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La supplémentation nutritionnelle dans la
prévention et le traitement des troubles cognitifs
associés à la maladie d’Alzheimer
Mémoire doctoral
Jessica Talon-Croteau
Doctorat en psychologie
Docteur en psychologie (D.Psy.)
Québec, Canada
© Jessica Talon-Croteau, 2016
La supplémentation nutritionnelle dans la
prévention et le traitement des troubles cognitifs
associés à la maladie d’Alzheimer
Mémoire doctoral
Jessica Talon-Croteau
Sous la direction de :
Martine Simard, directrice de recherche
iii
RÉSUMÉ
Cette recension systématique analyse 19 essais cliniques randomisés contre placebo
qui mesurent l’effet de suppléments d’oméga-3, de vitamines B (B6, B9 et B12), ou de
vitamines antioxydantes (C et E), sur le fonctionnement cognitif d’aînés avec ou sans
trouble cognitif. Les bases de données consultées pour la recherche des articles sont
Cochrane Library, Current Contents, EBSCO, EMBASE, MEDLINE et PsycNet. Les mots
clés utilisés sont «alzheimer’s disease», or «mild cognitive impairment», or «cognitive
decline»; and «dietary supplements» or «vitamin C», or «vitamin E», or «alpha-
tocopherol», or «vitamin B», or «cobalamin», or «folic acid», or «omega 3», or «fatty
acids»; and «prevention», or «treatment». La recherche inclut les articles publiés en anglais
et en français, de 1999 à juin 2014. Les différents suppléments à l’étude sont bien tolérés et
sécuritaires. Des résultats significatifs sont enregistrés sur des mesures cognitives suite à la
supplémentation en oméga-3, et en vitamines B, chez des participants sans trouble cognitif
ou avec un diagnostic de trouble cognitif léger. Chez les participants atteints de la maladie
d’Alzheimer, des résultats significatifs sont surtout enregistrés sur des mesures
fonctionnelles, de symptômes psychologiques et comportementaux, ou de qualité de vie,
suite à l’administration d’un supplément nutritionnel. La présence d’une hétérogénéité
importante dans la méthodologie des essais cliniques limite toutefois les conclusions quant
à la pertinence clinique de ces traitements. L’établissement de lignes directrices suite à un
consensus d’experts s’avère nécessaire afin d’uniformiser la recherche sur cette nouvelle
piste d’intervention dans la prévention et le traitement de la maladie d’Alzheimer.
iv
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ............................................................................................................................... iii
TABLE DES MATIÈRES...................................................................................................... iv
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................... vi
LISTE DES FIGURES ......................................................................................................... vii
LISTE DES ABRÉVIATIONS ........................................................................................... viii
REMERCIEMENTS .............................................................................................................. x
AVANT-PROPOS .................................................................................................................. xi
CHAPITRE I : Introduction générale ..................................................................................... 1
Présentation clinique de la MA .............................................................................................. 1
Critères diagnostiques ......................................................................................................... 1
Évolution clinique ............................................................................................................... 1
Atteintes cérébrales dans la MA ......................................................................................... 5
Altérations neurochimiques ................................................................................................ 7
Interventions pharmacologiques ....................................................................................... 10
Facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA ............................................................ 12
Facteurs socio-démographiques ........................................................................................ 12
Facteurs génétiques ........................................................................................................... 13
Facteurs vasculaires .......................................................................................................... 14
Facteurs médicaux ou psychiatriques ............................................................................... 16
Facteurs liés aux habitudes de vie ..................................................................................... 16
Nutrition et cognition ........................................................................................................ 19
Sommaire de la problématique ......................................................................................... 22
But et hypothèses de la recension ..................................................................................... 23
CHAPITRE II : Méthode ...................................................................................................... 25
Stratégie de recherche des études ..................................................................................... 25
Critères d’inclusion/exclusion .......................................................................................... 25
Sélection des études .......................................................................................................... 26
Analyse de la qualité ......................................................................................................... 27
Analyse des résultats ......................................................................................................... 28
CHAPITRE III : Résultats .................................................................................................... 31
Efficacité de la supplémentation en oméga-3 ................................................................... 32
Sécurité de la supplémentation en oméga-3...................................................................... 38
Efficacité de la supplémentation en vitamines B .............................................................. 39
Sécurité de la supplémentation en vitamines B ................................................................ 45
Efficacité de la supplémentation en vitamine E ................................................................ 45
Sécurité de la supplémentation en vitamine E .................................................................. 47
Efficacité de différentes combinaisons de supplémentation ............................................. 48
Sécurité de différentes combinaisons de supplémentation ............................................... 50
CHAPITRE IV : Discussion ................................................................................................. 51
Mesures cognitives............................................................................................................ 52
Mesures fonctionnelles ..................................................................................................... 58
Mesures des symptômes psychologiques et comportementaux ........................................ 59
Mesures de qualité de vie .................................................................................................. 60
Mesures biologiques ......................................................................................................... 61
Limites des essais cliniques sur la supplémentation ......................................................... 62
v
Forces et limites de la présente recension ......................................................................... 66
Recommandations pour la recherche ................................................................................ 68
Recommandations cliniques ............................................................................................. 69
Conclusion ............................................................................................................................ 72
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................... 74
Annexe A ............................................................................................................................ 117
Annexe B ............................................................................................................................ 119
Annexe C ............................................................................................................................ 121
Annexe D ............................................................................................................................ 123
vi
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3
(ADH-AEP) ........................................................................................................................... 86
Tableau 2. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines
B (B6-B9-B12) ...................................................................................................................... 88
Tableau 3. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine
E (VitE) ................................................................................................................................. 90
Tableau 4. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation combinée
(AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) ........................................................................................ 91
Tableau 5. Mesures d'efficacité utilisées dans les 19 ECR-CP. ............................................ 92
Tableau 6. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) ........... 97
Tableau 7. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) ... 101
Tableau 8. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE)................ 104
Tableau 9. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ;
AAL/VitC/VitE) .................................................................................................................... 106
Tableau 10. Sécurité de la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) ............................... 107
Tableau 11. Sécurité de la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) ......................... 109
Tableau 12. Sécurité de la supplémentation en vitamine E (VitE) ...................................... 110
Tableau 13. Sécurité de la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) 111
Tableau 14. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en oméga-
3 (ADH-AEP) ...................................................................................................................... 112
Tableau 15. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en
vitamines B (B6-B9-B12) .................................................................................................... 113
Tableau 16. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en
vitamine E (VitE)................................................................................................................. 114
Tableau 17. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation combinée
(AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) ...................................................................................... 115
vii
LISTE DES FIGURES
Figure 1. Ordinogramme de la sélection des études ........................................................... 116
viii
LISTE DES ABRÉVIATIONS
ADAS-cog : Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale
ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory
ADH : acide gras docosahexaénoïque
AAL : acide alpha-lipoïque
AEP : acide gras eicosapentaénoïque
ALL : acide gras alpha-linolénique
AMT : Abbreviated Mental Test
APOE : apolipoprotéine E
ApoEε4 : variante génétique de l’APOE
APP : précurseur du peptide amyloïde
ATP : adénosine triphosphate
B 12 : vitamine B 12
BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor
CANTAB : Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery
CDR : Clinical Dementia Rating scale
CVLT : California Verbal Learning Test
d : d de Cohen (taille d’effet)
DCT : Digit Cancellation Task
DNF : dégénérescences neurofibrillaires
DNZ : donépézil
DSM-V : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
DSST : Digit Symbol Substitution Test
FV-C : fluence verbale catégorielle
GDS : Geriatric Depression Scale
Hcy : homocystéine
HR : hazard ratio
HVLT : Hopkins Verbal Learning Test
IAChE : inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
IADL : Instrumental of daily living
IC 95% : intervalle de confiance à 95%
MA : maladie d’Alzheimer
MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale
Mg : milligramme
mmHg : millimètre de mercure
MMSE : Mini-Mental State Examination
NIA-AA: National Institute on Aging et la Alzheimer’s Association
NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative Disorders and
Stroke et la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
NMDA : N-méthyl-D-aspartate
n : taille d’échantillon
Nb-CT : Number cancellation task
OR : odds ratio
PAL : Paired Associates Learning
PS : plaques séniles
RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test
ix
SB : Social behavior
SC-inverse : séquence de chiffres inverse
SDMT : Symbol Digit Modalities Test
SNC : système nerveux central
s-POMS : Profile of Mood States short form
TCL : trouble cognitif léger
TCL-a : trouble cognitif léger de type amnésique
TCL-na : trouble cognitif léger de type non amnésique
TICS : Telephone interview for cognitive status
TMT : Trail Making Test
UI : unité internationale
umol/L : micromole par litre
Vit C : vitamine C
Vit E : vitamine E
VRM : Verbal Recognition Memory
x
REMERCIEMENTS
Je tiens avant tout à remercier ma directrice de recherche, Dre Martine Simard, pour
sa confiance et son appui constant. Elle a su me guider tout au long de mon parcours
universitaire et m’a amené plus d’une fois à me dépasser. Sa disponibilité, ses conseils et
ses encouragements ont été un apport précieux à mon travail de recherche, mais aussi à
l’ensemble de ma formation de neuropsychologue.
Je souhaite remercier Dre Danielle Laurin qui a accepté d’être sur le comité
d’encadrement de mon projet de mémoire doctoral. Son expertise complémentaire et ses
commentaires constructifs ont été grandement appréciés. Je dois également remercier
Ariane Giguère-Rancourt, membre de mon laboratoire de recherche, pour son aide et sa
contribution aux étapes initiales de ma recension systématique.
Je tiens aussi à remercier tous ces professeur(e)s et superviseur(e)s cliniques qui
m’ont transmis leurs connaissances et leur passion pour la psychologie et la
neuropsychologie.
Merci à mes collègues, July, Joëlle et Josée, avec qui j’ai cheminé tout au long de
mon doctorat. Les nombreux moments privilégiés passés en leur compagnie ont rendu ces
années de cheminement universitaire douces et mémorables. Je les remercie pour leur
présence, leur écoute et leurs conseils qui sont, à mes yeux, inestimables tout comme notre
amitié.
Je souhaite bien sûr remercier ma famille et mes ami(e)s qui ont su me supporter et
m’encourager tout au long de mon parcours académique. À mes parents et ma sœur, tout
spécialement, merci d’être présents malgré la distance qui nous sépare et de traverser avec
moi les bons moments comme les plus difficiles. Enfin, merci à celui qui partage ma vie.
Merci de m’avoir tenu la main pendant toutes ces années et d’avoir contribué à la
réalisation de mes rêves et de mes ambitions.
À vous tous, merci d’avoir fait grandir au fil des ans cette envie de croire en moi.
xi
AVANT-PROPOS
Selon l’Organisation mondiale de la santé (2012), plus de 600 millions d’individus
sont âgés de plus de 60 ans et ce nombre s’accroît de 2% chaque année. D’ici 2050, ce
chiffre devrait s’élever à deux milliards. Comme l’âge est le principal facteur de risque du
déclin cognitif, 10 à 20% des aînés seraient atteints de troubles cognitifs (Langa & Levine,
2014). Au Canada seulement, plus de 747 000 personnes auraient un déclin cognitif associé
à une démence ou une maladie neurodégénérative (Alzheimer Society of Canada, 2010).
D’ici 2031, ce nombre devrait doubler et atteindre 1,4 millions de Canadiens. La maladie
d’Alzheimer (MA) représente, à elle seule, 60 à 80% des cas de démences (Alzheimer’s
Association, 2014).
Les troubles cognitifs, fonctionnels, psychologiques et comportementaux engendrés
par la MA ont des conséquences lourdes sur le quotidien des personnes atteintes et leur
entourage. Cette maladie neurodégénérative est l’une des principales causes de dépendance
chez les aînés et entraîne des coûts socio-économiques importants (Alzheimer’s
Association, 2014). Le système actuel étant dépourvu des ressources nécessaires pour
pallier à cette situation, la MA est devenue un véritable problème de santé publique qui ne
cesse de s’alourdir. Comme les causes exactes de la MA demeurent incertaines, la
prévention et le traitement symptomatique sont les principales cibles d’intervention pour
limiter l’impact économique et fonctionnel de la maladie sur la personne atteinte, son
entourage et le système de santé. Puisque les traitements pharmacologiques actuels
n’offrent qu’un soulagement symptomatique temporaire, la recherche se concentre
maintenant sur le développement de nouvelles approches qui ciblent les facteurs de risque
modifiables du déclin cognitif et de la MA, pour réduire son incidence et améliorer sa prise
en charge.
Par conséquent, le but de ce mémoire doctoral est d’étudier une nouvelle approche
dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Plus
précisément, ce travail consiste en une recension systématique des essais cliniques qui
évaluent l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble
xii
cognitif, avec un diagnostic de trouble cognitif léger et un diagnostic de MA. Les
suppléments à l’étude sont les acides gras oméga-3 (acide docosahexaénoïque et acide
eicosapentaénoïque), les vitamines B (B6, B9 et B12) et les vitamines antioxydantes
(vitamine C et vitamine E).
Dans l’objectif de bien camper la problématique, le premier chapitre de ce mémoire
doctoral est consacré à la présentation clinique de la MA. Il est question d’abord des
critères diagnostiques, de l’évolution clinique, des atteintes cérébrales et des approches
pharmacologiques actuellement disponibles pour le traitement symptomatique de la MA.
Les facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA sont ensuite présentés. Ceux-ci
permettent de mieux comprendre les propositions de nouvelles cibles d’intervention, dont la
supplémentation nutritionnelle. La justification du choix des suppléments à l’étude dans le
cadre de ce mémoire doctoral, suivie de la présentation des buts et des hypothèses, vient
clore le premier chapitre. La méthodologie utilisée pour réaliser la recension est présentée
dans le deuxième chapitre. Les principaux résultats obtenus dans les essais cliniques
recensés sont abordés dans le troisième chapitre. Puis, le quatrième et dernier chapitre porte
sur l’analyse critique de l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention
et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA.
1
CHAPITRE I : Introduction générale
Présentation clinique de la MA
Dans la pratique clinique, le diagnostic de MA est émis selon les critères du Manuel
diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5ième édition ou DSM-V (American
Psychiatric Association, 2013; voir l’Annexe A). La majorité des travaux de recherche sur
la MA qui seront présentés dans ce mémoire doctoral utilisent toutefois les critères
diagnostiques proposés en 1984 par le National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and Stroke et la Alzheimer’s Disease and Related Disorders
Association (NINCDS-ADRDA), afin d’assurer la standardisation du diagnostic (McKhann
et al., 1984). L’évolution des connaissances sur la MA a récemment permis de réviser ces
critères. Les découvertes quant à l’implication des marqueurs biologiques, structuraux et
fonctionnels dans la MA permettent un diagnostic plus spécifique et à une phase pré-
symptomatique de la maladie. Trois stades de la MA sont maintenant proposés par le
National Institute on Aging et la Alzheimer’s Association (NIA-AA) : le stade préclinique,
le stade prodromique et le stade de démence (McKhann et al., 2011).
Critères diagnostiques
Stade préclinique. Le stade préclinique correspond à une période asymptomatique,
en présence de caractéristiques biologiques de la MA dans le liquide céphalo-rachidien ou
dans les résultats de neuroimagerie (McKhann et al., 2011). Ce stade renforce l’idée que le
processus neurodégénératif de la MA peut s’installer de façon insidieuse et que plusieurs
années peuvent s’écouler avant que les premiers symptômes n’apparaissent. Ce diagnostic
reste toutefois à préciser avant d’être utilisé dans la pratique clinique.
Stade prodromique. Le stade prodromique de la MA est plus communément défini
par le terme « trouble cognitif léger » (TCL) proposé par Petersen et ses collègues en 1999.
Le concept de TCL réfère à une phase intermédiaire entre le déclin cognitif associé à l’âge
et la démence. Il explique la présence de troubles cognitifs, en particulier mnésiques, qui
surviennent au cours du vieillissement cérébral en l’absence d’une pathologie démentielle.
Les premiers critères diagnostiques incluent 1) la présence d’une plainte mnésique
2
rapportée par le patient et corroborée par l’entourage; 2) l’objectivation du déficit mnésique
(score ≥ 1,5 écart-type sous la moyenne de la population du même âge et du même niveau
de scolarité); 3) un fonctionnement cognitif global normal; 4) une préservation générale de
l’autonomie fonctionnelle; et 5) l’absence de démence (Petersen et al., 1999).
Le concept de TCL est par la suite élargi pour inclure des déficits cognitifs autres
que ceux de la mémoire épisodique. Une révision des critères diagnostiques permet alors de
proposer une classification du TCL, selon le nombre et le type de domaines cognitifs
atteints (Petersen, 2004). Le TCL de type amnésique (TCLa) correspond à une atteinte de la
mémoire épisodique. Le TCL de type non amnésique (TCLna) sous-tend la préservation de
la mémoire épisodique. Ces deux sous-types peuvent être considérés à domaine unique,
lorsqu’un seul domaine cognitif est atteint, ou à domaines multiples, lorsque plusieurs
domaines cognitifs sont atteints. Cette précision au concept de TCL s’avère importante
puisque le risque de conversion vers la MA serait plus ou moins élevé en fonction du type
et du nombre de domaines cognitifs atteints. Le TCLa serait associé au risque le plus élevé
de développer la MA, soit un taux de conversion de 10 à 15% par année (Eshkoor, Hamid,
Mun & Ng, 2015).
