• Effetti collaterali• Reazioni avverse
La tossicità è la quarta causa di ospedalizzazione e la quinta causa di mortalità negli Stati Uniti.
La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:
inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Gli effetti di una terapia risultano comunque diversi
nelle varie popolazioni (geneticamente diverse)
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inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Ogni individuo è diverso dall’altro, sulla base di singole
variazioni nucleotidiche presenti all’interno dei nostri
geni (polimorfismi) abbastanza frequenti perché NON
PATOGENETICHE
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inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
L’INFLUENZA DI GENI E AMBIENTE NELLA RISPOSTA AI FARMACI
DOSAGGIO PATOGENESI E GRAVITA’
GE NI DELL’ASSORBIMENTO,
-G eni
-A mbiente
RISPOSTA AL FARMACO
MALATTIE CONCOM IT ANT I
ETA’ EFUNZIONALITA’EPATICA
ADERENZA ALLA TERAPIA
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
E GRAVITA’DELLA MALATTIA
DELL’ASSORBIMENTO, DIS T RI BU ZIONE, METABOLISMO, ED ELIMINAZIONE
GENI DEL BERSAGLIO DEL FARMACO
ALTRI GENI
Ambiente
Geni
La variabilità genetica influisce
dal 20 al 95% nella differenza
inter-individuale riscontrata
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inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
inter-individuale riscontrata
dopo l’assunzione di un
farmaco
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inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Diversa efficacia di un farmaco
Stessi sintomiSte ssa malattiaSt esse manifestazioni
Stessi sintomi
Stessa malattia
Stesse manifestazioniSt esse manifestazioni
Stesso f armaco
Diversi effetti?Differenze genetiche
Cause:•Interazioni tra farmaci•Caso•Oppure
Stesse manifestazioni
Stesso farmaco
Diversi effettiDifferenze genetiche
Cause:
• Interazioni tra
farmaci
• Caso
• Oppure
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inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici
• Esistono proteine che attivano o inattivano
Alcuni Prodotti Genici Interagisconocon i Farmaci.Alcuni prodotti genici interagiscono con
i farmaci
• Esistono proteine che attivano o inattivano chimicamente i farmaci.
• Altre proteine possono aumentare o bloccare direttamente l’attività di un farmaco.
• Esistono anche geni che controllano la comparsa di effetti collaterali.
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Farmacogenetica e farmacogenomica
Farmacogenetica:Farmacogenetica:
come le differenze genetiche influenzano la variabilità della risposta farmacologica di un individuo.
Farmacogenomica:
l’identificazione di differenze genetiche utili per lo studio di nuovi farmaci e il loro sviluppo.
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G enetica o genomica?
G enetica
ident i f i car e loci /gen i d i suscet t ib i l i tà cor r elat i conident i f i car e loci /gen i d i suscet t ib i l i tà cor r elat i conuna malattia.
Genom i c a
studiar e il genoma per identificar e nuovi geniassociati a una malattia.
“ tr ovar e la giusta malattia per un dato gene”
In pratica, entrambi i termini sono usati in modointercambiabile
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Esempi di modulazione genica dell’effetto farmacologico:
Assorbimento: Aldeide Deidrogenasi, Citocromo P450 3A5, Multidrug Resistance Transporter (MRP)Resistance Transporter (MRP)
Azione: recettore dell’Angiotensina II, recettore D4 della Dopamina, recettore 5HT4 della serotonina
Catabolismo: Citocromi (P450 2A6, P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6, P450 3A5, P450 3A4),
Diidropiridina Deidrogenasi (DPD),
UDP- Glucuronil Transferasi 1A1 (UGT 1A1),
Glutatione - S - Transferasi (GST),
Tiopurina metil transferasi (TPMT),
Flavin Mono- Ossigenasi 3 (FMO- 3)
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Alcohol misuse
RISK FACTORS
Unhealthy
Hypertension Dyslipidemia
Obesity Vascula r insul ts Diabetes
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ICAD 2009 4
Neuronal damage
Brain reserve
APOE, Other genes
DEMENTIA
Physical activity ?
0 20 60 75
Adult life Mid-life Late-life
Unhealthy diet
Transition
Cognitive and social activity
Education
PROTECTIVE FACTORS
Smoking
Vascula r insul ts Diabetes
Mangialasche, Kivipelto et al., Alzheimers Res Ther 2012
Pharmacological treatment of AD
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Stone JG, Casadesus G, Gustaw-Rothenberg K, et al. Frontiers in Alzheimer’s disease therapeutics. Ther Adv Chronic Dis 2011; 2 (1): 9-23
Preventative
Disease- modifying
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La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:
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J Clin Psychopharmacol. 2013 Oct 23. [Epub ahead of print]
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1) Lo SNP rs1080985 nel gene CYP2D6
può influenzare l’efficacia clinica del
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può influenzare l’efficacia clinica del
donepezil in pazienti con malattia di
Alzheimer di grado lieve/moderato.
2) L’analisi dei genotipi del CYP2D6 può
essere utile per identificare sottogruppi
di pazienti con differente risposta
terapeutica.
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Results confirm the association between rs1080985 and response
to donepezil after 6 months of treatment
p < 0.05; OR 1.74, 95% CI 1.01-3.00
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Pharmacological Trials for AD
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Salomone S, Caraci F, Leggio GM, et al. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease: focus on disease modifying drugs. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (4): 504-17
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SOST ITUIRE I FARMACI
O ’Brien JT, Burns A. C linica l practice w ith anti-dem en tia drugs : a rev is ed (s ec ond ) cons ens us stat em entfrom the Brit ish As soc iat io n for Ps ychopharm ac olog y. J Ps ychopharm ac ol 201 1; 25: 997 -1019
ASSOCIARE LA MEMANTINA
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Alzheimer’s & Dementia - (2012) 1–6
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TERAPIE PERSONALIZZATE PER RISOLVERE UN
PROBLEMA MEDICO SOCIALE
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I PAZIENTI SONO DIVERSI IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE I PAZIENTI SONO DIVERSI
I FARMACI SONO MOLTI MA NON
CORRELABILI AL PAZIENTE
ADATTO
IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE
ALCUN BENEFICIO DA UN
FARMACO SOMMINISTRATO
GLI EFFETTI COLLATERALI GRAVI
SONO ANCHE NUMEROSI
DIFFFERENZIARE LA PRESCRIZIONE
«il farmaco giusto al paziente
giusto»