La flogosi allergica e le infezioni nel

bambinoMaria Caruso

Infezioni prima infanzia

Effetto favorente Effetto protettivo

Flogosi allergica

Infezioni

Ipotesi igienica

Fattori che influenzano lo sviluppo di atopia e di infiammazione allergica Th2 mediata

CAMBIAMENTI DELLO STILE DI VITA NEI PAESIINDUSTRIALIZZATI-”IPOTESI IGIENICA”

da Amato de Paolis

Risposta immunologica ad alte concentrazioni di endotossine, microbi ed allergeni

Endotossine, microbi, ecc

Allergeni

Th0

IL-12

IL-4

Th1

Th2

IFNγ

IL-4, IL-5, IL-13

Bµ Bγ IgG / IgG1

Cellule T effettrici

Bµ Bε IgE

Reazione allergica acuta e cronica

FASE IMMEDIATA: Il legame dell’allergene alle IgE fissate al recettore FcεRI delle MC provoca la loro degranulazione con conseguente rilascio di mediatori

FASE TARDIVA: queste cellule, a loro volta attivate, vengono coinvolte nel mantenimento e cronicizzazione della flogosi allergica, avviando così la fase tardiva (“late-phase reaction”) della reazione allergica, mediante i propri mediatori infiammatori.

stimolo

Sintomi

Soglia dei sintomi

Infiammazione

IL CONCETTO DI INFIAMMAZIONEMINIMA PERSISTENTE

FASE DI PERSISTENZA DELLA FLOGOSI,

si verifica in rapporto a successive ripetute stimolazioni dell’allergene.

SUBSET CITOCHINICO ATOPICI

Atopici:prevalenza subset Th2(secrezione prevalente

di I L-4, I L-5, I L-9, I L-13)Romagnani S. et al.

J ACI 2000

Negli ultimi anni è stato osservato che anche le cellule Th1 hanno un ruolo importante nel corso delle malattie atopiche, agendo insieme alle Th2 nel mantenimento della flogosi allergica cronica

Ngoc PL et al.Curr Opin Allergy Clin I mmunol 2005

Norman PS, J Allergy Clin Immunol 2004

Il gruppo di studio d’Immunologia della Società Italiana di Pediatria ha fissato come criteri per

definire un bambino affetto da infezioni respiratorie ricorrenti le seguenti condizioni:

• bambino con più di sei infezioni respiratorie in un anno,

• bambino con più di una infezione respiratoria alta al mese tra settembre e aprile,

• bambino con più di tre infezioni basse in un anno

Età (anni) Infezioni per anno

0 a 2 6

3 a 4 5

5 a 9 4

10 a 14 3

l’incidenza delle infezioni respiratorie è massima nei primi due anni di vita (fino a 6-7 episodi per anno) diminuendo con la crescita

80% virus di cui:

60% Rhinovirus 10% Echovirus 10%Adenovirus

10% RSV 10% Parainfluenzali

•Indagine retrospettiva con questionario.

•Valutati 3406 bambini di 10 anni.

•Prevalenza di otite, faringotonsillite, infezione basse vie respiratorie ( nell’ultimo anno rispetto all’indagine) e ricerca dei fattori di rischio

The figures are given as percentages of affected participants in each category.

La presenza di atopia aumenta il rischio di infezioni respiratorie in generale, ma soprattutto per le infezioni basse vie respiratorie ( aggiustamento odds ratio 2,4 95% CI 1,8 a 3,1 )

La co-morbilità fra otite media, faringotonsillite ed infezione basse vie respiratorie è elevata e l’associazione può raggiungere una odds ratio da 2 a 3

Pediatric Allergy and Immunology 22 (2011) 258–266

Revisione della letteratura sulla correlazione fra otite media essudativa (OME) ed atopia con l’obiettivo di valutare il possibile ruolo di trattamenti topici intranasali con corticosteroidi

L’evidenza di una correlazione fra OME ( ricorrente o cronica ) ed atopia varia nella letteratura esaminata fra il 24% e 89%

117 bambini con IRR, età 4,02 + 1.0 aa, 72 maschi e 45 femmine. Allergia diagnosticata in 46 bambini.I bambini allergici erano prevalentemente sensibilizzati ad: acari (29), graminacee (9), olivo (9), Parietaria (7), gatto (7), cane (4), nocciolo (4), e betulla (4).

Lo studio dimostra in modo chiaro come i bambini con allergia abbiano un maggior numero ed una maggiore gravità di infezioni respiratorie, ma anche una maggiore durata delle stesse.Questa diversità è più evidente se si valutano le infezioni respiratorie lievi come le rinofaringiti.