Le concept de « TCL dû à la MA » ou de stade prodromique de la MA a récemment
été proposé par les experts du NIA-AA et vise une meilleure identification des individus
atteints de TCL à haut risque de MA (Albert et al., 2011). Pour la pratique clinique, cette
nouvelle conception a peu d’impact sur le diagnostic, puisque les recommandations du
groupe d’experts concernent principalement les critères de recherche. Elles visent à
spécifier le diagnostic de TCL par l’utilisation de marqueurs biologiques afin d’identifier la
présence d’atteintes neuropathologiques et neurobiologiques qui correspondent à celles
retrouvées dans la MA.
Stade de démence. Un diagnostic de démence est posé en présence de symptômes
cognitifs ou neuropsychiatriques qui 1) interfèrent avec les habiletés professionnelles ou
quotidiennes; 2) représentent un déclin par rapport au fonctionnement antérieur; 3) ne
surviennent pas au cours d’un délirium ou d’un autre trouble psychiatrique; 4) sont
confirmés à la fois par les informations recueillies du patient ou de l’entourage et objectivés
3
par l’examen du statut mental et si un doute persiste, par une évaluation
neuropsychologique exhaustive. 5) Les déficits cognitifs ou comportementaux doivent
touchés ≥2 domaines dont : la mémoire, les fonctions exécutives, les habiletés visuo-
spatiales, le langage, le comportement ou la personnalité (McKhann et al., 2011).
Il est possible d’établir que la démence s’inscrit dans le cadre d’une MA lorsque les
conditions suivantes sont remplies : A) un début insidieux; B) une nette détérioration
cognitive rapportée ou observée; C) des déficits cognitifs initiaux et prédominants qui se
présentent sous forme amnésique ou non amnésique. D) En l’absence d’une pathologie
vasculaire cérébrale concomitante; de caractéristiques importantes d’autres démences; de
preuve d’une autre maladie neurologique ou d’une autre comorbidité médicale; ou de la
prise d’une médication susceptible d’influencer le fonctionnement cognitif (McKhann et
al., 2011).
Le niveau de certitude du diagnostic de MA s’établit par la présence de marqueurs
biologiques, structuraux et fonctionnels. Une MA probable répond à tous les critères
diagnostiques cliniques énoncés ci-haut et est appuyée par des manifestations cérébrales
anormales associées à la maladie. Une MA possible est plutôt diagnostiquée en présence
d’une présentation clinique atypique ou d’une condition systémique ou neurologique qui
pourrait contribuer à la détérioration cognitive en étant toutefois, appuyée par des
marqueurs du processus neuropathologique de la MA. Un diagnostic certain de MA ne peut
s’établir qu’au décès de la personne, par une preuve histologique ou génétique et supportée
par les résultats des évaluations cliniques antérieures au décès (McKhann et al., 2011).
Évolution clinique
La forme de la MA la plus courante ou typique est caractérisée par une atteinte
précoce et sévère de la mémoire épisodique (Cunningham, McGuinness, Herron &
Passmore, 2015). Elle s’accompagne progressivement d'une détérioration intellectuelle
entraînant des difficultés praxiques, langagières, gnosiques et exécutives, ainsi que des
problèmes psychologiques, comportementaux et fonctionnels. La MA atypique réfère plutôt
à des caractéristiques cliniques moins fréquentes comme des difficultés langagières
précoces et prédominantes provenant d’une atteinte frontale, ou des déficits visuo-spatiaux
4
liés à une atrophie corticale postérieure. Le terme de MA mixte est utilisé lorsqu’il y a un
déroulement typique en présence de marqueurs biologiques de la MA en comorbidité avec
une maladie vasculaire cérébrale ou une autre démence (Dubois et al., 2010).
Cette variabilité dans le portrait des déficits peut compliquer le diagnostic
différentiel. La distinction repose principalement sur le jugement du clinicien, suite à une
évaluation cognitive complète afin d’établir la nature et l’ampleur des troubles cognitifs,
ainsi que leur retentissement au quotidien. Dans le TCL, une diminution de l’efficacité dans
la réalisation des activités instrumentales complexes peut survenir, mais la capacité
fonctionnelle est généralement préservée (Albert et al., 2011). Dans la MA, le déficit
fonctionnel engendré par la présence de troubles cognitifs conduit peu à peu à une perte de
l’autonomie. Le besoin d’assistance pour la réalisation des activités de la vie quotidienne
augmente avec l’avancement du processus neurodégénératif.
Trois stades cliniques s’inscrivent dans le continuum de la MA : le stade léger, le
stade modéré et le stade sévère. Un critère arbitraire repose sur le score obtenu au Mini-
Mental State Examination (MMSE) (Folstein, Folstein & McHugh, 1975). Cet instrument
permet d’évaluer la présence d’un déclin cognitif global et de suivre l’évolution de ce
déclin. Un score de 21-26/30 correspond au stade léger de la MA. Un score de 11-20/30
correspond au stade modéré de la MA, et un score ≤10/30 signifie que la MA est à un stade
avancé ou sévère (Ashford, Kolm, Colliver, Bekian & Hsu, 1989). La survenue, le nombre
et la sévérité des symptômes sont aussi des indices de l’évolution clinique de la MA.
Au stade léger, la personne atteinte et son entourage commencent à percevoir des
difficultés au niveau cognitif, comme les pertes de mémoire (Weintraub, Wicklund &
Salmon, 2012). Des difficultés de langage telles que le manque du mot ou des changements
de personnalité peuvent parfois survenir. Le déficit fonctionnel reste minime. Le stade
modéré, quant à lui, correspond à la plus longue période de la maladie (Weintraub et al.,
2012). Il est marqué par des difficultés mnésiques beaucoup plus importantes. L’atteinte
cognitive, en parallèle avec la détérioration cérébrale, s’étend à d’autres domaines cognitifs
et réduit progressivement l’autonomie de la personne. Les troubles neuropsychiatriques
s’accentuent et les perturbations comportementales possibles conduisent souvent à
5
l’institutionnalisation. Le déficit est d’autant plus fonctionnel et l’autonomie est touchée.
Au stade sévère, la personne atteinte de la MA est complètement dépendante pour toutes les
activités quotidiennes, y compris pour se nourrir ce qui explique l’augmentation du risque
de carences nutritionnelles, bien qu’elles puissent survenir à des stades plus précoces de la
maladie. Les fonctions cognitives sont gravement altérées (Weintraub et al., 2012). Il est
difficile, voire impossible, de reconnaître ses proches, de communiquer par la parole et de
réaliser des mouvements complexes (apraxies). La personnalité peut être complètement
changée. Le système immunitaire étant très affecté, le décès survient souvent par des causes
infectieuses (Cunningham et al., 2015; Weintraub et al., 2012).
Tout au long de la MA, les solutions thérapeutiques, bien qu’elles ne soient pas
curatives, s’imposent pour minimiser les symptômes et leur retentissement sur la vie
quotidienne des personnes atteintes et leur entourage. Une intervention précoce, même au
stade léger de la MA où le déficit fonctionnel est relativement minime, favorise le maintien
de l’autonomie et ralentit la progression vers le prochain stade. Le développement de
stratégies préventives et thérapeutiques repose avant tout sur une bonne compréhension de
l’installation du processus neuropathologique de la MA.
Atteintes cérébrales
Différentes altérations cérébrales surviennent au cours du vieillissement
physiologique de l’organisme et ont un impact sur le fonctionnement cognitif. C’est à la
fois le nombre et les régions cérébrales atteintes qui influencent la détérioration cognitive et
l’installation d’un processus neuropathologique. La MA se caractérise, entre autres, par
une atteinte irréversible du cytosquelette des neurones du système nerveux central (SNC)
dans des régions cruciales pour les fonctions cognitives (Bear, Connors & Paradiso, 2007).
Plus précisément, une atrophie de l’hippocampe, du cortex entorhinal et du cortex cérébral,
ainsi qu’un élargissement des ventricules latéraux sont associés à la MA. Ces pertes
neuronales importantes résultent de trois types d’atteintes cérébrales qui seront présentées
dans l’ordre suivant : les lésions dans la substance grise du néocortex, le stress oxydatif et
les altérations neurochimiques.
Lésions. Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) résultent d’anomalies de la
6
protéine tau qui entraînent la formation d’enchevêtrements de filaments anormaux dans le
corps cellulaire et les dendrites du neurone (Bear et al., 2007). Les cellules pyramidales du
cortex entorhinal, de l’hippocampe et du néocortex sont les plus touchées. Les DNF se
répartissent dans les deux hémisphères cérébraux selon une séquence temporelle
déterminée. Plus précisément, Braak et Braak (1996) ont identifié six stades d’évolution des
DNF dans la MA. Aux stades I et II, les lésions affectent les régions transentorhinales
exclusivement, pour se répandre ensuite dans les régions entorhinales aux stades III-IV. Des
perturbations mineures dans la région hippocampique peuvent survenir à ces deux derniers
stades, mais elles seront plus prédominantes aux stades V-VI qui se caractérisent par une
atteinte corticale, une atrophie et une perte de poids cérébral. L’étendue graduelle des DNF
reflète aussi la progression des symptômes cognitifs dans la MA (Braak & Braak, 1996). Ce
processus d’hyperphosphorylation de la protéine tau serait influencé indirectement par la
protéine amyloïde, responsable de la formation des plaques séniles (PS).
À l’inverse des DNF, les PS sont des dépôts extracellulaires principalement
constitués de peptide amyloïde résultant du clivage d’une protéine membranaire appelée
précurseur du peptide amyloïde (APP) (Bear et al., 2007). Braak et Braak (1996) ont aussi
identifié trois stades d’évolution des PS dans la MA. Le stade A représente la formation de
PS de faible densité dans les régions de la partie basale de l’isocortex; surtout fronto-
temporale et pariétale. Des PS de plus forte densité dans les aires cérébrales associatives
correspondent au stade B. Au cours de celui-ci, la région hippocampique est légèrement
atteinte, mais les aires primaires sont préservées. Finalement, au stade C, tout le cortex
cérébral est endommagé par les PS y compris les zones de projections primaires. Une
mutation des gènes de l’APP conduirait à l’accumulation de la protéine amyloïde entraînant
du même coup le dérèglement de la protéine tau et un processus inflammatoire nommé
« cascade amyloïde » (Bear et al., 2007). L’accumulation des PS autour des neurones
endommagerait leur structure et provoquerait la libération de radicaux libres.
Stress oxydatif. Le stress oxydatif, qui agit par l’entremise des radicaux libres, est
une cause du vieillissement normal de l’organisme, mais serait particulièrement impliqué
dans les mécanismes de mort neuronale qui caractérisent la MA (Praticò, 2008). Par un
phénomène physiologique impliquant la mitochondrie, l’oxygène, nécessaire à la survie, est
7
aussi le principal producteur de radicaux libres (Martin, 2010). Située au cœur de la cellule,
la mitochondrie utilise l’oxygène pour fabriquer de l’énergie appelée ATP (adénosine
triphosphate). Lors de cette transformation, la chaîne de transport laisse parfois s’échapper
un faible pourcentage d’électrons qui sont à l’origine de la naissance des radicaux libres qui
vont s’attaquer à la mitochondrie. Autrement dit, les radicaux libres résultent d’un
phénomène physiologique par lequel un électron se détache ou s’ajoute à la surface des
molécules causant un déséquilibre. Ces molécules deviennent alors des agents agresseurs.
En induisant des réactions de péroxydation lipidique, les radicaux libres sont responsables
de la diminution de la fluidité membranaire et de la baisse d’activité de certains
transporteurs cellulaires essentiels (Martin, 2010). Cette atteinte de la mitochondrie entraîne
la mort cellulaire et donc, le vieillissement de l’organisme. Dans la MA, les dérèglements
de la protéine amyloïde fragiliseraient les enzymes mitochondriales et augmenteraient la
production de radicaux libres qui eux, seraient associés à la densité des PS (Praticò, 2008).
La mitochondrie est naturellement protégée par des agents antioxydants qui lui
procurent la capacité de se synthétiser et de se réparer. L’intervention des systèmes anti-
radicalaires permet de piéger et d’orienter les radicaux libres vers des voies inoffensives. La
superoxyde dismutase et la glutathion péroxydase sont des enzymes antioxydants de
régulation et de protection cellulaire. Comme leur efficacité décroît avec l’âge, leur
capacité à détourner ou empêcher le processus destructeur du stress oxydatif diminue. Des
défenses non enzymatiques telles que les vitamines et les minéraux peuvent leur venir en
aide puisqu’elles ont la capacité d’agir sur les causes du stress oxydatif en rétablissant
l’équilibre du statut antioxydant et de la neurochimie cérébrale (Praticò, 2008 ; Martin,
2010). La recherche sur le traitement de la MA se concentre d’ailleurs sur l’étude de ces
variables médiatrices du processus neuropathologique, puisque les traitements
pharmacologiques actuels ont peu d’impact sur les lésions cérébrales de la MA, et visent
principalement le rétablissement de l’équilibre neurochimique du cerveau.
Altérations neurochimiques
Dans la MA, la dégénérescence des réseaux neuronaux causée par les lésions
cérébrales s’accompagne d’altérations des systèmes neurochimiques. La production et la
8
transmission de neurotransmetteurs indispensables au bon fonctionnement cérébral sont
altérées progressivement au cours de la maladie. L’atteinte du système cholinergique est la
première à survenir, alors que les atteintes des systèmes noradrénergique, sérotoninergique,
dopaminergique et glutamatergique surviennent plus tard, à différents moments dans
l’évolution de la maladie, dépendamment des individus.
Acétylcholine. L’acétylcholine a fait l’objet d’un intérêt particulier dans les études
du vieillissement et de la MA. Les anomalies du système cholinergique sont les premières à
survenir dans le processus pathologique de la MA et affectent les composantes pré- et post-
synaptiques (pour une revue, voir Francis, Ramirez & Lai, 2010). Elles se caractérisent par
une perte neuronale importante dans le noyau basal de Meynert qui projette au cortex
cérébral et à l’amygdale ; et dans les bandes diagonale et verticale de Broca qui projettent
principalement à l’hippocampe. Des concentrations trop faibles en acétylcholine seraient
retrouvées dans les régions cérébrales affectées par la MA comme l’hippocampe, le cortex
cérébral et l’amygdale, et seraient associées à la sévérité des déficits cognitifs. Les
difficultés dans la transmission cholinergique seraient causées entre autres par un déficit de
l’enzyme choline acétyltransférase et seraient reliées à la densité des PS (Francis et al.,
2010).
Noradrénaline. Bien que l’altération du système cholinergique soit la plus sévère
lors du processus de la MA, une perte cellulaire dans le locus coeruleus, noyau à l’origine
des fibres noradrénergiques, a aussi été retrouvée chez les patients atteints de la MA. Plus
précisément, une perte neuronale serait observée dans la partie dorsale du noyau projetant
au cortex cérébral ainsi qu’en plus grande importance dans la partie centrale du noyau
projetant au cortex temporal et à l’hippocampe. La noradrénaline aurait des propriétés anti-
inflammatoires et une baisse de sa concentration serait l’une des caractéristiques du
processus inflammatoire et neuropathologique de la MA (pour une revue, voir Robertson,
2013). La perte neuronale dans le locus coeruleus et les déficits de la transmission
noradrénergique pourraient causer des symptômes cognitifs, comportementaux et
neuropsychiatriques.
Sérotonine. Les noyaux du raphé contiennent la majorité des neurones
9
sérotoninergiques et leurs projections se distribuent dans plusieurs régions telles que le
cortex cérébral, le striatum, l’hippocampe, l’amygdale et l’hypothalamus. La partie
postérieure du raphé projette vers les motoneurones de la moelle épinière. Les projections
sérotoninergiques en quantité importante dans l’hippocampe et le gyrus denté modulent la
potentialisation à long terme (Francis et al., 2010). Chez des patients atteints de la MA, une
réduction de la concentration en sérotonine a été retrouvée dans le cadre d’études post-
mortem (pour une revue, voir Francis et al., 2010). Les altérations du système
sérotoninergique pourraient expliquer, entre autres, les symptômes dépressifs et
comportementaux retrouvés dans la MA.
Dopamine. Le système dopaminergique origine du tronc cérébral et comporte cinq
voies de projections (Stahl, 2015). La voie nigro-striatale origine de la partie compacte de
la substance noire et projette au striatum (putamen et noyau caudé). Les voies
mésocorticale et mésolimbique originent de l’aire tegmentale ventrale et innervent
respectivement le cortex frontal et les structures limbiques (amygdale et septum). La voie
tubéroinfundibulaire origine de l’hypothalamus et projette vers l’hypophyse antérieure
(glande pituitaire). Puis, le système dopaminergique thalamique, qui projette vers le
thalamus, origine des noyaux de la substance grise péri-acqueducale, du mésencéphale
ventral ainsi que des noyaux hypothalamiques et parabrachiaux latéraux. Plusieurs résultats
d’études post-mortem suggèrent des perturbations du système dopaminergique dans la MA
telles qu’une diminution de sa concentration, de la densité des récepteurs et des déficits de
la transmission, dans les voies mésocorticale, mésolimbique et nigro-striatale (pour une
revue, voir Mitchell, Herrmann et Lanctôt, 2010). Les altérations du système
dopaminergique seraient liées, entre autres, à l’apparition des symptômes extrapyramidaux
et de l’apathie.
