La inhibición de la angiogénesis como

factor clave en el tratamiento del cáncer renal

HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIASSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAEMILIO ESTEBAN GONZÁLEZ

Factores Pronóstico MSKCCÉpoca del tratamiento con

citokinas

•Karnofsky < 80

•LDH > 1,5 del límite superior normal

•Hemoglobina < límite inferior normal

•Calcio corregido > 10 mg/dL

•Intervalo libre menor a un año

•Localización de las metástasis

Grupo

Riesgo

Nº factores

pronósticos

Pacientes

(%)

Mediana SG

(meses) (IC 95%)

Bueno 0 25 20 (17-28)

Intermedio 1-2 53 10 (9-11)

Malo 3, 4 o 5 22 4 (3-5)

Motzer RJ. et al, J Clin Oncol 1999

Tanto en la publicación de “Sato et al.”1 como en “The Cancer Genome Atlas”3 se han identificados algunos genes que aparecen frecuentemente mutados en muestras de pacientes con CCR.

Asterisks indicate selective deep sequencing of frequently mutated tumoursuppressors in additional samples, in the study by Sato et al. (n = 240).CCRcc, CCR célula Clara ; VHL, von Hippel–Lindau.

1. Sato X. et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet 2013;45:860–7;

2. Jubb AM, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol 2004;57:504–12.

3, The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013;499:43–9; doi:10.1038/nature12222

VHL; Gen supresor de tumores, inactivado en aproximadamente el 80% de

los casos esporádicos de CCRcc-Enfermedad mediada por VEGFs

Se muestran genes mutados seleccionados. Consultar el articulo para ver la lista de todos los genes mutados

Los carcinoma de riñón, mostraron el más amplio rango y máxima expresión de VEGF-A2.

La expresión del

VEGF-A es 3.2-

veces más alta

en el cáncer

renal que en el

tejido normal

ANTIANGIOGÉNICOS

Tratamiento Antiangiogéncio1ª Línea carcinoma de riñón avanzado

Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana

SLP

(meses)

Mediana SG

(meses)

EVIDENCIA

Célula clara y favorable-

intermedio pronóstico

Sunitinib vs IFN- (1) 750 47 vs 12 11 vs 5 26,4 vs 21,8 I,A

Bevacizumab+ IFN- vs IFN- (2) 649 31 vs 12 10 vs 5.5 23., vs 21,3 I,A

Bevacizumab+ IFN- vs IFN-(3) 732 25.5 vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17

Pazopanib vs Placebo (4) 233 32 vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,5

Pazopanib vs Sunitinib (5) 1110 33 vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3 I,A

Predominante célula no clara y

Mal pronóstico

Temsirolimus vs IFN- (6) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 I

( (1). Motzer et al . N Engl J Med 2007; 356 (2): 115–124.( 2). Escudier B et al , Lancet 2007; 370: 2103-2111. (3) Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061-1068. (4) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722-731. (6) Hudes G et al. N Engl J Med 2007; 356 (22): 2271–2281.

AXIS (N=723)1,2

CheckMate-025(N=821)5

METEOR(N=658)6,7

HOPE 205 (N=153)8,9

Experimental arm (E)

Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib + everolimus

Comparator arm (C)

Sorafenib (VEGFR-TKI)

Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi)

Median PFS E vs C; monthsHR; 95% CIp value

6.7 vs 4.70.665; 0.544–0.812

p<0.0001

4.6 vs 4.40.88; 0.75–1.03

p<0.11

7.4 vs 3.80.58; 0.45–0.75

p<0.001

12.8 vs 5.60.45; 0.27–0.79

p=0.029

Median OS E vs C; monthsHR; 95% CIp value

20.1 vs 19.20.969 0.800–1.174

p=0.3744

25.0 vs 19.60.73 0.57–0.93

p=0.002

21.4 vs 16.50.66; 0.53–0.83

p=0.00026

25.5 vs 17.5NANA

ORRE vs C

p value

19 vs 9

p<0.0001

25 vs 5

p<0.001

17 vs 3

p<0.0001

43 vs 6

p<0.0001

Eficacia terapéutica en 2ª y subsiguientes líneas

1. Rini BI, et al. Lancet Oncol 2011;378:1931–9; 2. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2013;14:552–62; 3. Escudier et al. NEJM 2007;356:125–34; 5. Motzer RJ, et al. NEJM

2015;373:1803–13; 6. Choueiri TK, et al. NEJM 2015;373:1814–23; 7. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27; 8. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473–82

8; 9. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2016;17:e4–5.

•0 factors: favorable prognosis – mOS 43 mmeses

•1-2 factors: intermediate prognosis – mOS 22,5 m

•3+ factors: poor prognosis -- mOS 7,8 m

Factores Pronósticos en la época agentes anti-angiogénicos

Heng DY et al. JCO 2009

• KPS<80

• Diagnosis to treatment interval < 1y

• Anemia

• Neutrophilia

• Thrombocytosis

• Hypercalcemia

CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?

CAMBIO DE ESCENARIO TERAPÉUTICO?