Conclusioni

“allergic children have more infections as an allergic reaction is characterized by mucosal inflammation that predisposes to infections. In addition, allergic subjects express ICAM1 – adhesion molecule involved in inflammatory events – as a ligand for LFA1 expressed on leukocytes, but also as a receptor for rhinovirus .It is to be noted that most sensitizations were for pollens, and thus in allergic children exposed to these allergens, inflammatory phenomena were more pronounced.”

Pediatr Allergy Immunol 2006: 17: 389–391DOI: 10.1111/j.1399-3038.2006.00413.x

•297 bambini in età prescolare con una frequenza delle infezioni che rispettasse i criteri stabiliti dalla Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica• 183 maschi e 114 femmine (M/F:1,6) giunti all’Ambulatorio di Immunologia Pediatrica in un periodo compreso tra l’1 gennaio 2003 e il 31 dicembre 2007 con una storia di infezioni respiratorie ricorrenti (IRR).

Risultati dello screening immunologico

allergia e infezioni

• inizio più precoce• mantenimento di uno stato flogistico• rilascio di mediatori i quali inducono uno stato di

iperreattività bronchiale,di edema delle mucose e di ipersecrezione.

• ristagno di muco come fattore favorente la proliferazione di patogeni delle vie aeree i quali, a loro volta, rilasciano sostanze in grado di mantenere ed alimentare tale circolo

• flogosi allergica persistente: citochine proinfiammatorie che inducono nell’endotelio l’espressione di molecole di adesione (ICAM 1) le quali sono il principale recettore dei rhinovirus

Intercellular Adhesion Protein-1ICAM-1

• Recettore per la maggior parte dei Rinovirus umani

• Proteine singola suddivisa in 5 sub-unità

• Favorisce una stretta adesione intercellulare e l’espressione di varie attività pro-infiammatorie

Rhinovirus 16 with ICAM-1 receptors attatched

Sistema NANC

•Effetto non adrenergico- non colinergico di stimolazione nervosa periferica

•Diretto o per via assonica: infiammazione neurogenica

•Contrazione del muscolo liscio, vasodilatazione, secrezione mucosa, essudazione plasmatica

•Degranulazione dei mastociti

•Attivazione ed aderenza dei granulociti

ALLERGIA E INFEZIONI VIRALI

* * * * * * * * * * * * * * *

MEDIATORI

Permeabilitàmucosa

Secr. mucoContr. Musc.

IrritazioneFibre Nerv.

MUCOSA

SUB=MUCOSA

FASE

IMMEDIATA

* ***ALLERGENI

RHINOVIRUS

ICAM-1

CELLULEFLOGISTICHE

CHEMIOTASSI

LATE-PHASE

REAZIONEMUSCULA= RISSIEROSA

da A.TURSI

NANC

Rapporto fra infezioni, rischio di infezioni ( giorni di contatto con bambini) e atopia in una delle più ampie popolazioni presenti in letteratura. 547190 nati fra il 1976 e 1984 con un gruppo di adolescenti di 19 aa , sottoposti a vaccinazione MPR ed indagati su eventuali manifestazioni allergiche.Un sottogruppo di 37733 è stato indagato anche su infezioni respiratorie e fattori favorenti infezioni.

E’ stata valutata la prevalenza di atopia fra soggetti che avevano avuto infezioni e non.

I risultati evidenziano come i bambini atopici siano maggiormente predisposti a sviluppare infezioni e l’associazione risulta particolarmente significativa in questo studio anche rispetto a studi analoghi che hanno supportato tale ipotesi [8, 11, 13–15, 25, 26].

Bambini con > di 5 URTI nei 12 mesi precedenti hanno una probabilità di atopia > di 6 volte rispetto ai bambini con nessuna URTI

8 Bodner C, Godden D, Seaton A. Family size, childhood infections and atopic diseases. Thorax 1998; 53:28–32

11Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A,Heinonen OP. Measles history and atopic allergies: a population based, cross-sectional study. JAMA 2000; 283:343–6.

13Minor TE, Baker JW, Dick EC et al. Greater frequency of viral respiratory infections in asthmatic children as compared with their nonasthmatic siblings. Pediatrics 1974; 85:472–7.

14 Kraemer MJ, Richardson MA, Weiss NS et al. Risk factors for persistent middle-ear effusions: otitis media, catarrh, cigarette smoke exposure, and atopy. JAMA 1983; 249:1022–5.

15Jedrychowski W, Flak E. Atopy and low birht weight as determinants of susceptibility of children to acute respiratory tract infections (Polish; English summary).Przegl Epidemiol 1996; 50:315–22

25Openshaw PJ, Lemanske RF. Respiratory viruses and asthma: can the effects be prevented? Eur Respir J 1998; 27:35–9.