Glutamate. Dans la MA, la sous-production des autres neurotransmetteurs cause
une élévation persistante de la concentration en glutamate. Or, la concentration de ce
neurotransmetteur doit obéir à une certaine homéostasie pour assurer un bon
fonctionnement cellulaire. L’augmentation excessive du niveau de glutamate entraîne une
suractivité des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) ce qui implique une entrée
massive des ions calcium dans les cellules et favorise la neurodégénérescence. Ce
10
processus s’appelle l’excitotoxicité glutamatergique (Francis et al., 2010).
Tous ces neurotransmetteurs ont un rôle plus ou moins important dans les processus
mnésiques, attentionnels et exécutifs. Certains d’entre eux sont plus en lien avec les
fonctions motrices et comportementales. Des altérations fonctionnelles des systèmes
neurochimiques peuvent engendrer des perturbations cognitives et émotionnelles retrouvées
dans la MA. Les traitements pharmacologiques disponibles actuellement ciblent
particulièrement le rétablissement de l’équilibre neurochimique aux niveaux de
l’acétylcholine et du glutamate.
Interventions pharmacologiques
Présentement, quatre traitements pharmacologiques agissant sur les systèmes
cholinergique ou glutamatergique sont approuvés par Santé Canada pour le traitement
symptomatique de la MA (Corbett & Ballard, 2012). Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase (IAChE) ont pour but de réduire les troubles cognitifs et
comportementaux causés par la déficience de la transmission cholinergique du SNC. Plus
précisément, ils ralentissent la métabolisation de l’acétylcholine libérée en inhibant les
enzymes qui la dégradent ce qui contribue à potentialiser la transmission cholinergique
(Birks, 2012). Parmi eux se retrouvent donépézil (AriceptMD), galantamine (ReminylMD) et
rivastigmine (ExelonMD). Ces agents pharmacologiques se présentent sous forme de
comprimés, et un timbre transdermique de rivastigmine est également disponible. Leur
faible potentiel d’interaction avec les autres médicaments et leurs effets combinés sur la
cognition, le comportement et la capacité fonctionnelle justifient leur utilisation aux stades
léger à modéré de la MA (MMSE >10/30) (Birks, 2012).
Les comparaisons entre les différents IAChE sont limitées, mais ne suggèrent pas
d’importantes différences. De nombreux essais cliniques ont rapporté des résultats
significatifs à six mois ou plus d’utilisation. L’efficacité et la tolérabilité des IAChE sont
dépendantes de la dose administrée (Cummings, Isaacson, Schmitt & Velting, 2015).
Autrement dit, une dose plus élevée amène une réduction plus importante des symptômes,
mais entraîne du même coup plus d’effets secondaires. Les plus communs sont les nausées,
les vomissements et la diarrhée (Herrmann, Chau, Kircanski & Lanctôt, 2011). L’efficacité
11
de ces agents est soutenue par une amélioration à l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale-
cognitive subscale (ADAS-Cog) variant de 1,4 à 3,9 points en comparaison à un placebo,
ce qui représente un gain clinique limité (Birks, 2012).
Le recours à la mémantine (EbixaMD), un antagoniste des récepteurs NMDA, est
indiqué à un stade plus avancé de la MA (MMSE ≤10) (Corbett & Ballard, 2012). Cette
molécule agit sur un autre neurotransmetteur indispensable au SNC, le glutamate. Plus
précisément, la mémantine bloque les cascades excitotoxiques et atténue la mort neuronale
puisqu’elle empêche la suractivité des récepteurs NMDA par l’excès de glutamate. Cela
favorise, du moins pour un temps, le fonctionnement de ces récepteurs nécessaires à la
mémoire et à la plasticité synaptique (Witt, Macdonald & Kirkpatrick, 2004).
L’utilisation quotidienne de mémantine au stade avancé de la MA amène des
bénéfices cliniques sur les mesures cognitives, fonctionnelles et comportementales.
Comparativement aux IAChE, les troubles gastro-intestinaux sont peu rapportés alors que
la confusion, la somnolence et les hallucinations seraient plus fréquentes. Des risques
possibles sont associés à la prise combinée de mémantine et d’autres psychotropes
(Hermann, Li & Lanctôt, 2011). Toutefois, l’administration simultanée d’IAChE et de
mémantine est relativement sécuritaire et optimiserait les bienfaits sur la cognition et la
capacité fonctionnelle des patients atteints de la MA. La bithérapie permettrait de repousser
le moment d’entrée dans un établissement comparativement à un traitement aux IAChE
seuls (Lopez et al., 2009).
Malgré l’évidence statistique de l’efficacité des IAChE et de mémantine sur la
symptomatologie de la MA, ces agents ne fournissent qu’un soulagement temporaire et
modéré. Certains aspects méthodologiques tels que l’environnement contrôlé et la courte
durée des études d’intervention viennent relativiser les résultats significatifs obtenus dans
les essais cliniques. Les critères d’inclusion/exclusion très sévères dans ces études font en
sorte que les participants sont souvent peu représentatifs de l’ensemble de la population
atteinte de la MA, pour laquelle les complications psychiatriques et psychosociales sont
fréquentes (Corbett & Ballard, 2012). L’ajout d’un traitement plus spécifique, tels que les
antidépresseurs ou les antipsychotiques, est parfois nécessaire en raison de l’importance des
12
troubles neuropsychiatriques associés à la MA. Toutefois, aucun agent spécifique n’a
démontré une efficacité supérieure pour traiter les symptômes dépressifs ou psychotiques
(Cummings et al., 2015).
Les bienfaits de la pharmacologie ne sont pas retrouvés chez toutes les personnes
atteintes de la MA. L’adhésion thérapeutique est souvent limitée par la présence d’effets
secondaires et adverses. De plus, les traitements actuels ont peu d’impact sur l’installation
et la résorption du processus neuropathologique de la MA, telle que le suggère l’absence de
conclusions quant à l’efficacité des IAChE sur le TCL (Cooper, Sommerlad, Lyketsos &
Livingston, 2015). La recherche vise maintenant le développement de nouveaux traitements
qui peuvent agir sur les mécanismes impliqués en amont, dans la « cascade » pathologique
de la MA. L’identification et le contrôle des facteurs de risque du déclin cognitif et de la
MA sont à la base de ces avancées scientifiques.
Facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA
Le vieillissement cognitif est un processus normal, influencé par la variance
individuelle. De nombreuses recherches épidémiologiques ont permis d’identifier des
caractéristiques qui favorisent ou exacerbent les conséquences négatives du vieillissement
physiologique de l’organisme, et l’installation d’un processus neuropathologique. D’une
part, certaines caractéristiques socio-démographiques et génétiques sont identifiées comme
des facteurs de risque, non modifiables, du déclin cognitif et de la MA. D’autre part, des
conditions vasculaires, médicales ou psychiatriques, et des habitudes de vie, sont reconnues
comme des facteurs de risque modifiables. Ces derniers constituent le fondement des
stratégies de prévention des troubles cognitifs et de la MA.
Facteurs socio-démographiques
L’âge. L’âge est le principal facteur de risque du déclin cognitif et des maladies
neurodégénératives. Le vieillissement de l’organisme entraîne de nombreuses détériorations
métaboliques, comme la production de radicaux libres, ce qui rend le cerveau
particulièrement vulnérable. Après l’âge de 65 ans, le risque d’incidence de la MA est
doublé tous les cinq ans (Williams, Plassman, Burke, Holsinger & Benjamin, 2010).
13
Le genre. Dans toutes les tranches d’âge, deux fois plus de femmes que d’hommes
sont atteints de la MA (Vina & Lloret, 2010). Le sexe féminin est donc identifié comme un
facteur de risque possible de la maladie. Outre le fait que les femmes ont une espérance de
vie plus longue et donc, plus de temps pour que se développe et se manifeste une démence,
les changements métaboliques dus à la ménopause pourraient être en cause. La diminution
du taux d’œstrogène, une hormone connue pour son rôle neuroprotecteur, entraînerait une
dérégulation hormonale et l’augmentation des processus inflammatoires et oxydatifs, ce qui
rendrait le cerveau des femmes plus vulnérable au processus neurodégénératif (Grimm et
al, 2012).
L’éducation. Le nombre d’années de scolarité influence le risque de déclin cognitif.
Selon la théorie de la réserve cognitive, la stimulation cérébrale associée à l’apprentissage
scolaire est liée à un volume cérébral plus important et à une transmission neuronale plus
efficace (Stern, 2012). L’existence d’une plus ou moins grande réserve cognitive a un
impact sur la capacité à résister aux dommages cérébraux. Une scolarisation élevée est donc
associée à un meilleur fonctionnement cognitif, en dépit de la présence de certaines lésions
cérébrales (Sharp & Gatz, 2011). Autrement dit, une plus grande réserve cognitive permet
d’atteindre moins rapidement le seuil critique où la compensation des lésions n’est plus
possible.
Facteurs génétiques
L’apolipoprotéine E. Le gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) régule la production
de la protéine ApoE impliquée dans le transport des lipides et du cholestérol, des
composantes nécessaires à la croissance et la réparation de la myéline et des membranes
cellulaires. Il y a trois variantes connues du gène ApoE : l’ApoEε2, l’ApoEε3 et l’ApoEε4.
Les porteurs de l’ApoEε4 seraient plus à risque de déclin cognitif et de MA. Sa présence
est associée à une augmentation de la production de la protéine bêta-amyloïde et à un risque
plus élevé de mort cellulaire (Guerreiro et al., 2015).
Les gènes. Deux formes de MA se distinguent par l’âge d’apparition des premiers
symptômes. La forme à début précoce (ou familiale) survient à partir de l’âge de 30 ans
(mais avant 65 ans), et représente 1 à 5% des cas. La forme à début tardif (ou sporadique)
14
survient après l’âge de 65 ans, et représente plus de 95% des cas de MA (Alzheimer’s
Association, 2014). Pour chaque forme de la maladie, des anomalies génétiques ont été
identifiées.
Trois gènes sont actuellement identifiés dans la forme héréditaire (familiale) de la
MA, le précurseur de la protéine amyloide situé sur le chromosome 21 et les présilinines 1
et 2 (PSEN1 et PSEN 2), situées respectivement sur le chromosome 14 et le chromosome 1
(Guerreiro et al., 2015). Des mutations sur l’un de ces gènes sont associées à une
surproduction de la protéine bêta-amyloïde et à la formation de plaques toxiques diffuses.
La transmission génétique est de type autosomique dominante. Elle touche donc autant les
hommes que les femmes, et une personne atteinte par la forme familiale de la MA a
nécessairement un de ses deux parents atteints, et risque de transmettre la MA à la moitié de
sa descendance.
Facteurs vasculaires
Un consensus se dégage à l’effet que les facteurs de risque vasculaires sont associés,
non seulement à un risque plus élevé de démence vasculaire, mais aussi de démence due à
la MA. Parmi eux, l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie,
l’hyperhomocystéinémie, l’obésité et le diabète de type 2 alimenteraient les phénomènes
inflammatoires et d’oxydation cellulaire. Ces conditions de santé sont associées à un risque
plus élevé de dommages cérébraux et donc, de déclin cognitif. Les facteurs vasculaires
influenceraient aussi la conversion du TCL vers la MA, et la détérioration suite au
diagnostic de MA (Kume et al., 2011).
Hypertension artérielle. Une tension artérielle est considérée comme trop élevée
lorsque la pression systolique est ≥140mmHg (millimètre de mercure), ou lorsque la
pression diastolique est ≥90mmHg (Organisation mondiale de la Santé, 2011). L’élévation
de la tension artérielle peut causer des lésions à la barrière hématoencéphalique et créer des
déséquilibres neurochimiques dont l’augmentation de la protéine bêta-amyloïde. Par
conséquent, l’hypertension artérielle est associée à un taux plus élevé de PS et de DNF liées
au vieillissement cérébral et à la MA (Polidori, Pientka & Mecocci, 2012).
15
Hypercholestérolémie. Un taux de cholestérol élevé (≥6,2 micromoles par litre, ou
≥240 milligrammes par décilitre) affecte le flux sanguin et rend plus à risque d’événements
vasculaires ce qui favorise l’apparition de phénomènes neurodégénératifs (Organisation
mondiale de la Santé, 2011). Dans la MA plus particulièrement, l’hypercholestérolémie
entraînerait une métabolisation inefficace de la protéine bêta-amyloïde et l’accumulation du
bêta peptide. Le taux de cholestérol interagirait aussi avec les mécanismes de
phosphorylation de la protéine tau (Polidori et al., 2012).
Hyperhomocystéinémie. Un taux sanguin élevé d’homocystéine (Hcy) serait
associé à des conséquences neurotoxiques causées par l’activation des récepteurs NMDA,
ce qui favorise la mort neuronale. L’Hcy pourrait également contribuer à l’élévation du
peptide bêta-amyloïde, des protéines kinases et de la protéine tau phosphorylée (Obeid et
Herrmann, 2006). Le seuil critique associé à l’augmentation du risque de déclin cognitif et
de MA, est un taux sanguin d’Hcy entre 11,3 et 13 umol/L (micromole par litre) (de Jager,
2014).
Obésité. L’obésité est définie par un indice de masse corporelle (IMC1), supérieur à
30, ou par le tour de taille. Les normes canadiennes suggèrent qu’un tour de taille ≥102
centimètres chez les hommes, et ≥88 centimètres chez les femmes, représente un excès de
graisse abdominale (Santé Canada, 2003). L’embonpoint (IMC = 25 à 29,9) et l’obésité
favorisent le développement de conditions vasculaires telles que l’hypercholestérolémie,
l’hypertension artérielle et le diabète de type 2. Cette condition physique, surtout en milieu
de vie, pourrait entraîner une accumulation anormale de la protéine tau dans les neurones,
causer des lésions cérébrales et augmenter le risque de démence ultérieure (Barnes & Yaffe,
2011).
Diabète de type 2. Le diabète est associé à une production insuffisante (diabète de
type 1) ou une utilisation inefficace de l’insuline (diabète de type 2). L’insuline permet la
régulation de la glycémie c’est-à-dire, de la concentration de glucose dans le sang. Le
glucose, quant à lui, représente une source d’énergie pour les cellules cérébrales
1 L’IMC se calcule à partir du poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres, au carré (kg/m2).
16
(Hébuterne, Alix, Raynaud-Simon & Vallas, 2009). Le diabète de type 1 affecte
principalement la population âgée de moins de 40 ans, et représente environ 5 à 10% des
cas de diabète au Canada. Le diabète de type 2 touche, quant à lui, 90 à 95% des individus
atteints de diabète, et en particulier ceux qui sont âgés de plus de 40 ans (Agence de la
santé publique du Canada, 2011). C’est ce type de diabète qui est reconnu comme un
facteur de risque de déclin cognitif et de démence puisqu’il serait lié à une accumulation
d’insuline dans le cerveau ce qui provoquerait la formation de PS. Le diabète de type 2
favorise également l’apparition des troubles cardiovasculaires cités plus haut, qui sont eux
aussi des facteurs de risque connus de la MA (Polidori, Pientka & Mecocci, 2012).
Facteurs médicaux ou psychiatriques
Traumatisme cranio-cérébral. Une blessure à la tête suffisante pour entraîner une
perte de conscience rendrait plus à risque de développer la MA (Fleminger, Oliver,
Lovestone, Rabe-Hesketh & Giora, 2003). Les lésions causées par un traumatisme cranio-
cérébral entraînent des altérations du cytosquelette des neurones, un processus
inflammatoire, et donc, une augmentation du stress oxydatif (Hiebert, Shen, Thimmesch &
Pierce, 2015). Le traumatisme cranio-cérébral serait un déclencheur potentiel du processus
neurodégénératif associé à la MA.
Dépression. Les antécédents psychiatriques tels que des épisodes dépressifs
antérieurs répétés, représenteraient un facteur de risque de MA et d’autres démences.
L’hypothèse avancée est que des taux anormalement élevés de cortisol (hormone de stress),
dans le cerveau de la personne dépressive, entraîneraient des altérations des récepteurs
glucocorticoïdes, du système sérotoninergique et de la production du facteur de croissance
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) qui agit sur la plasticité synaptique
(Wuwongse, Chang & Law, 2010). Le stress est en effet associé à des altérations des
systèmes immunitaire et métabolique, ce qui influencerait le phénomène du vieillissement
et prédisposerait à la détérioration cognitive. La dépression tardive pourrait également
constituer le prodrome d’une démence (van Reekum et al., 1999 ; 2005 ; Barnes et al.,
2012).