• TIVO

INMUNO+AXISG: 7,8 m

SG: 26 mSG: ? SG: ?

Estudios de Inmunoterapia(4143 pacientes)

1. www.clinicaltrials.gov (NCT02231749);2. www.clinicaltrials.gov (NCT02684006);

3. www.clinicaltrials.gov (NCT02853331); 4. www.clinicaltrials.gov (NCT02420821);

5. www.clinicaltrials.gov (NCT02811861) [All accessed April 2017].

Checkmate214 –

NCT02231749:

Combination PD-1 +

CTLA-4 inhibition1

IMmotion151 –

NCT02420821:

Combination PD-L1 +

VEGF inhibition4

Javelin Renal 101 –

NCT02684006:

Combination PD-L1 +

VEGFR TK inhibition2

Powered for intermediate and

poor risk

Keynote426 –

NCT02853331:

Combination PD-1 +

VEGFR TK inhibition3

RANDOMISATION RANDOMISATIONRANDOMISATION

Nivolumab + ipilimumab

Sunitinib SunitinibAvelumab+ axitinib

Atezolizumab+

bevacizumab

Sunitinib

SunitinibPembrolizumab

+ axitinib

CLEAR –

NCT02811861:

Combination VEGFR

TK + mTOR / PD-1

inhibition5RANDOMISATION

SunitinibLenvatinib +

pembrolizumab

Lenvatinib+

everolimus

ANTIANGIO VS INMUNO VS ANTIANGIO+INMUNO

Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

The Future

Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting

Nuevos modelos pronósticos y predictivos

¿como integrar la clínica con los biomarcadores?

RESUMEN RESULTADOS IMDC GRUPO PRONÓSTICO

Estudio Grupo pronóstico

IMDC

Nº Pts RO (%) Mediana

SLP

(meses)

Mediana

SG

(meses)

Reevaluación Rini

Sunitinib

375

Favorable 134 58 16 NA

Intermedio Global 205 42 10,7 23

1 factor 134 43 11,2 28

2 Factores 71 40 8,5 16

Malo 34 17 2,5 5,1

Intermedio-Malo 239 39 9,7 20,3

CheckMate 214

IPI+NIVO vs Sunitinib

Intermedio-Malo 425 vs 422 42 vs 27 11,6 vs 8,4 NA vs 26

CABOSUN

Cabozantinib vs

Sunitinib

Intermedio-Malo 79 vs 78 20 vs 9 8,3 vs 5,4 26,6 vs 21,2

Tumor Characteristics: PD-L1 Expression<br />

Presented By Lori Wood at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Análisis retrospectivo de 182 pacientes tratados con sunitnib en la práctica clínica habitual en el HU Central de

Asturias:

- 65 pacientes evaluables

- 95% con grupo de riesgo intermedio/pobre

- 47% con expresión de PD-L1.

Los pacientes con expresión

de PD-L1 tratados con

sunitnib, mostraron menores

SLP y SG

Iglesias et al. Abstrac 603, Poster presentado en ASCO GU San Francisco, CA, EEUU. 16 Febrero del 2019

Presented By Brian Rini at 2018 ESMO Annual Meeting

Presented by Cristina Suarez at 2018 ESMO Annual Meeting

CONCLUSIONES

● El carcinoma renal metastásico basa su progresión en la angiogénesis y portanto la terapia dirigida contra ella tiene indicación en la mayoría de lospacientes

● La terapia anti-angiogénica ha demostrado eficacia y efectividad tanto enprimera como en segunda línea de tratamiento (pacientes con ninguno oun solo factor adverso)

● Imprescindible incorporar nuevos factores pronósticos y predictivosde respuesta que faciliten la elección del mejor tratamiento, secuenciao combinación entre antiangiogénesis e inmunoterapia

CÁNCER RENAL METASTÁSICO

PACIENTE CON LARGA RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASA ANTIANGIOGÉNICOS

PRESENTACIÓN DEL CASO• Mujer de 69 años en el momento de la primera consulta en Oncología

Médica.

• Nefrectomía derecha en noviembre del año 1988 (46 a.): Ca. renal de células claras Fuhrman I, de 4 cm.

• Revisiones durante 10 años sin. Alta de Urología en el año 1998.

• Diciembre de 2010, durante un preoperatorio realizado por Ginecología por prolapso vaginal, imágenes sospechosas en pulmón y suprarrenal derecha.

• Punción-aspiración transbronquial compatible con metástasis de ca. de células renales.

Masa hiliar derecha, nódulos pulmonares metastásicos derechos y metástasis suprarrenal derecha

AsintomáticaNo alteraciones analíticas; salvo Hemoglobina de 11 gramosUn factor Pronóstico adverso: Intermedio Pronóstico

Primera Pregunta: Opciones de tratamiento para ofrecer a la paciente en ese tiempo

1. Sunitinib

2. Bevacizumab + Interferon

3. Temsirolimus

4. Tener en cuenta la opinión de la paciente

• La paciente continuó seguimiento estrecho con controles radiológicos que mostraron enfermedad estable.