26 Richardson VF, Larcher VF, Price JF. A common congenital immunodeficiency predisposing to infection and atopy in infancy.Arch Dis Child 1983; 58:799–802

Gli autori concludono che appare opportuno che i bambini con atopia siano vaccinati perché risultano particolarmente predisposti allo sviluppo di infezioni con il rischio anche di gravi sequele.

J Allergy Clin Immunol 2010;125:1178-87.)

Premessa: circa 80% degli episodi asmatici nei bambini in età scolare e circa il 50-75% degli episodi asmatici nell’adulto sono scatenati da virus.

I Rinovirus sono i più comunemente ritrovati nelle colture. Altri virus sono RSV, virus influenzali, coronavirus, metapneumovirus umani, adenovirus e bocavirus. L’ unico virus significativamente associato nelle riacutizzazioni di asma nell’età fra 2 e 17 anni è il Rinovirus

Obiettivo: analizzare i fattori patogenetici che rendono gli asmatici maggiormente suscettibili alle infezioni da Rinovirus

Epithelial and immune cell responses to rhinovirus infection.

Possibile diversità di risposta alle infezioni del tratto respiratorio fra asmatici e non asmatici

•Ridotta produzione di inteferone IFN-β, IFN-λ, IFN-ά

•↑TGF- β favorisce la replicazione virale

•Polimorfismo TLRs ( Toll-like receptors)

(J Allergy Clin Immunol 2011;127:470-8.)

Obiettivo: esplorare se i bambini allergici di età superiore a 5 anni abbiamo una risposta antimicrobica mediata dai Toll-like receptors diversa rispetto ai controlli non atopici

Metodo: cellule mononucleate isolate da 35 bambini allergici e 35 bambini non allergici alla nascita ed a 1, 2.5 e 5 anni di età sono state stimolate con TLR2-TLR9 ligando per studiare la risposta immune innata e stimolati con allergeni e mitogeni per valutare la risposta adattiva T cellulare.

La maggior parte di essi si trova su cellule del sistema immunitario innato, come neutrofili, monociti/macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer (NK) e mastociti, ma sono presenti anche su cellule del sistema adattativo (linfociti B e T) e altre cellule.

A differenza degli altri meccanismi innati, i TLRs riconoscono in modo piuttosto selettivo i germi.

È ipotizzabile che disfunzioni a carico dei TLRs siano alla base della patogenesi di molte malattie infettive, infiammatorie croniche, immunologiche (malattie autoimmuni, immunodeficienze) e tumorali nell’uomo

Rappresentano un meccanismo di difesa innata alle infezioni, riconoscendo in modo selettivo i germi attraverso il legame a componenti specifiche dei diversi patogeni (batteri,virus, funghi, parassiti) e innescando una risposta infiammatoria.

I TLRs innescano anche la risposta immunitaria specifica ed esercitano una funzione regolatoria in corso di reazioni flogistiche e di crescita di cellule tumorali

Toll- like receptors e: infezioni, allergia, autoimmunità e cancro

TLRs

Molecole associate a patogeni (PAMPs)

Molecole proprie dell’organismo

batteri Gram+/- , miceti,virus RNA/DNA, protozoi

Defensine, ROS, HMGB1, fibrinogeno, hsp,surfactante, EDN

danno tissutalemalattie autoimmunim.neurodegenerativem.allergiche e cancro

Chen K et al. I nt Immunopharmacol, 2007

riconoscono

Possono essere coinvolti:

TLR signaling

I bambini non allergici dimostrano un incremento progressivo e significativo con l’età di citochine della risposta innata ( IL-1b, IL-6, TNF-a e IL-10) ligandi virtuali dei Toll-like receptors. A questa maturazione corrisponde anche un parallelo incremento della risposta Th1 ( IFN-γ) verso allergeni e mitogeni

In contrasto nei bambini allergici si evidenzia una risposta dell’immunità innata aumentata alla nascita ( p<0.01) ed un decremento relativo nel corso degli anni fino ai 5 anni: La risposta TLR è attenuata in confronto ai non allergici ( p< 0.05). Questo attenuazione comporta un difetto di maturazione della funzione Th1,ed è associata ad un caratteristico incremento della risposta Th2 allergene dipendente p<0.01).

In base alle attuali conoscenza , di fronte a un bambino che si ammala spesso, può essere indicato l’esecuzione di uno screening immunologico (dosaggio delle immunoglobuline) ed allergologico (IgE totali e/o IgE specifiche e/o prick tests) soprattutto nei bambini con familiarità positiva per atopia.