Facteurs liés aux habitudes de vie
17
Les facteurs liés aux habitudes de vie sont les facteurs, qui en plus du vieillissement,
contribuent le plus au risque global d’être atteint de la MA sporadique (Diamond, 2011).
Leur caractère modifiable leur confère un intérêt particulier pour la prévention du déclin
cognitif et de la MA. L’adoption de saines habitudes de vie est associée à une réduction des
facteurs de risque vasculaires et constitue un facteur de protection du déclin cognitif et de la
MA.
Tabagisme. Le tabagisme accélèrerait le processus du vieillissement cognitif par
une stimulation continue des récepteurs nicotiniques, sur les synapses cholinergiques,
provenant d’afférences sous-corticales, en particulier celles du noyau basal de Meynert. Les
effets nocifs de la nicotine sur le fonctionnement cérébral seraient plus importants après
l’âge de 40 ans, chez les fumeurs réguliers, au fur et à mesure que le nombre de paquets par
jour augmente (Rusanen, Kivipelto, Quesenberry, Zhou & Whitmer, 2011). L’association
entre la MA et la consommation de tabac est parfois contestée, puisqu’il se pourrait qu’elle
représente un facteur de risque seulement chez les non-porteurs de l’APOEε4 (Reitz, den
Heijer, van Duijn, Hofman & Breteler, 2007). Néanmoins, des résultats d’autopsie
confirment que la maladie évolue plus rapidement chez les fumeurs et que le décès survient
plus tôt, indépendamment de la présence de l’ApoEε4 (Sabbagh et al., 2005).
Alcool. La relation entre la consommation d’alcool et la MA demeure incertaine. Le
vin rouge, plus précisément, fait partie de la diète méditerranéenne, qui elle, est plutôt
reconnue pour ses effets bénéfiques et protecteurs sur la santé physique et cognitive (Sofi,
Macchi, Abbate, Gensini & Casini, 2010). Ceci dit, une consommation chronique et
excessive d’alcool est connue pour causer de nombreuses complications de santé et peut
induire des symptômes similaires à la démence. Le manque de consensus quant à la
définition d’une consommation excessive, et qui diffère chez les hommes et les femmes,
rend toutefois difficile l’établissement d’un lien direct entre la consommation d’alcool et le
risque de MA (Piazza-Gardner, Gaffud & Barry, 2013).
Sédentarité. La sédentarité est identifiée comme un facteur de risque du déclin
cognitif et de la MA, car l’effet protecteur de l’activité physique est largement documenté
(Hamer & Chida, 2009). Une personne inactive serait deux fois plus à risque de démence et
18
de MA, comparativement aux gens qui pratiquent une activité physique ou occupationnelle
régulière (Rovio et al, 2010). En plus de la réduction des facteurs de risque vasculaires,
l’activité physique pourrait agir directement sur le fonctionnement cérébral en augmentant
la production de facteurs neurotrophiques, tels que la croissance et la survie des neurones
(Erickson, Miller & Roecklein, 2012). À long terme, l’exercice physique diminue les taux
de cortisol ce qui aurait aussi un impact sur la « cascade » pathologique de la MA.
Alimentation. Il est connu depuis longtemps déjà (Rosenthal & Goodwin, 1985)
qu’un bon fonctionnement cognitif nécessite un apport nutritif adéquat, car les nutriments
fournissent les vitamines et minéraux nécessaires à l’organisme et plus particulièrement, au
cerveau. La modification des habitudes alimentaires avec le vieillissement (baisse des
apports, altération du goût et des capacités masticatoires, polymédication, et malabsorption
des vitamines contenues dans l’alimentation) peut causer des carences nutritionnelles
(Hébuterne et al., 2009). Les études longitudinales montrent par ailleurs que le risque de
déclin cognitif et de MA est augmenté en présence de carences nutritionnelles (pour une
revue, voir Morris, 2009).
Certaines habitudes alimentaires, dont la diète méditerranéenne, sont connues pour
leur rôle protecteur sur le déclin cognitif et la MA, bien que leur exposition ne soit associée
qu’à un faible niveau de preuve scientifique (Daviglus et al., 2011). La diète
méditerranéenne se caractérise par une grande consommation d’huile d’olive (source
principale de matières grasses), de céréales, de fruits et de légumes; une consommation
modérée de produits laitiers, de poisson et de volaille; et d’une faible consommation de
viande rouge et de vin rouge (Sofi et al., 2010). Il est actuellement impossible de départager
si l’effet protecteur de cette diète sur le déclin cognitif et la démence s’explique par la
diminution des facteurs de risque vasculaires ou par un impact direct sur le processus
neuropathologique de la MA (Otaegui-Arrazola, Amino, Elbusto, Urdaneta & Martinez-
Lage, 2014). Néanmoins, certains nutriments tels que les acides gras oméga-3, les
vitamines B et les vitamines antioxydantes, retrouvés en abondance dans le régime
méditerranéen, apparaîssent nécessaires au bon fonctionnement du cerveau. Ces composés
agissent davantage comme des neuroprotecteurs et une baisse de leur concentration peut
causer des déséquilibres chimiques qui peuvent prendre la forme de symptômes cognitifs
19
(Gillette Guyonnet et al., 2007). Afin de mieux comprendre l’impact d’un apport insuffisant
en acides gras oméga-3, en vitamines B ou en vitamines antioxydantes sur le risque et la
progression du déclin cognitif et de la MA, la prochaine section est consacrée au rôle de ces
nutriments sur le cerveau, selon leur importance croissante dans la littérature.
Nutrition et cognition
Vitamines antioxydantes. Les antioxydants ont un effet sur la péroxydation
lipidique, l’apoptose, l’oxydation des protéines, les dommages membranaires et la toxicité
du peptide bêta-amyloïde (Dennehy & Tsourounis, 2010). Ils pourraient réduire les
dommages neuronaux et la mort cellulaire puisqu’ils sont associés à une diminution de la
production des radicaux libres. Des données probantes obtenues sur des modèles animaux
suggèrent qu’une diète riche en antioxydants, en vitamine C (Vit C) et en vitamine E (Vit
E) surtout, inhibe la production du peptide bêta-amyloïde et préviendrait le déclin cognitif
(Engelborghs, Gilles, Ivanoiu & Vandewoude, 2014).
La Vit C est nécessaire au bon fonctionnement cellulaire. Elle intervient dans la
synthèse des catécholamines, dont la dopamine et la noradrénaline. Des changements
importants dans sa concentration peuvent affecter l’activité neuronale et altérer les
fonctions cognitives (Martin, Youdim, Szprengiel, Shukitt-Hale & Joseph, 2002). Les aînés
atteints de la MA, à un stade précoce, auraient des concentrations inférieures en Vit C,
comparativement aux aînés sans trouble cognitif ce qui suggère une implication possible de
la déficience en Vit C dans la symptomatologie de la MA (Schippling et al., 2000). Comme
la Vit C a la capacité de restaurer la Vit E, ces deux antioxydants sont souvent utilisés en
combinaison pour optimiser leurs effets (Morris, 2009).
La Vit E est une vitamine liposoluble qui regroupe huit molécules organiques.
L’alpha-tocophérol est la forme la plus active retrouvée dans le sang. Les mitochondries qui
sont soumises au stress oxydatif peuvent entreposer des taux élevés de Vit E ce qui les aide
à se défendre contre les radicaux libres. Le potentiel antioxydant de cette vitamine
s’expliquerait par sa capacité à capter l’électron célibataire et à le neutraliser (Dennehy &
Tsourounis, 2010). Autrement dit, la Vit E agirait comme une barrière antioxydante
intracellulaire.
20
Un taux anormalement bas de Vit E rendrait un individu plus vulnérable aux
infections, à la prolifération des bactéries et des toxines, augmenterait la production et la
concentration des radicaux libres, et entraînerait des changements métaboliques tels que
l’augmentation du taux d’Hcy (Martin et al., 2002). Des études observationnelles montrent
une relation entre la quantité de Vit E consommée et les changements dans la performance
cognitive des aînés, ce qui suggère une corrélation entre la déficience en Vit E et la
détérioration cognitive. Un apport adéquat en Vit E serait associé à une réduction du taux
de déclin cognitif, jusqu’à 36%, chez des aînés qui présentent des facteurs de risque de la
MA (Morris, Evans, Benias, Tangney & Wilson, 2002).
Vitamines B. Tel que discuté dans la section sur les facteurs de risque vasculaires,
un taux sanguin élevé d’Hcy est associé à un risque élevé d’atrophie cérébrale et de MA,
chez les aînés avec ou sans trouble cognitif. Les vitamines B6, B9 et B12 sont connues
pour leur rôle dans la régularisation du taux sanguin d’Hcy. C’est la vitamine B9, ou acide
folique, qui semble la plus directement associée à l’augmentation du risque
d’hyperhomocystéinémie (Kivipelto et al., 2009). Des études longitudinales ont montré que
des taux anormalement bas de vitamines B6, B9 et B12 élèvent la concentration d’acide
méthylmalonique. Un taux anormalement élevé d’acide méthylmalonique aurait des effets
neurotoxiques et causerait des dysfonctions de la myéline contribuant ainsi à l’atrophie
cérébrale et au développement de maladies neurodégénératives (Okun et al., 2002).
La déficience en vitamine B12, précisément, est identifiée comme une cause de
démence réversible, mais pourrait aussi être impliquée dans le développement des
démences neurodégénératives (Vogel, Dali-Youcef, Kaltenbach & Andrès, 2009). La
vitamine B12 appartient à la famille des cobalamines. Elle joue un rôle essentiel dans le
fonctionnement du SNC, notamment par sa contribution à la préservation de la myéline
(Rosenberg & Miller, 1992). Au Canada, la proportion de la population âgée de ≥65 ans
atteinte d’une déficience en B12 est de 15,3% (Garcia, Paris-Pombo, Evans, Day &
Freedman, 2002), mais pourrait s’élever jusqu’à 50% selon les caractéristiques culturelles
reliées à l’alimentation (Moore et al., 2012). Aussi, il est à noter que les inhibiteurs de la
pompe à protons, fréquemment utilisée chez les aînés pour diminuer les problèmes
gastriques, peuvent entraîner une baisse de concentration en B12 (Wilhelm & Kale-
21
Pradhan, 2014). La littérature suggère qu’une déficience en B12 augmenterait le risque de
lésions de la matière blanche périventriculaire, d’atrophie cérébrale et d’infarctus cérébraux
silencieux (Werder, 2010). Les dysfonctions cognitives les plus fréquemment rapportées
lors d’une carence en B12 sont les pertes de mémoire, une réduction de la vitesse de
traitement de l’information, des déficits attentionnels et une démence réversible (pour une
revue, voir Lachner, Steinle & Regenold, 2012 ; Moore et al., 2012). Les troubles de
l’humeur et les troubles psychotiques sont aussi retrouvés dans 4 à 50% des cas (Lachner et
al., 2012). Dans la MA, plus particulièrement, la déficience en B12 serait associée à la
sévérité des symptômes cognitifs et à la survenue de comportements perturbateurs (Meins,
Müller-Thomsen & Meier-Baumgartner, 2000).
Oméga-3. Les acides gras oméga-3 sont des gras polyinsaturés qui comprennent
trois acides gras principaux : l’acide gras alpha-linolénique (ALL), l’acide gras
eicosapentaénoïque (AEP) et l’acide gras docosahexaénoïque (ADH). Ils sont des
constituants fondamentaux des phospholipides de la membrane cellulaire (Youdim, Martin
& Joseph, 2000). Une alimentation riche en ADH et en AEP serait liée au volume de la
matière grise et à une meilleure performance cognitive chez les aînés en bonne santé. Plus
précisément, une concentration plasmatique élevée en AEP serait associée à une réduction
de l’atrophie de la matière grise dans le lobe temporal médian, région atteinte de façon
précoce et spécifique dans la MA (Samieri et al., 2012). Une concentration sanguine élevée
en ADH serait associée à un volume cérébral plus élevé, à de meilleures capacités
mnésiques et exécutives chez les aînés sans trouble cognitif (Tan et al., 2012). Une
déficience en oméga-3, et plus spécifiquement en ADH, augmenterait les dommages
cérébraux causés par le stress oxydatif (Youdim, Martin & Joseph, 2000).
L’ADH est le lipide prédominant dans le système nerveux et contribue au bon
fonctionnement des réseaux neuronaux par son rôle dans la fluidité membranaire (Youdim,
Martin & Joseph, 2000). Plus précisément, cet acide gras oméga-3 augmenterait la densité
des épines dendritiques et des protéines synaptiques, favoriserait la neurogénèse dans
l’hippocampe, augmenterait le volume sanguin cérébral et diminuerait le taux de
cholestérol membranaire. Une carence en ADH causerait des déficits dans la transmission
synaptique du système limbique et entraînerait des difficultés d’apprentissage et de rappel
22
(Uauy et Dangour, 2006). Avec l’âge et spécialement chez les patients souffrant de MA, le
taux d’ADH tend à diminuer, ce qui contribuerait à la détérioration de la mémoire et des
autres fonctions cognitives. L’ADH aurait aussi un impact sur le processus
neuropathologique de la MA par son action sur les biomarqueurs de la MA, c’est-à-dire la
protéine tau, la protéine amyloïde et le stress oxydatif (pour une revue, voir Huang, 2010).
Les études longitudinales conduites auprès d’aînés à risque de déclin cognitif et de
MA rapportent de nombreux bénéfices à la consommation quotidienne d’oméga-3, dont une
diminution du risque d’infarctus, de démence et de déclin cognitif (pour une revue, voir
Morris, 2009). Les études expérimentales animales montrent une réduction du peptide bêta-
amyloïde et une diminution de la perte neuronale dans la région hippocampique suite à
l’administration de suppléments d’oméga-3 (pour une revue, voir Hooijmans et al., 2012).
Il est également suggéré qu’un régime faible en acide gras oméga-3 induirait des réponses
inflammatoires par la substitution en oméga-6 et amplifierait les symptômes de la MA. Ces
découvertes prometteuses ont augmenté l’intérêt accordé aux acides gras oméga-3 et à leur
propriétés thérapeutiques pour la MA.
Sommaire de la problématique
La concentration d’acides gras oméga-3, de vitamines B et de vitamines
antioxydantes chez la personne âgée semble être un déterminant de sa condition physique,
médicale et cognitive. D’une part, des apports nutritionnels suffisants peuvent réduire
l’apparition des facteurs de risque vasculaires associés au déclin cognitif et à la MA, et
favoriser un bon fonctionnement du cerveau. D’autre part, des apports insuffisants peuvent
causer des lésions cérébrales qui rendent plus vulnérable à l’installation du processus
neuropathologique de la MA. Le vieillissement, et surtout le déclin des fonctions
cognitives, peut entraîner des changements dans les comportements alimentaires et de ce
fait, être à l’origine de déficiences nutritionnelles.
La prise de suppléments vitaminiques et d’acides gras oméga-3 peut s’avérer un
moyen efficace pour s’assurer d’un apport nutritionnel adéquat chez les aînés puisque
l’organisme ne peut les stocker et a donc besoin d’un apport quotidien suffisant pour éviter
une carence (Hébuterne et al., 2009). L’influence possible de la nutrition sur l’intégrité des
23
fonctions cognitives explique l’intérêt grandissant de l’utilisation de suppléments
nutritionnels dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs. Les recherches sur
les médiateurs potentiels de la « cascade amyloïde » suggèrent que certains nutriments
pourraient jouer un rôle médiateur dans le processus pathologique de la MA (Ogawa,
2014). Considérant l’impact de certains composés nutritionnels sur le fonctionnement
cérébral et le risque élevé de carence nutritionnelle dans la MA, la supplémentation s’avère
une option simple et accessible.
Les dernières recensions quant à l’utilité clinique des suppléments nutritionnels
pour la prévention et le traitement de la MA datent de 2011. De nouvelles données sont
actuellement disponibles, mais n’ont pas encore été recensées systématiquement. De plus,
certaines recensions existantes comportent des faiblesses méthodologiques telles que
l’inclusion de devis expérimentaux non contrôlés. La majorité des données actuelles
recensées sur le lien entre la supplémentation nutritionnelle et le déclin cognitif sont issues
d’études transversales ou d’études de cohortes longitudinales. Cependant, les relations de
cause à effet entre la nutrition et la cognition doivent être appuyées par des résultats
provenant d’essais cliniques randomisés contrôlés (Guillette Guyonnet et al., 2007 ;
Luchsinger et Mayeux, 2004).
But et hypothèses de la recension
Par conséquent, le but de ce travail consiste en une recension systématique des
essais cliniques randomisés contre placebo sur la supplémentation en acides gras oméga-3,
en vitamines B (B6, B9 et B12), et vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E) dans la
prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Afin d’évaluer la fenêtre
d’intervention optimale, la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble
cognitif, avec un diagnostic de TCL, et avec un diagnostic de MA, aux stades léger à
modéré de la maladie est étudiée. L’inclusion des essais cliniques avec des participants au
stade sévère de la MA ne permet pas d’évaluer efficacement les bienfaits d’une intervention
sur le déclin cognitif car le processus neuropathologique est trop avancé (Schneider, 2010).