• En noviembre de 2011 se le reseca un nódulo en el párpado superior del ojo derecho con resultado anatomopatológicode metástasis de ca. renal.

• Se le realiza posteriormente TC de cráneo que muestra una masa orbitaria a nivel de la glándula lagrimal y otra a nivel de la calota.

• Se remite a la paciente a Oncología Radioterápica pero se desestima Radioterapia al estar la paciente asintomática.

• Se le ofrece nuevamente iniciar Sunitinibpero la paciente prefiere continuar seguimiento.

TC de cráneo noviembre 2011: masa orbitaria

TC de cráneo noviembre 2011: metástasis ósea en calota

25 de febrero de 2014: Inicio Sunitinib 50 mgr (4/2)

•K 90%, levTC febrero de 2014 se confirma progresión tumoral en pulmón, suprarrenal con dolor.

•

•Leve hipercalcemia como único factor pronóstico adverso en ese momento.

•

•El 25 de febrero de 2014 inicia tratamiento con Sunitinib 50 mg c/24h x 4 semanas c/6 semanas.

Respuesta hiliar derecha en TC de abril de 2014 (abajo)

con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba)

Respuesta nódulos pulmonares en TC de abril de 2014

(abajo) con respecto a TC de febrero de 2014 (arriba)

Respuesta a Sunitinib: Toxicidad-acumulativa: Reducción dosisCambio a Pazopanib Abril 2016

•Respuesta radiológica en abril de 2014

• Regular tolerancia al tratamiento (HTA, sdpalmo-plantar, mucositis, neutropenia y elevación de las pruebas pancreáticas)

• Tiene que hacer descansos y ajustes del esquema y dosis de Sunitinib hasta llegar a 25 mgr/día 2/1.

Axitinib

TC cráneo abril de 2016 con masa orbitariaTC de tórax abril de 2016 con masa hiliar

Septiembre de 2016 Progresión radiológica y clínica

Segunda Pregunta: En base a que elegiría una segunda línea de tratamiento

1. Intervalo de tiempo a la progresión de la primera línea-volumen y localización de la enfermedad

2. Estado general del paciente y Perfil de toxicidad previo-acumulado, calidad de vida

3. Factores predictivos moleculares

4. Parámetros de eficacia ofrecido por la opción de tratamiento a utilizar: Respuestas Objetivas, Supervivencia Libre o Global

9 de Septiembre de 2016 inicia una 2ª-3ª línea de tratamiento con Axitinib 5 mg c/12h.

la respuesta con Axitinib

•Buena tolerancia (HTA, mucositis y diarrea G1-2) y respuesta clínica y radiológica, no precisa titulación o descenso de dosis.

•Entre el 1 y el 14 de junio de 2016 la paciente recibe Radioterapia a nivel de la masa palpebral por molestias a ese nivel.

•En marzo de 2018 la paciente continúa en respuesta pero se suspende Axitinib por cirugía oftalmológica próxima (cataratas).

•El tratamiento se reinicia en mayo de 2018 tras la intervención.

DESCANSO TERAPÉUTICO

• En agosto de 2018 se realiza nuevo TC de control que permanece con la enfermedad estable a pesar de haber tenido un descanso de dos meses.

• La paciente presenta toxicidad (diarrea g2 con pérdida ponderal) y de acuerdo con ella se decide un nuevo descanso terapéutico.

• Noviembre de 2018 presenta clínica de hemiparesia braquial izquierda y crisis comiciales parciales en MII con diagnóstico de progresión a nivel del SNC. También progresión a nivel periférico (abdomen y pulmón).

• Se reinicia Axitinib 5 mg c/12h el 21 de noviembre de 2018. Se descansa Entre el 27 de diciembre y el 11 de enero de 2019 al recibir Radioterapia Holocraneal.

• En enero de 2019, ante ausencia de beneficio clínico con deterioro general de la paciente, se suspende el tratamiento oncológico activo.

• Exitus 29 de enero de 2019.

RESUMEN• Nefrectomía derecha en 1988.

• Recidiva en 2011 (intervalo libre de enfermedad: 23 años)

• Seguimiento activo sin tratamiento hasta 2014 (3 años)

• 1L con Sunitinib-Pazopanib: 2/2014-8/2016, suspendido por toxicidad (tiempo hasta el fallo de tratamiento: 18 meses)

• 2-3L con Axitinib: 9/2016-8/2018, suspendido por descanso terapéutico con posterior progresión a falta de tratamiento (supervivencia libre de progresión: casi 2 años)

• Exitus en enero de 2019 (supervivencia global: 9 años)

Perfil de pacientes con mayor beneficio en el estudio AXIS; análisis exploratorio retrospectivo pacientes SUT→AXI

Estraido de racarda S. et al “Optimizing Axitinib Treatment Selection Following First-Line Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma “. ASCO GU, San Francisco 2018. Abstract 589

PFS

MSKCC/IMDC favorable o intermedio, baja carga tumoral y no metas hepáticas/óseas