C’est pour cette raison que la présente recension cible surtout les résultats obtenus par les
individus dans les premiers stades de la MA.
24
L’hypothèse principale est que les participants avec un diagnostic de TCL ou de MA
qui reçoivent un supplément nutritionnel en comparaison à un placebo auront une
amélioration significative de leurs résultats sur une mesure globale du fonctionnement
cognitif. Une amélioration spécifique de la mémoire épisodique est postulée comme
hypothèse secondaire, chez ces mêmes participants. Une amélioration de l’état de santé
générale des participants, avec ou sans trouble cognitif, qui reçoivent un supplément
nutritionnel est avancée comme hypothèse tertiaire. La dernière hypothèse est une réduction
du taux de déclin cognitif, ou du moins un ralentissement de la détérioration cognitive, chez
les participants des groupes traités en comparaison aux participants du groupe placebo, au
terme de l’essai clinique.
25
CHAPITRE II : Méthode
Les étapes de la présente recension ont été déterminées selon les critères du
Cochrane Handbook for Systematics Reviews of Interventions (Higgins & Green, 2011)
afin d’assurer une bonne rigueur méthodologique et scientifique.
Stratégie de recherche des études
Les études ont été répertoriées à l’aide des banques de données suivantes, toutes
accessibles en ligne via la bibliothèque de l’Université Laval: Cochrane Library, Current
Contents, EBSCO, EMBASE, MEDLINE et PsycNet. Les mots-clés ont été sélectionnés à
partir du thésaurus Medical Subject Headings (MeSH) et combinés de la façon suivante :
«alzheimer’s disease», or «mild cognitive impairment», or «cognitive decline»; and
«dietary supplements» or «vitamin C», or «vitamin E», or «alpha-tocopherol», or «vitamin
B», or «cobalamin», or «folic acid», or «omega 3», or «fatty acids»; and «prevention», or
«treatment». La recherche a été effectuée au cours du mois de juin 2014. Elle s’est limitée
aux articles publiés en français et en anglais, parus après le 1er avril 1999; conformément à
la date de parution des critères diagnostiques de TCL selon Petersen (1999); au 1er juin
2014. Les références des recensions existantes et des études sélectionnées ont été
parcourues afin de trouver des articles supplémentaires.
Critères d’inclusion/exclusion
Type d’études. Le but principal des études sélectionnées devait être d’évaluer
l’efficacité d’une supplémentation en vitamines B, C, E ou en oméga-3 chez les individus
avec ou sans trouble cognitif. Les devis expérimentaux inclus dans la recension devaient
être des études cliniques prospectives, en simple ou en double aveugle, randomisées ou
quasi-randomisées, avec un groupe témoin placebo. Les études rétrospectives, les études
transversales et les études de cas ont été exclues puisqu’elles ne permettent pas d’établir
une relation causale entre le traitement et la variable d’intérêt.
Type de participants. Les participants devaient être âgés de ≥50 ans avec ou sans
trouble cognitif. Les études sur la prévention du déclin cognitif et de la MA devaient inclure
26
des personnes âgées sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL, de type amnésique
ou non amnésique, émis en présence des critères proposés par Petersen (1999; 2004). Les
participants des essais cliniques sur le traitement de la MA devaient avoir reçu un
diagnostic de MA selon les critères du NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984; voir
l’Annexe B), du NIA-AA (McKhann et al., 2011) ou du DSM-IV-TR (American
Psychiatric Association, 2000; voir l’Annexe C). Le stade de sévérité de la MA devait être
léger à modéré, appuyé par le score au MMSE >10/30 au niveau de base des études. Les
traitements pharmacologiques utilisés en concomitance pendant les essais cliniques pour
réduire les symptômes de la maladie étaient les IAChE ou la mémantine, et devaient être
stables depuis au moins trois mois au moment du début de l’étude.
Type de traitement. Le supplément utilisé contenait au moins l’un des quatre
composés à l’étude (vitamines B6, B9, B12, C ou E, ou oméga-3). La durée du suivi et le
dosage du supplément devaient être précisés. Les études qui ont comparé l’efficacité d’un
supplément nutritionnel combiné à une autre intervention ou à un agent pharmacologique
autre que les nootropes IAChE ou mémantine ont été exclues.
Type de mesures. Les mesures d’efficacité devaient fournir une appréciation du
fonctionnement cognitif. Les instruments utilisés pour mesurer le fonctionnement cognitif
global devaient être le MMSE (Folstein, Folstein & McHugh, 1975) ou l’ADAS-Cog
(Rosen, Mohs & Davis, 1984). En l’absence d’une telle mesure, une batterie
neuropsychologique exhaustive incluant des tests validés et standardisés devait être utilisée
pour évaluer les différents domaines cognitifs. Des mesures de sécurité devaient inclure les
effets secondaires ou adverses, le taux d’abandon et le taux de mortalité, le cas échéant.
Sélection des études
La sélection des études a été divisée en trois phases. La première phase a été
réalisée par une lectrice (J.T.) et consistait à éliminer les publications sans intérêt pour la
présente recension. Cette sélection préliminaire s’est basée sur le titre et le résumé de
chaque article recensé par la recherche documentaire. Dans une deuxième phase, deux
lectrices (J.T. & A.G-R.) ont effectué, de manière indépendante, la lecture des articles
retenus lors de la première phase. Afin de procéder à une sélection définitive, une grille de
27
vérification des critères d’inclusion/exclusion a été appliquée à chacun des essais cliniques.
La troisième phase consistait à extraire les données nécessaires à l’analyse des
résultats. Les deux lectrices ont compilé de manière indépendante les informations
suivantes pour chacune des études : 1) les caractéristiques des participants (âge, niveau de
fonctionnement cognitif, critères diagnostiques, sévérité de la maladie; 2) les
caractéristiques de l’intervention (type de supplément utilisé, dose, durée et mode
d’administration; en comparaison à un placebo ou à un agent pharmacologique approuvé
pour le traitement de la MA; 3) les mesures d’efficacité (mesures cognitives, mesures
fonctionnelles, mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, mesures de
qualité de vie, et mesures biologiques); et 4) les mesures de sécurité (effets secondaires
et/ou adverses, taux d’abandon, taux de mortalité).
Une réunion consensuelle s’est déroulée suite à la sélection des études (2e phase), et
une autre pour l’extraction des données (3e phase). Toute divergence entre les lectrices a
fait l’objet d’une discussion jusqu’à l’obtention d’un consensus. En l’absence d’un tel
consensus, à deux reprises plus précisément, une troisième personne (M.S.) a été appelée à
trancher. Les raisons de l’exclusion des études ont été notées dans le graphique d’évolution
de la recherche et de la sélection des études, disponible à la Figure 1.
Analyse de la qualité
Une analyse de la qualité méthodologique de chacune des études a été effectuée à
l’aide de la grille d’évaluation du Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group
(CCDAN) (Moncrieff, Churchill, Drummond & McGuire, 2001; voir l’Annexe D), par
deux lectrices indépendantes (J.T & A.G-R). Cet instrument a été choisi parce qu’il passe
en revue un nombre exhaustif de caractéristiques méthodologiques qui peuvent influencer
la validité interne et externe d’un essai clinique. Il comprend 23 critères pour lesquels un
score de 0, 1 ou 2 est attribué à chaque critère. Le score total maximum est de 46 points.
Celui-ci est ensuite transformé en pourcentage. Plus un score est près de 0%, plus la qualité
méthodologique de l’étude est faible; inversement, plus un score est près de 100% plus la
qualité méthodologique de l’étude est élevée.
28
Le niveau de preuve scientifique, c’est-à-dire la capacité de l’étude à répondre à la
question d’intérêt concernant l’impact d’une supplémentation vitaminique ou en oméga-3
sur le fonctionnement cognitif, a été établi en fonction du score de la qualité
méthodologique. Celui-ci tient compte de l’adéquation du protocole expérimental, de
l’existence ou non de biais méthodologiques, de la pertinence des analyses statistiques et de
la puissance de l’étude. Il est à noter que le score à chacun des critères a été octroyé en
fonction de la qualité de l’information rapportée par les auteurs. Un faible score ne signifie
pas nécessairement que les chercheurs n’ont pas tenu compte du critère, mais que les détails
fournis dans l’article sont insuffisants.
Deux lectrices (J.T. & A.G-R.) ont procédé de façon indépendante à l’analyse de
qualité méthodologique de chacune des études. Une réunion consensuelle a permis de
déterminer le score total attribué à chacune des études. Les études ont ensuite été divisées
en trois classes. La classe A regroupait les études avec un score de la qualité
méthodologique variant de 85 à 100%, et donc, avec le plus fort niveau de preuve
scientifique. La classe B regroupait les études avec un score variant de 65 à 84%, avec un
niveau de preuve scientifique intermédiaire. Les études qui se retrouvaient dans la classe C,
c’est-à-dire celles avec un score de la qualité méthodologique inférieur à 65%, et donc avec
le plus faible niveau de preuve scientifique, ont été exclues de la présente recension.
Analyse des résultats
Les mesures d’efficacité utilisées dans les études ont été regroupées en cinq
catégories : les mesures cognitives, les mesures fonctionnelles, les mesures de symptômes
psychologiques et comportementaux, les mesures de qualité de vie, et les mesures
biologiques. Par la suite, chacune des mesures cognitives a été classée selon le principal
domaine cognitif qu’elle évalue. Il est toutefois important de noter que les différents
domaines cognitifs entretiennent des relations entre eux et qu’une épreuve
neuropsychologique ne mesure rarement que la seule composante cognitive pour laquelle
elle a été développée. Dans le cadre de cette recension, le classement des mesures
cognitives est basé sur les standards de l’évaluation neuropsychologique retrouvés dans le
manuel de référence de Lezak et ses collègues (2012), et ne correspond pas nécessairement
29
à celui proposé par les chercheurs de chacune des études analysées.
L’efficacité des suppléments nutritionnels dans la prévention et le traitement des
troubles cognitifs associés à la MA devait être représentée par un changement significatif
avec un seuil alpha de 0,05 (p<0,05) sur une mesure cognitive valide et standardisée. Plus
précisément, une amélioration significative (p<0,05) du score de suivi chez le groupe traité
en comparaison au groupe contrôle suggérait que le traitement était efficace. Une absence
de changement du score de suivi chez le groupe traité en comparaison à une détérioration
significative (p<0,05) du score chez le groupe contrôle suggérait aussi un effet bénéfique du
traitement. Une détérioration significative (p<0,05) du score de suivi chez le groupe traité
en comparaison au groupe contrôle suggérait que le traitement était inefficace, voire
délétère. Dans l’éventualité où des mesures fonctionnelles, des mesures de symptômes
psychologiques ou comportementaux, et des mesures de qualité de vie avaient été utilisées
au début et à la fin de l’étude, l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle enregistrée
sur ces mesures était déterminée de la même façon que celle enregistrée sur les mesures
cognitives. Pour ce qui est des mesures biologiques disponibles, l’effet de la
supplémentation nutritionnelle se traduisait par une différence significative (p<0,05) entre
le groupe traité et le groupe contrôle, à la fin de l’essai clinique.
Lorsque les données (moyenne et écart-type) étaient disponibles, le calcul de la
taille d’effet a été effectué pour tous les scores du groupe traité ayant enregistré une
amélioration ou une détérioration significative à p<0,05, en comparaison au groupe
contrôle. La mesure du d de Cohen a été priorisée avec un intervalle de confiance à 95%.
Cette mesure permet d’obtenir une différence standardisée des moyennes, c’est-à-dire
d’évaluer à combien d’écarts-types se situe la moyenne du groupe traité par rapport à la
moyenne du groupe contrôle. Le calcul de la taille d’effet précise donc l’ampleur de la
différence entre les deux groupes ce qui permet de qualifier l’effet du traitement (effet
faible : d = 0,2; effet moyen : d = 0,5; effet élevé : d = 0,8) (Cohen, 1992). Les calculs pour
obtenir la différence standardisée des moyennes (la moyenne du groupe traité moins la
moyenne du groupe contrôle, divisée par l’écart-type cumulé) ont été effectués à l’aide du
logiciel Microsoft Excel pour MAC 2011.
30
Considérant les divergences méthodologiques importantes entre les études
recensées, une synthèse quantitative des résultats des différents essais cliniques (ou méta-
analyse) n’a pas été possible. Les principales caractéristiques, le score de la qualité
méthodologique, les résultats aux différentes mesures d’efficacité et de sécurité, ainsi que
les tailles d’effet ont été compilés dans différents tableaux puis, discutés sous forme de
synthèse narrative analytique.
31
CHAPITRE III : Résultats
La recherche dans les bases de données s’est effectuée du 15 au 31 juin 2014. La
Figure 1 illustre le processus de sélection des articles et les résultats obtenus à chaque
étape. Au total, 1638 études ont été recensées lors de la 1ère phase. Parmi celles-ci, 1584
ont été exclues sur la base de leur titre et de leur résumé. Lors de la 2e phase, 54 articles ont
été récupérés et lus par deux lectrices indépendantes (J.T. & A.G-R.). Une recherche dans
les références des articles sélectionnés et des recensions existantes a permis d’identifier six
études supplémentaires. Les détails sur le devis expérimental, l’échantillon, l’intervention
et les mesures utilisées pour chacune des études ont été compilés par les deux lectrices, de
manière indépendante, dans une grille de vérification des critères d’inclusion/exclusion de
la présente recension décrits dans la section méthode.
Lors de la troisième étape, soit lors de la rencontre consensuelle des deux lectrices,
38 études ont été exclues : 14 en raison de leur devis de recherche, neuf en raison des
caractéristiques des participants, 11 en raison des caractéristiques de l’intervention, et cinq
études en raison des mesures d’efficacité utilisées. Au total, 21 études randomisées
contrôlées comparant l’efficacité d’un supplément en acides gras oméga-3, en vitamines B
(B6, B9 et B12), et/ou en vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E), à un placebo,
répondaient aux critères d’inclusion de la présente recension. Parmi celles-ci, huit études
ont été réalisées auprès de participants atteints de la MA, quatre chez des participants avec
un diagnostic de TCL et dix auprès de participants sans diagnostic de trouble cognitif.
Suite à la 3e phase d’extraction des résultats, 11 études se retrouvent dans la classe
A, huit études dans la classe B et deux études dans la classe C. La classe A regroupe des
études d’excellente qualité et la classe B des études de bonne qualité. Le risque de biais
méthodologique (biais de sélection, biais de performance, biais de détection, biais
d’attrition, biais de déclaration, autres biais) de ces études est minime. Les deux études de
classe C ont été exclues (voir Figure 1 et section Méthode). Par conséquent, les résultats de
19 études sont présentés dans la prochaine section. Il est à noter qu’aucune étude portant
sur la Vit C seule n’a été retenue. Un résumé des principales caractéristiques de chacune
des études est disponible dans les Tableaux 1 à 4. Les mesures d’efficacité utilisées sont
32
présentées dans le Tableau 5. Les résultats obtenus sur ces différentes mesures sont
compilés dans les Tableaux 6 à 9. Puis, les informations concernant la sécurité et la
tolérabilité des suppléments utilisés sont disponibles dans les Tableaux 10 à 13.
Efficacité de la supplémentation en oméga-3
Le Tableau 6 présente les résultats des essais cliniques qui mesurent l’efficacité de
la supplémentation en acides gras oméga-3 (ADH-AEP) sur le fonctionnement cognitif. Au
total, les résultats de neuf études randomisées contre placebo (4 études de classe A et 5
études de classe B) sont analysés. La durée d’exposition au supplément varie de 6 mois à
24 mois. Pour la majorité des études (n = 7), le supplément utilisé contient à la fois de
l’ADH et de l’AEP. Deux études ont utilisé un supplément qui contient seulement de
l’ADH. Une étude (Shinto et al., 2014) vérifie également l’efficacité de l’ADH et de l’AEP,
combiné à un antioxydant (acide alpha-lipoïque); les résultats relatifs à ce traitement
expérimental sont discutés dans la section destinée aux suppléments combinés (voir
Tableau 9). Une inter-variabilité est notée au niveau du dosage utilisé, allant de 160
milligrammes (mg) à 2000 mg par jour pour l’ADH, et de 120 mg à 1670 mg par jour pour
l’AEP. Le dosage d’ADH tend à être plus élevé lorsqu’il est utilisé seul. Le placebo choisi
dans les différentes études contient une huile végétale (n = 8) ou une huile de poisson (n =
1), toutefois, seulement deux études précisent la quantité d’acide linoléique (oméga-6)
présente dans ces huiles. Une autre étude mentionne également la présence de Vit E (2,7
mg/jour), à la fois dans la composition du supplément et du placebo. Étant donné que ce
dosage de Vit E est très faible, cette étude n’a pas fait l’objet d’une analyse dans la section
des suppléments combinés.
Individus sans trouble cognitif. Trois études testent l’efficacité d’un supplément
d’oméga-3 sur la cognition d’individus sans trouble cognitif (Dangour et al., 2010 ; van De
Rest et al., 2008a; 2008b; Yurko-Mauro et al., 2010 ). Parmi celles-ci, une étude s’intéresse
à l’effet isolé de l’ADH (900 mg/jour) en comparaison à un placebo (Yurko-Mauro et al.,
2010). Après 24 semaines de traitement, il n’est possible d’observer qu’un effet faible (d =
0,21; 0,12) de la prise d’ADH sur des fonctions cognitives spécifiques, malgré le fait que
les participants recevant le supplément enregistrent certains résultats significatifs (p<0,05).
33
En effet, les participants qui reçoivent le supplément enregistrent une diminution
significative du nombre d’erreurs au sous-test Paired Associates Learning (PAL) du
Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) et une augmentation
significative du nombre de bonnes réponses au sous-test Verbal Recognition Memory
(VRM), lorsque comparés au groupe placebo. Toutefois, la supplémentation en ADH n’a
aucun effet sur le score aux sous-tests de mémoire de travail et de mémoire épisodique
visuelle puisqu’aucun changement significatif entre les groupes n’est retrouvé après 24
semaines. D’autre part, le score des participants du groupe placebo, au sous-test Stockings
of Cambridge (SOC) qui mesure les capacités d’organisation et de planification, est plus
élevé que celui des participants qui reçoivent la supplémentation, mais pourrait être dû au
hasard plutôt qu’à un réel effet négatif du traitement (d = -0,06; IC 95% [-0,246 ; 0,111]).
L’absence de résultat significatif sur le score moyen au MMSE, au terme de l’essai
clinique, pourrait s’expliquer par un effet plafond dès le niveau de base, considérant le
fonctionnement cognitif déjà élevé des participants (score moyen au MMSE = 28-29/30).
Un suivi à plus long terme serait nécessaire afin de vérifier les effets préventifs possibles du
traitement sur le déclin cognitif associé à un vieillissement normal ou pathologique,
considérant que le processus neurodégénératif de la MA s’installe de façon insidieuse.
Les effets de la supplémentation combinée en ADH et en AEP sur la mémoire sont
plus mitigés que ceux enregistrés lorsque le supplément d’ADH est administré seul. Les
résultats obtenus par Dangour et son équipe (2010) ne montrent aucune amélioration
significative du fonctionnement mnésique, en modalité verbale ou visuelle, suite à la prise
quotidienne de 500 mg d’ADH et de 200 mg d’AEP, pendant 24 mois. Un effet négatif,
mais de faible importance (d = -0,35 ; -0,31), est associé à la prise d’une plus petite dose
d’oméga-3 (van De Rest et al., 2008a). En effet, van De Rest et son équipe (2008a) ont
comparé l’efficacité d’une faible dose moyenne (176 ± 4 mg d’ADH combinée à 226 ± 3
mg d’AEP/jour) et d’une forte dose moyenne (847 ± 23 mg d’ADH combinée à 1093 ± 17
mg d’AEP/jour) d’oméga-3, à un placebo. Dans la première partie de l’intervention (après
13 semaines), la somme des scores aux mesures des fonctions mnésiques diffère
significativement entre les participants du groupe placebo et les participants qui reçoivent la
faible dose. La performance moins élevée de ces derniers tend toutefois à s’améliorer dans
la deuxième partie de l’étude puisqu’aucune différence significative entre les groupes n’est
34
enregistrée au terme de l’essai clinique (après 26 semaines) (van De Rest et al., 2008a). Un
effet d’interaction entre la dose d’oméga-3 et le genre masculin est noté aux mesures
attentionnelles, et suggère une efficacité faible à modérée de la supplémentation. À 26
semaines, une amélioration significative du score du niveau de base s’observe chez les
hommes qui reçoivent la faible dose comparativement à ceux qui reçoivent le placebo (d =
0,36). L’effet bénéfique de la supplémentation en oméga-3 sur le fonctionnement
attentionnel est aussi retrouvé chez les participants porteurs de l’ApoEε4 et ce, tant dans le
groupe à faible dose (d = 0,47) qu’à dose élevée (d = 0,49) (van De Rest et al., 2008a).
Aucun effet de la supplémentation sur les mesures des fonctions exécutives et de la vitesse
de traitement de l’information n’est retrouvé dans les deux études sur la supplémentation
combinée d’ADH et d’AEP (Dangour et al., 2010; van De Rest et al., 2008a).
Après 24 et 26 semaines, la prise quotidienne de suppléments d’ADH, ou d’ADH et
d’AEP combinés, n’a pas d’impact sur l’humeur, l’anxiété et la capacité fonctionnelle des
individus sans trouble cognitif (van de Rest et al., 2008b; Yurko-Mauro et al., 2010). Un
effet bénéfique moyen (d = 0,6) est toutefois retrouvé à la sous-échelle Colère du Profile of
Mood States short form (s-POMS), chez un groupe de participants ayant reçu une dose
moyenne plus faible (176 ± 4 mg ADH avec 226 ± 3 mg AEP/jour), comparativement au
groupe recevant une dose moyenne plus élevée (1093 ± 17 mg AEP avec 847 ± 23 mg
ADH/jour) et au groupe placebo, après 21 semaines de traitement (van De Rest et al.,
2008b). Considérant que les traitements pharmacologiques actuels pour les symptômes
dépressifs et/ou anxieux prennent plusieurs semaines, voire des mois, avant d’être
pleinement efficaces (Stahl, 2015), une supplémentation en oméga-3 à plus long terme
serait nécessaire afin d’en évaluer l’impact réel sur les symptômes psychologiques et
comportementaux. L’étude avec le suivi le plus long (Dangour et al., 2010), c’est-à-dire 24
mois, n’utilisait pas de mesures des symptômes psychologiques et comportementaux ; par
conséquent, les auteurs n’ont pu rapporter de résultats à ce sujet.
Individus avec un TCL. Trois études ont été réalisées auprès de participants avec
un diagnostic de TCL (Lee et al., 2014 ; Mahmoudi et al., 2014 ; Sinn et al., 2012). La
supplémentation en ADH et en AEP combinés semble être bénéfique pour des fonctions
cognitives spécifiques. L’équipe de Sinn (2012) a enregistré un effet important du
35
traitement (d = 0,73) suite à une amélioration significative des scores aux mesures de
fluidité verbale chez les participants qui recevaient le supplément (1550 mg d’ADH et 400
mg d’AEP/jour) comparativement à ceux qui recevaient le placebo, après six mois de
traitement. Lee et son équipe (2013) ont aussi retrouvé un effet important (d = 0,78 à 1,2)
de la supplémentation quotidienne combinée (1300 mg d’ADH et 150 mg d’AEP), mais au
niveau des fonctions mnésiques. Le score total enregistré au terme de l’essai clinique (12
mois) s’est amélioré chez les participants qui prenaient le supplément, alors qu’il s’est
détérioré chez les participants qui prenaient le placebo, sur les mesures de mémoire
épisodique verbale (rappel différé) et d’attention/mémoire de travail. Aussi, la performance
des participants qui recevaient la supplémentation s’est améliorée davantage que celle du
groupe placebo à la mesure de mémoire épisodique visuelle (rappel-immédiat). Il est à
noter que ces deux études (Lee et al., 2013 ; Sinn et al., 2012) ont aussi évalué l’efficacité
de la supplémentation en oméga-3 sur d’autres fonctions cognitives, telles que les habiletés
visuo-spatiales, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions exécutives, mais
n’ont retrouvé aucun effet significatif.
Les deux groupes de chercheurs (Lee et al., 2013; Sinn et al., 2012) ont utilisé la
Geriatric Depression Scale (GDS) afin d’évaluer la présence et l’intensité des symptômes
dépressifs des participants, et l’efficacité de la supplémentation sur l’humeur des
participants. Alors que le score moyen à la GDS ne s’est pas amélioré après 12 mois de
supplémentation combinée d’ADH et d’AEP dans l’étude dirigée par Lee (2013), une
amélioration significative est notée par Sinn et son équipe (2012) après seulement six mois.
La différence dans le score moyen des participants qui recevaient l’un des deux
suppléments d’oméga-3 à l’étude, et celui des participants qui recevaient le placebo,
suggère un effet important du traitement (Groupe 1 : d = 0,92 ; Groupe 2 : 0,78). Il est
possible d’envisager certaines hypothèses pour expliquer ces résultats contradictoires entre
les deux études. D’une part, il se pourrait que les dosages plus élevés d’ADH et d’AEP
dans l’essai clinique dirigé par Sinn (2012) soient responsables de l’amélioration de
l’humeur des participants. D’autre part, il se pourrait que, contrairement aux participants
de l’essai clinique mené par Sinn (2012), les participants de l’essai clinique mené par Lee
(2013) n’aient pas été suffisamment déprimés au niveau de base pour enregistrer une
amélioration significative de l’humeur sur la GDS à la fin de l’étude.
36
Mahmoudi et son équipe (2014) ont mesuré l’efficacité d’une dose plus faible
d’ADH (180 mg/jour) et d’AEP (120 mg/jour) sur le fonctionnement cognitif global des
participants avec un diagnostic de TCL. La prise quotidienne de ce supplément, sur une
période de six mois, n’a pas d’effet sur le fonctionnement cognitif global, tel que le suggère
l’absence de différence entre les groupes sur le score total au MMSE et à l’Abbreviated
Mental Test (AMT) à la fin de l’étude. Des doses plus élevées d’ADH et d’AEP,
administrées sur une plus longue période (12 mois), n’ont guère plus d’effet bénéfique sur
le score total au MMSE, tel que le suggèrent les résultats rapportés par Lee et ses collègues
(2013).
Individus avec la MA. Trois études ont évalué l’efficacité d’un supplément
d’oméga-3 chez des participants avec un diagnostic de MA aux stades léger à modéré
(Freund-Levi et al., 2006; 2008; Quinn et al., 2010; Shinto et al., 2014). Une seule de ces
études (Shinto et al,. 2014) rapporte un effet bénéfique de la supplémentation sur la
capacité fonctionnelle telle que mesurée par l’Échelle d’activités instrumentales de la vie
quotidienne (IADL). Plus précisément, un déclin moins rapide de la performance est
retrouvé chez les participants assignés à la supplémentation (675 mg d’ADH et 975 mg
d’AEP/jour), lorsque leurs scores sont comparés aux scores des participants de la condition
placebo, après 12 mois de traitement. En effet, le score des participants qui recevaient le
supplément a diminué de seulement 0,7 point, alors que celui des participants qui
recevaient le placebo a diminué de 4,2 points, ce qui représente un effet très important du
traitement (d = 3,7). Freund-Levi et son équipe (2008) se sont intéressés à l’effet d’une
dose quotidienne plus faible soit, 430 mg d’ADH et 150 mg d’AEP, et n’ont identifié, pour
leur part, aucune amélioration des activités fonctionnelles de leurs participants, telles que
mesurées par la Disability Assessments for Dementia scale (DAD). Quinn et ses collègues
(2010) n’ont retrouvé aucun effet d’une dose très élevée d’ADH (2000 mg/jour), non
combinée à l’AEP, sur le niveau de fonctionnement et d’indépendance des participants pour
la réalisation des activités de la vie quotidienne mesuré par l’Alzheimer’s Disease
Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL), au cours des 18
mois de traitement. Ces constatations suggèrent d’une part, que la supplémentation en
oméga-3 combinée (ADH-AEP) procure davantage d’améliorations fonctionnelles chez les
personnes atteintes de la MA que la supplémentation en ADH seule, et qu’un ratio plus
37
élevé d’AEP que d’ADH en améliorerait l’efficacité. Il est également possible que l’Neur,
comparée aux autres instruments utilisés dans ces études, soit une mesure de capacité
fonctionnelle plus sensible aux changements qui peuvent survenir au cours d’un essai
clinique.
La prise quotidienne d’une supplémentation d’oméga-3, sur une période de 12 mois
ou de 18 mois, n’a pas d’impact sur le score global au Neuropsychiatric Inventory (NPI),
une mesure des symptômes psychologiques et comportementaux (Freund-Levi et al., 2008;
Quinn et al., 2010). L’équipe de Freund-Levi (2008) identifie toutefois des changements
significatifs à certaines sous-échelles du NPI. À la sous-échelle qui mesure la présence
d’hallucinations, les participants qui reçoivent le supplément enregistrent une diminution
des symptômes après six mois de traitement, alors que les participants qui reçoivent le
placebo enregistrent une augmentation des symptômes. Lorsque ces derniers reçoivent à
leur tour le supplément pour la deuxième partie de l’essai clinique, aucune différence
significative du score total à cette sous-échelle n’est retrouvée entre le 6e et le 12e mois de
traitement. D’autre part, le score à la sous-échelle qui mesure la présence d’irritabilité
augmente dans la première partie de l’essai clinique (0 à 6 mois) chez les participants qui
reçoivent la supplémentation, alors qu’il diminue chez ceux qui prennent le placebo.
Freund-Levi et ses collègues (2008) se sont également intéressés à l’effet d’interaction
entre la supplémentation en oméga-3 et la présence de l’ApoEε4. Une amélioration
significative du score à la sous-échelle qui mesure les symptômes d’agitation est notée chez
les participants porteurs de l’ApoEε4 qui prennent la supplémentation tout au long de
l’essai clinique (12 mois), comparativement aux participants du groupe placebo. Chez les
non-porteurs de l’ApoEε4, une détérioration significative du score à la Montgomery and
Asberg Depression Rating Scale (MADRS), une mesure des symptômes dépressifs,
s’observe chez les participants qui prennent la supplémentation en comparaison à ceux qui
prennent le placebo, au cours des six premiers mois de l’essai clinique.
L’ApoEε4 semble également moduler l’efficacité de la supplémentation en ADH sur
le fonctionnement cognitif global puisque Quinn et son équipe (2010) notent un effet
significatif de la supplémentation seulement chez les non porteurs de l’ApoEε4. Au terme
des 18 mois de l’essai clinique, les scores du ADAS-Cog et du MMSE ont diminué moins
38
rapidement chez les non porteurs de l’ApoEε4 qui reçoivent le supplément
comparativement à ceux qui reçoivent le placebo, et suggère un effet moyen du traitement
(d = 0,42). D’autre part, un meilleur fonctionnement cognitif au niveau de base (MMSE
> 27/30 et Clinical Dementia Rating scale (CDR) = 0,5 à 1,0) est identifié comme un
facteur déterminant de l’efficacité de la supplémentation combinée en ADH et AEP chez les
aînés avec MA (Freund-Levi et al., 2006). Chez ce sous-groupe de participants (scores au
MMSE et à la CDR élevés au niveau de base), ceux qui reçoivent le placebo enregistrent un
déclin significatif de leur score sur les items de rappel et d’attention du MMSE au cours des
six premiers mois de l’étude. Le score total de ces participants à ces items du MMSE
(rappel/attention) cesse de décliner une fois que le traitement expérimental (430 mg d’ADH
+ 150 mg d’AEP/jour) leur est administré. Aucune différence significative du
fonctionnement cognitif global n’est alors observée entre les groupes au cours des six
derniers mois de l’essai clinique, où ils reçoivent tous la supplémentation en oméga-3
(Freund-Levi et al., 2006).
Une altération cognitive globale plus marquée au niveau de base telle que mesurée
par le score total au MMSE pourrait aussi expliquer l’inefficacité de la supplémentation
suggérée par l’équipe de Quinn (2010) et par l’équipe de Shinto (2014). En effet, le score
initial moyen des participants de ces deux essais cliniques était plus faible (respectivement,
20,9/30 et 20,7/30) que celui des participants de l’étude de Freund-Levi et ses collègues
(2006) (23,2/30). Il est intéressant de constater que les résultats positifs en ce qui concerne
la supplémentation en oméga-3 chez des participants atteints de MA sont retrouvés chez les
participants ayant présenté un meilleur fonctionnement cognitif au niveau de base, tel que
mesuré par des scores plus élevés au MMSE.
Sécurité de la supplémentation en oméga-3
Le Tableau 10 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différents
suppléments d’oméga-3. L’adhésion au traitement est vérifiée par le taux sanguin d’acides
gras oméga-3 et/ou le décompte des comprimés à des temps variables. Le pourcentage
d’adhésion au traitement varie de 80 à 99%. Les effets secondaires et adverses rapportés
par les participants ne diffèrent pas significativement entre ceux qui reçoivent le
39
supplément et ceux qui reçoivent le placebo. Les troubles gastro-intestinaux et la difficulté
à avaler le comprimé sont les plaintes les plus fréquentes. Les suppléments d’oméga-3 sont
bien tolérés, peu importe le type (ADH ou AEP, seul ou en combinaison) ou la dose
administrée. Les taux d’abandons et de décès rapportés dans les différents essais cliniques
ne diffèrent pas significativement entre le groupe traité et le groupe placebo.
Efficacité de la supplémentation en vitamines B
Le Tableau 7 présente les résultats des essais cliniques qui mesurent l’efficacité de
la supplémentation en vitamines B. Sept études randomisées contre placebo (2 études de
classe A et 5 études de classe B) s’intéressent à l’effet d’une supplémentation en vitamines
B sur le fonctionnement cognitif des individus avec ou sans trouble cognitif. La durée
d’exposition au supplément s’étend de 24 semaines à 36 mois. La majorité des études (5)
incluent la vitamine B6, B9 et B12 simultanément (Aisen et al., 2008; Ford et al., 2010; de
Jager et al., 2012; McMahon et al., 2006). Une étude s’intéresse à la fois à l’effet combiné
de la vitamine B9 et B12, et à l’effet isolé de la vitamine B12 (Eussen et al., 2006). Deux
études investiguent l’efficacité de la supplémentation en vitamine B9, seule (Connelly et
al., 2008; Durga et al., 2007). Le dosage utilisé est sensiblement le même entre les études
pour ce qui est de la vitamine B9, variant de 0,4 mg à 5 mg. Il en est de même pour le
dosage de la vitamine B12, variant de 0,4 mg à 1 mg. Le dosage pour le supplément de
vitamine B6 varie de 10 mg à 25 mg. Peu de détails sont fournis par les chercheurs sur la
composition du placebo.
Individus sans trouble cognitif. Quatre études évaluent l’effet d’une
supplémentation en vitamines B sur le fonctionnement cognitif d’individus sans trouble
cognitif (Durga et al., 2007; Eussen et al., 2006; Ford et al., 2010; McMahon et al., 2006).
Deux d’entre elles se sont intéressées à la combinaison de vitamines B6, B9 et B12, et l’une
d’entre elles à la combinaison de B9 et B12. Une diminution significative du taux sanguin
d’Hcy est notée chez les participants qui reçoivent la supplémentation comparativement à
ceux qui reçoivent le placebo, dans les quatre études. Seuls les résultats rapportés par
Eussen et son équipe (2006) permettent de qualifier l’effet du traitement sur cette variable,
qui s’avère plus important avec un supplément de vitamines B9 et B12 combinées qu’avec
40
un supplément de vitamine B12 seule (12 semaines : d = 0,84 ; 24 semaines d = 1).
L’efficacité de la supplémentation en vitamines B9 et B12 combinées sur le taux sanguin
d’Hcy est d’autant plus importante lorsque comparée au placebo, et au fur et à mesure que
la durée du traitement augmente (12 semaines : d = 1,3 ; 24 semaines : d = 1,4) (Eussen et
al., 2006).
La supplémentation en vitamine B9, exclusivement, semble être plus bénéfique pour
le fonctionnement cognitif que la supplémentation combinée de plusieurs vitamines B. En
effet, les résultats obtenus par Durga et ses collègues (2007) suite à l’administration
quotidienne de 0,8 mg de vitamine B9, suggèrent une amélioration du fonctionnement
cognitif, par rapport à l’évaluation du niveau de base, telle que mesurée par la somme de
tous les scores moyens enregistrés aux mesures des fonctions exécutives, du langage, de la
mémoire et de la vitesse de traitement de l’information. Après 36 mois, l’effet du traitement
demeure toutefois de faible importance (d = 0,15). Plus précisément, une augmentation
significative du score au Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), un test de mémoire
épisodique verbale, et un moindre déclin du score au test de vitesse de traitement de
l’information s’observent chez les participants qui prennent le supplément de vitamine B9
en comparaison au groupe placebo. Toutefois, aucune différence significative entre les
groupes n’est identifiée au MMSE.
Une autre étude n’identifie aucun changement significatif des scores au MMSE et à
l’ADAS-Cog, suite à une supplémentation en vitamines B combinées (25 mg de B6, 2 mg
de B9 et 0,4 mg de B12/jour), mais obtient des résultats significatifs à des mesures de
fonctions cognitives spécifiques (Ford et al., 2010). Une amélioration significative du score
au Digit Cancellation Task (DCT), une mesure d’attention visuelle, dans la première moitié
de l’essai clinique (12 mois), et une détérioration moins rapide de la performance au
California Verbal Learning Test (CVLT) au terme de l’essai clinique sont notées chez les
participants qui reçoivent le supplément comparativement à ceux qui reçoivent le placebo.
La différence entre les scores du groupe traité et ceux du groupe placebo, après 24 mois,
suggère toutefois un effet faible du traitement (d = 0,22 à 0,31). Une évaluation de suivi
menée à l’aide du Telephone interview for cognitive status (TICS), huit ans après le début
de l’essai clinique, est réalisée auprès de 73 participants. Les résultats suggèrent que la
41
supplémentation en vitamines B, administrée pendant 24 mois, réduit de 28% le risque de
développer un trouble cognitif significatif huit ans plus tard. Toutefois, la supplémentation
n’a eu aucun effet à long terme sur le taux de mortalité (HR2 = 1,06 ; IC 95% [0,74-1,51])
et sur le temps écoulé avant l’apparition de la démence, puisque les groupes ne diffèrent pas
entre eux sur ces variables. Il est à noter que cette étude s’intéressait à l’efficacité de la
supplémentation en vitamines B chez des hommes hautement à risque de déclin cognitif et
de démence, en raison de la présence d’un important facteur de risque vasculaire au début
de l’essai clinique : l’hypertension artérielle.
Eussen et ses collègues (2006) ont comparé l’efficacité de la supplémentation
quotidienne combinée de vitamines B9 (0,4 mg) et B12 (1 mg), et de la vitamine B12 (1
mg) seule, à un placebo. Après 24 semaines, des améliorations sont notées dans tous les
groupes, sur la plupart des mesures cognitives utilisées, lorsque les performances sont
comparées à celles du niveau de base. Toutefois, seule la performance du groupe placebo
s’avère significativement plus élevée lorsque comparée à celle du groupe recevant
seulement la vitamine B12, aux mesures de mémoire épisodique verbale (RAVLT) et de
mémoire de travail (Séquence de chiffres-inverse (SC-inverse)). Un changement significatif
du score de niveau de base est noté à la mesure de fluidité verbale lexicale, où les
participants qui prennent la supplémentation de vitamine B12 ont une diminution de leur
score après 24 semaines de traitement, comparativement à une amélioration du score chez
les participants qui reçoivent le supplément combiné de vitamines B9 et B12, ou le placebo.
L’impact négatif de la supplémentation en vitamines B enregistré sur ces mesures semble
limité, puisque les différences entre les scores des groupes traités et du groupe placebo
demeurent de faible importance (d = -0,11 à -0,24). Seuls les résultats à la mesure SC-
inverse soutiennent un effet négatif modéré de la supplémentation sur la mémoire de travail
(d = -0,42). Aucun changement significatif des symptômes dépressifs tel que mesuré par la
GDS n’est noté au cours de l’essai clinique.
L’étude menée par McMahon (2006) ne montre aucune amélioration du
fonctionnement cognitif suite à l’administration quotidienne d’une supplémentation
2 HR est l’abréviation de hazard ratio ou rapport de risque, en français. Il s’agit d’une mesuse d’association faisant le rapport de risque
entre un événement d’intérêt chez un groupe exposé à un facteur d’intérêt versus un groupe non exposé, à partir d’un échantillon dans une
population donnée.
42
combinée de vitamines B (10 mg de B6, 1 mg de B9 et 0,5 mg de B12), pendant 24 mois.
La différence entre les scores des participants du groupe traité et ceux du groupe placebo
augmente au cours de l’essai clinique. À la mesure globale de fonctionnement cognitif,
obtenue par la somme de toutes les mesures cognitives utilisées, la performance des
participants qui reçoivent le supplément de vitamines B est significativement moins élevée
que celle des participants qui reçoivent le placebo. Une diminution du score au Trail
Making Test (TMT-B), une des mesures des fonctions exécutives, est enregistrée chez les
participants qui prennent la supplémentation. L’effet du traitement sur la diminution des
scores demeure toutefois de faible importance (d = -0,20 ; -0,11). Il est à noter que cette
étude n’incluait que des participants avec un taux sanguin élevé d’Hcy (≥13,1 umol/L) au
niveau de base. Il est possible qu’un suivi plus long ait été nécessaire afin d’observer
l’impact de la réduction du taux sanguin d’Hcy sur le fonctionnement cognitif des
participants.
Individus avec un TCL. Une seule étude évalue l’efficacité de la supplémentation
en vitamines B sur le fonctionnement cognitif d’individus avec un diagnostic de TCL (de
Jager et al., 2012). Les participants qui reçoivent le supplément TrioBe Plus® (0,8 mg de
B9, 0,5 mg B12 et 20 mg B6 / jour) enregistrent une diminution significative du taux
sanguin d’Hcy, alors que les participants qui prennent le placebo ont une augmentation
significative du taux sanguin d’Hcy. La différence entre le taux sanguin d’Hcy des
participants du groupe traité et celui du groupe placebo, à 24 mois, suggère un effet
important du traitement (d = 1,2). L’efficacité de la supplémentation en vitamines B sur le
fonctionnement cognitif semble modulée par le taux sanguin d’Hcy des participants au
niveau de base. En effet, les participants avec un taux sanguin élevé d’Hcy (≥11,3 umol/L)
au niveau de base qui reçoivent le supplément ont un risque plus élevé d’enregistrer une
amélioration significative (OR3 = 1,69) de leur performance au Hopkins Verbal Learning
Test- revised (HVLT-R), à la fluidité verbale catégorielle (FV-C) et au MMSE,
comparativement au groupe placebo. L’effet positif de la supplémentation en vitamines B
sur l’Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly (IQCODE) et le CDR,
deux mesures du fonctionnement cognitif global, s’observe seulement chez les participants
3 OR signifie odds ratio ou rapport des cotes, en français. Il s’agit d’une mesure du risque de survenue d’un événement donné chez le
groupe traité en comparaison au groupe contrôle.
43
dont le taux sanguin d’Hcy se situe dans le quartile le plus élevé (≥13,1 umol/L). Chez les
participants avec un faible taux sanguin d’Hcy (<11,3 umol/L) au niveau de base, aucun
effet significatif de la supplémentation en vitamines B sur la mémoire épisodique verbale
(HVLT-R), la FV-C ou le fonctionnement cognitif global (MMSE; IQCODE; CDR) n’est
retrouvé. Seuls les résultats à la mesure Clock ne semblent pas influencés par cette variable
puisque les participants du groupe expérimental réussissent 30% plus d’items que le groupe
placebo au terme de l’essai clinique, et ce, indépendamment du taux sanguin d’Hcy au
niveau de base. Cet effet de la supplémentation en vitamines B sur les fonctions exécutives
demeure toutefois de faible importance (d = 0,21). Au terme de l’essai clinique, la
probabilité d’obtenir un score de 0 à la CDR est cinq fois plus élevée chez les participants
du groupe traité comparativement aux participants du groupe placebo. Ces résultats
concordent d’ailleurs avec les bienfaits de la supplémentation sur le cerveau des
participants, notés dans les résultats d’imagerie par résonance magnétique structurelle
publiés dans un précédent article de cette équipe de chercheurs (Smith et al., 2010). Un
ralentissement significatif de l’atrophie cérébrale s’observe chez le groupe expérimental
lorsque comparé au groupe placebo, après 24 mois de traitement. La différence du volume
cérébral entre le groupe expérimental et le groupe placebo (29,6%), est plus importante
(53%) chez les participants avec un taux sanguin d’Hcy très élevé (≥13,1 umol/L) au
niveau de base.
Individus avec la MA. Deux études s’intéressent à l’effet de la supplémentation en
vitamines B pour le traitement des troubles cognitifs dans la MA (Aisen et al., 2008;
Connelly et al., 2008). Une étude investigue l’effet isolé de la vitamine B9 (Connelly et al.,
2008), alors que l’autre s’intéresse à l’effet combiné des vitamines B6, B9 et B12 (Aisen et
al., 2008). Au terme des deux essais cliniques (respectivement, 6 mois et 18 mois) une
diminution du taux sanguin d’Hcy s’observe chez les participants qui reçoivent la
supplémentation. L’effet de la vitamine B9, seule, semble plus important (d = 0,78) que
celui des vitamines B6, B9 et B12 combinées (d = 0,51).
Connelly et son équipe (2008) rapportent que les participants avec un score pré-
44
traitement plus élevé au Digit Symbol Substitution Test (DSST) (DSST4 ≥18), ont un taux
sanguin d’Hcy plus faible au niveau de base, et montrent une amélioration significative de
leur score au MMSE après six mois, comparativement aux participants avec un score pré-
traitement au DSST moins élevé (DSST<18). Une amélioration significative du score à
l’IADL et du score combiné à l’IADL et Social Behavior (SB) est enregistrée chez les
participants qui reçoivent la supplémentation en vitamine B9 (1 mg/jour), comparativement
à une détérioration chez les participants du groupe placebo. Les résultats significatifs
obtenus suggèrent un effet important (d = 0,69 à 0,79) de la supplémentation en vitamine
B9, après seulement six mois de traitement. Toutefois, le faible nombre de participants dans
cet essai clinique et le manque d’informations concernant leur état de santé limite la
généralisation de l’effet bénéfique retrouvé à l’ensemble de la population atteinte de MA.
Par ailleurs, la supplémentation combinée de plusieurs vitamines B n’est pas
associée à autant de bénéfices puisqu’aucune différence significative entre le groupe traité
et le groupe placebo n’est enregistrée sur la mesure de capacité fonctionnelle (ADCS-
ADL), après 18 mois de traitement (Aisen et al., 2008). De plus, aucun changement
significatif n’est obtenu au niveau des symptômes psychologiques et comportementaux
(NPI) ou du fonctionnement cognitif global (MMSE; ADAS-cog). Il est à noter que la prise
quotidienne de suppléments multivitaminiques était autorisée dans le cadre de l’étude, à la
seule condition que la dose de vitamine B9 contenue dans ces suppléments soit égale ou
inférieure à 0,4 mg par jour. Chez ces participants, la diminution du taux sanguin d’Hcy
(19%), après 12 mois, tend à être moins importante (31%) que chez les participants qui
prenaient seulement le traitement prescrit dans le cadre de l’essai clinique. Un nombre
significativement plus élevé de symptômes dépressifs au cours de l’essai clinique est
également noté chez les participants du groupe expérimental qui prenaient des suppléments
multivitaminiques comparativement à ceux qui n’en prenaient pas. Toutefois, le nombre de
participants qui ont débuté un traitement antidépresseur ne diffère pas entre le groupe
expérimental (26%) et le groupe placebo (21%). Comme la composition des suppléments
vitaminiques permis n’est pas détaillée par les auteurs, il est difficile d’interpréter ces
résultats.
4 DSST est l’abréviation de Digit Symbol Substitution Test, qui est une mesure de la vitesse de traitement de l’information, utilisée
seulement au niveau de base par l’équipe de Connelly (2008).
45
Sécurité de la supplémentation en vitamines B
Le Tableau 11 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différents
suppléments de vitamines B. L’adhésion au traitement est vérifiée par le taux sanguin
d’Hcy ou le décompte des comprimés à des temps variables. Le pourcentage d’adhésion
varie de 74,7 à 99% entre les essais cliniques. Les études sur la supplémentation en
vitamines B chez les individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL ne
rapportent que très peu d’effets secondaires, c’est-à-dire qu’ils surviennent chez moins de
3% des participants. Une proportion plus élevée d’effets secondaires est notée chez les
participants atteints de la MA. Jusqu’à 95% de ces participants rapportent des effets
secondaires, toutefois aucune différence significative n’est identifiée entre les groupes traité
et placebo (Aisen et al., 2008). Le taux d’abandons ou de décès, dans les différentes études,
est généralement similaire entre les groupes. Seule l’équipe d’Eussen (2006) a noté un
nombre d’abandons qui tend à être plus élevé chez les participants qui prennent le
supplément combiné de vitamines B9 et B12, comparativement aux participants qui
prennent le supplément de vitamine B12 ou le placebo.
Efficacité de la supplémentation en vitamine E
Le Tableau 8 présente les résultats des deux études randomisées mesurant
l’efficacité de la supplémentation en Vit E dans le traitement des troubles cognitifs en
comparaison à donépézil (DNZ) (Petersen et al., 2005), ou à mémantine. (Dysken et al.,
2014). La durée d’exposition au supplément est de 3 ans (étude de classe B) et 4 ans (étude
de classe A). La dose quotidienne de Vit E utilisée est de 2000 unités internationales (UI)
par jour dans les deux études.
Individus avec un TCL. Un seul essai clinique investigue l’effet d’une
supplémentation en Vit E ou DNZ (dose quotidienne maximale de 10 mg) sur le
fonctionnement cognitif d’individus avec un diagnostic de TCL (Petersen et al., 2005). Les
participants sont assignés aléatoirement à l’une des trois conditions suivantes : (1) 2000 UI
de Vit E + un placebo de DNZ + un supplément multivitaminique; (2) 10 mg de DNZ + un
placebo de Vit E + un supplément multivitaminique; et (3) un placebo de Vit E + un
placebo de DNZ + un supplément multivitaminique. Seule la dose de Vit E (15 UI) présente
46
dans le supplément multivitaminique est précisée.
Après six mois de traitement, le score total à l’ensemble des mesures des fonctions
cognitives, est plus élevé chez les participants des conditions 1 et 2 que chez les
participants de la condition 3. Cependant, seulement la différence entre la condition 2 et la
condition 3 se maintient jusqu’à 18 mois. Pour les participants de la condition 1, c’est-à-
dire ceux qui reçoivent le supplément de Vit E (placebo DNZ et supplément
multivitaminique) en comparaison à ceux qui reçoivent le placebo (placebo Vit E, placebo
DNZ et supplément multivitaminique) une amélioration significative du score total aux
mesures des fonctions exécutives et du langage, est notée après six mois de traitement. Cet
avantage des participants de la condition 1 se maintient jusqu’à 18 mois de traitement, mais
uniquement sur les mesures du langage. Pour les participants de la condition 2, qui
reçoivent le comprimé de DNZ (placebo Vit E et supplémentation multivitaminique), de
meilleurs résultats que les participants qui reçoivent le placebo (placebo Vit E, placebo
DNZ et supplément multivitaminique) sont enregistrés aux mesures des fonctions
mnésiques et des symptômes dépressifs, et ce jusqu’à 18 mois de traitement. Sur les
mesures de fonctionnement cognitif global (ADAS-Cog, ADAS-Cog modified, CDR et
MMSE), seuls les participants qui reçoivent DNZ enregistrent une meilleure performance
que celle du groupe placebo, dans les 18 premiers mois de l’essai clinique. Le risque
probable de MA ne diffère pas significativement entre les trois conditions expérimentales
au terme des trois années d’intervention, ce qui signifie que le supplément de Vit E et DNZ
ont eu peu d’impact sur le déclin cognitif associé à la MA. La présence de l’ApoEε4 semble
toutefois être une variable prédictive de l’évolution du TCL vers la MA puisque 76% des
participants qui ont progressé vers la MA au cours de l’essai clinique (36 mois),
indépendamment de la condition expérimentale, étaient porteurs de l’ApoEε4. Aucune
différence significative entre les trois groupes n’est identifiée à la mesure fonctionnelle
(ADCS-ADL). Les analyses effectuées n’ont pas comparé l’effet de la Vit E à celle de
DNZ. Toutefois, les tailles d’effet sur les mesures qui ont enregistré des résultats
significatifs avec DNZ ou avec la Vit E, en comparaison au placebo, sont de faible
importance.
Individus avec la MA. Une seule étude s’intéresse à l’effet de la Vit E et de
47
mémantine chez des participants atteints de la MA aux stades léger à modéré de la maladie
au moment du recrutement (Dysken et al., 2014). L’essai clinique s’est échelonné sur une
période de 48 mois, avec une mesure de suivi à tous les six mois. Les participants étaient
assignés aléatoirement à l’une des quatre conditions suivantes : (1) 2000 UI de Vit E/jour,
(2) 20 mg de mémantine/jour (3) 2000 UI de Vit E/jour + 20 mg de mémantine/jour, (4) un
placebo. Tous les participants recevaient déjà au moins un IAChE (DNZ = 65% des
participants, galantamine = 32%, rivastigmine = 3%). La durée moyenne d’utilisation de
l’IAChE avant l’assignation à l’une des conditions de l’étude était de 53 semaines, et 72%
des participants étaient médicamentés depuis au moins 12 semaines.
Les résultats montrent un effet bénéfique de la supplémentation en Vit E sur la
capacité fonctionnelle (ADCS-ADL) des participants atteints de la MA assignés à la
condition 1 (2000UI de Vit E/jour) en comparaison à ceux assignés à la condition 4 (groupe
placebo), après 24 mois d’intervention. Plus précisément, le taux de déclin annuel du score
à l’ADCS-ADL est réduit de 19% chez les participants de la condition 1 lorsque comparé
au groupe placebo, ce qui suggère un effet faible du traitement (d = 0,24). D’autre part, un
déclin plus rapide est noté chez les participants qui reçoivent la combinaison de Vit E et de
mémantine, comparativement aux participants qui reçoivent l’un des deux autres
traitements. Le temps consacré par l’aidant aux soins du patient, mesuré par le CAS, est
significativement moins élevé (2,17 heures/jour) chez les participants qui reçoivent le
supplément de Vit E que chez les participants qui prennent mémantine, au terme de l’essai
clinique (48 mois). L’effet du traitement à la Vit E demeure toutefois de faible importance
(d = 0,23). Néanmoins, une amélioration de la capacité fonctionnelle, même légère, peut
avoir un impact sur le fardeau de l’aidant, et la qualité de vie de la personne atteinte et de
son entourage (Alzheimer’s Association, 2014). Aucune différence significative du taux de
déclin annuel des scores au MMSE, à l’ADAS-Cog et au NPI n’est observée entre les
quatre groupes.
Sécurité de la supplémentation en vitamine E
Le Tableau 12 rapporte les résultats concernant la sécurité de la supplémentation en
Vit E. Au total, dix effets secondaires différents sont rapportés suite à la prise d’un
48
supplément de Vit E chez les participants atteints de TCL (Petersen et al., 2005; Dysken et
al., 2014). Seuls les participants qui reçoivent DNZ ont manifesté significativement plus
d’effets secondaires que les participants qui reçoivent le placebo. Pour 9/10 effets
secondaires, le taux d’occurrence est plus faible pour le groupe traité à la Vit E que pour le
groupe traité avec DNZ, sans que des analyses permettent d’identifier si cette différence est
significative. Les effets secondaires les plus fréquents sont la diarrhée (33,5%) et les
crampes musculaires (19,4%). Ceux-ci sont survenus chez au moins 5% des participants
recevant le supplément de Vit E ou DNZ, et à au moins deux reprises chez les participants
recevant le placebo. Le taux d’abandon à l’intérieur de chacune des conditions ne diffère
pas significativement entre les groupes. Les participants du groupe DNZ tendent à
abandonner plus tôt au cours de l’essai clinique (entre 3 et 6 mois) que les participants du
groupe placebo. Les auteurs mentionnent qu’une diminution du score au MMSE, à
l’ADAS-Cog et au CDR est prédicteur de l’abandon, six mois plus tard.
Plus de la moitié (58%) des participants atteints de la MA qui reçoivent un
supplément de Vit E seul ou en combinaison avec mémantine, rapporte des effets
secondaires liés au traitement. Toutefois, seul le taux d’occurrence des infections est
significativement plus élevé chez les participants traités avec la combinaison de Vit E et de
mémantine, ou avec mémantine seule, lorsque comparé à celui des participants qui prennent
le placebo. Le taux de mortalité annuel par traitement est de 11,3% pour mémantine, 9,4%
pour le placebo, 9% pour la Vit E + mémantine, et 7,3% pour la Vit E. Le risque de
mortalité semble réduit chez les participants qui prennent un supplément de Vit E
comparativement à ceux qui prennent le placebo (HR = 0,78 ; IC 95% [0,55-1,10]), alors
qu’il est augmenté chez les participants qui prennent mémantine comparativement à ceux
qui ne prennent pas mémantine (HR =1,21; IC 95% [0,86-1,72]).
Efficacité de différentes combinaisons de supplémentation
Le Tableau 9 présente les résultats des deux essais randomisés contre placebo de
classe B portant sur l’efficacité de différentes combinaisons de suppléments administrées à
des participants avec un diagnostic de MA (Galasko et al., 2012; Shinto et al., 2014). Une
première étude s’intéresse à l’effet combiné de plusieurs antioxydants (Vit E, Vit C et acide
49
alpha-lipoïque (AAL)) (Galasko et al., 2012), tandis qu’une deuxième étude évalue l’effet
combiné des acides gras oméga-3 (ADH et AEP) et d’un antioxydant (AAL) dans le
traitement des troubles cognitifs (Shinto et al., 2014).
Individus avec la MA. Galasko et ses collègues (2012) se sont intéressés à l’effet à
court terme (16 semaines) d’une supplémentation quotidienne combinée de Vit E (800 UI),
de Vit C (500 mg) et d’AAL (900 mg), en comparaison à un comprimé de coenzyme Q
(400 mg) et un placebo. Quatre-vingt-huit pour cent des participants traités avec les
suppléments étaient médicamentés aux IAChE comparativement à 100% des participants
du groupe placebo. Il est à noter que 44% des participants qui ont pris part à l’étude étaient
aussi médicamentés avec mémantine. Une ponction lombaire est réalisée au début et à la fin
de l’étude afin d’analyser l’impact de la supplémentation en antioxydants sur le liquide
céphalo-rachidien et les biomarqueurs de la MA (peptide AB42, protéines tau totales,
protéines tau-hyperphosphorylées, F2-isoprostane). Au terme de l’essai clinique, seul le
marqueur de stress oxydatif, c’est-à-dire le taux de F2-isoprostane, a diminué
significativement chez le groupe qui recevait le supplément d’antioxydants, alors qu’il est
demeuré stable dans les deux autres groupes. Cet effet bénéfique n’a pas d’impact positif
sur le fonctionnement cognitif puisque les scores au MMSE chez les participants qui
prennent le supplément d’antioxydants, en comparaison aux participants qui prennent le
placebo, suggèrent un déclin significatif de la performance, après 16 semaines de
traitement. Aucune différence significative entre les trois groupes n’est retrouvée au niveau
de la capacité fonctionnelle (ADCS-ADL) au cours de l’essai clinique. Ces résultats
contradictoires, c’est-à-dire un effet positif important (d = 0,84) sur le stress oxydatif, un
effet négatif important (d = -0,70) sur le fonctionnement cognitif global et l’absence d’effet
sur la capacité fonctionnelle peuvent peut-être s’expliquer par la courte durée du traitement
(16 semaines). Il est possible de croire qu’un plus long délai soit nécessaire afin que les
bienfaits au niveau biologique se répercutent sur les mesures cognitives et fonctionnelles.
L’étude d’une durée plus longue (12 mois) de Shinto et ses collègues (2014),
précédemment discutée dans la section sur la supplémentation en oméga-3, s’intéressait
également à l’efficacité de la supplémentation combinée (ADH = 675 mg + AEP = 975 mg,
+ ALL = 600 mg/jour), chez des participants atteints de la MA, en comparaison à un
50
placebo. Après 12 mois, un ralentissement significatif du déclin des scores aux mesures du
fonctionnement cognitif (MMSE) et de la capacité fonctionnelle (IADL) est noté chez les
participants qui reçoivent la combinaison de suppléments plutôt que le placebo. Cet effet
très important du traitement (d = 3,3) ne semble pas attribuable à la diminution des
marqueurs biologiques du stress oxydatif puisque le taux de F2-isoprostane diminue, peu
importe l’intervention (supplément d’oméga-3, supplément d’oméga-3 et d’antioxydant, ou
placebo). De plus, il apparaît difficile d’établir quelle combinaison a le plus de bienfaits
chez les participants atteints de la MA puisque les suppléments de Vit E et de gingko biloba
étaient permis pour tous les participants au cours de l’essai clinique, à la seule condition
qu’ils aient été utilisés depuis au moins quatre mois avant le début de l’étude. Or, les
auteurs ne fournissent aucune indication sur le nombre de participants concernés dans
chacun des groupes par l’ajout de ces suppléments, ce qui aurait permis une meilleure
compréhension des résultats.
Sécurité de différentes combinaisons de supplémentation
Le Tableau 13 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différentes
combinaisons de suppléments utilisées. Aucune plainte ou effet secondaire suite à la prise
du supplément d’antioxydants (Vit C/Vit E/AAL) n’est rapportée chez les participants
(Galasko et al., 2012). Des effets adverses, non attribuables au traitement sont retrouvés
chez trois participants au cours de l’essai clinique. Le nombre d’abandons, moins élevé
dans le groupe recevant le supplément d’antioxydants, que dans le groupe recevant le
comprimé de coenzyme Q ou le placebo, ne diffère pas significativement entre les groupes.
Aucun décès n’est survenu au cours de l’essai clinique. Shinto et ses collègues (2014)
mentionnent une bonne adhésion au traitement suite à l’augmentation significative du taux
sanguin d’ADH, d’AEP et d’AAL chez les participants qui reçoivent le supplément
combiné d’acides gras oméga-3 et d’antioxydant, en comparaison au groupe placebo. Les
effets secondaires retrouvés avec la prise du supplément sont les selles molles, les vertiges,
et le rhume ou la grippe. Ceux-ci ne diffèrent pas significativement des effets secondaires
associés à la prise du placebo. Le nombre d’abandons et de décès est similaire entre les
groupes.
51
CHAPITRE IV : Discussion
Le but de la présente recension était de vérifier l’efficacité de la supplémentation
nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA.
Plus précisément, l’efficacité des suppléments d’oméga-3 (ADH et AEP), de vitamines B
(B6, B9 et B12), et de vitamines antioxydantes (Vit C, Vit E) a été étudiée. Ces différents
nutriments sont tous retrouvés dans la diète méditerranéenne qui est reconnue pour ses
bienfaits sur la santé physique et sur la cognition (Gillette Guyonnet et al., 2007). Ils ont
donc fait l’objet de récentes recherches auprès des aînés avec ou sans trouble cognitif.
Afin de vérifier la fenêtre d’exposition optimale à une supplémentation
nutritionnelle, la recension s’est intéressée aux essais cliniques réalisés auprès d’aînés sans
trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL ou un diagnostic de MA, au stade léger à
modéré. Au total, les résultats de 19 essais cliniques randomisés contre placebo ont été
analysés. Douze d’entre eux portent sur la prévention des troubles cognitifs associés au
TCL et à la MA, et sept d’entre eux, sur le traitement des troubles cognitifs dans la MA.
Les suppléments d’oméga-3 font l’objet du plus grand intérêt puisque près de la moitié des
essais cliniques recensés (n = 9) étudient leur efficacité. Les suppléments de vitamines B
sont utilisés dans 37% des essais cliniques recensés (n = 7), alors que les suppléments
d’antioxydants, seuls ou combinés à l’oméga-3, sont utilisés dans 15% des essais cliniques
recensés (n = 3). En plus des résultats obtenus sur les mesures cognitives, les résultats
disponibles sur les mesures fonctionnelles, les mesures de symptômes psychologiques et
comportementaux, les mesures de qualité de vie, et/ou les mesures biologiques ont été
analysés. L’ensemble de ces résultats a permis de vérifier les hypothèses initiales de la
présente recension.
Plus précisément, la première hypothèse était que les participants, avec un
diagnostic de TCL ou de MA, qui recevraient le supplément nutritionnel en comparaison au
placebo auraient une amélioration significative de leurs scores sur une mesure globale du
fonctionnement cognitif. Les mesures d’efficacité les plus utilisées pour vérifier cette
hypothèse étaient le MMSE (n = 15) et l’ADAS-Cog (n = 7). Peu de résultats significatifs
ont été enregistrés sur ces mesures au terme des essais cliniques. L’absence d’amélioration
52
du fonctionnement cognitif global suite à la prise d’un supplément nutritionnel peut
toutefois s’expliquer par certaines variables méthodologiques telles que la sensibilité des
outils utilisés, ou la présence de caractéristiques spécifiques chez les participants. La
seconde hypothèse était que les participants, avec un diagnostic de TCL ou de MA, qui
recevraient un supplément nutritionnel connaîtraient une amélioration spécifique de la
mémoire épisodique. Les résultats obtenus ne permettent que de répondre, en partie, à cette
hypothèse puisqu’aucune mesure de mémoire épisodique n’a été utilisée chez les
participants avec un diagnostic de MA. Chez les participants avec un diagnostic de TCL,
tout comme chez les participants sans trouble cognitif, la prise de certains suppléments
d’oméga-3 ou de vitamines B a permis de ralentir le déclin ou d’améliorer les scores aux
mesures de la mémoire épisodique. L’hypothèse tertiaire était une amélioration de l’état de
santé générale et de la capacité fonctionnelle des participants qui recevraient la
supplémentation. L’utilisation non systématique de mesures biologiques et fonctionnelles
dans les essais cliniques ne permet pas de comparer l’efficacité des différentes
supplémentations sur la santé et la capacité fonctionnelle des participants. Néanmoins, les
résultats des essais cliniques sur les vitamines B montrent une diminution significative du
taux sanguin d’Hcy chez les participants des groupes traités. Les mesures fonctionnelles
utilisées dans les essais cliniques sur la MA suggèrent un effet positif de la supplémentation
nutritionnelle sur cette variable. La dernière hypothèse était une réduction du taux de déclin
cognitif, ou un ralentissement de la détérioration cognitive au terme de l’essai clinique,
chez les participants qui recevaient un supplément nutritionnel, Malheureusement,
seulement deux études (Ford et al., 2010; Petersen et al., 2005) s’intéressent à cet effet à
long terme sur le risque de déclin cognitif et de MA. La prochaine section résume et
commente les principaux résultats significatifs enregistrés sur les différentes mesures
d’efficacité qui ont permis de vérifier les hypothèses postulées. Les tableaux 14 à 17
résument les principaux résultats significatifs retrouvés pour chacun des suppléments à
l’étude.
Mesures cognitives
Quize essais cliniques sur 19 utilisent au moins une mesure de fonctionnement
cognitif global. Parmi ce nombre, la moitié (n = 7) ajoute des mesures de fonctions
53
cognitives spécifiques, telles que l’attention, les fonctions exécutives, les habiletés visuo-
spatiales et visuo-constructives, la mémoire, et la vitesse de traitement de l’information.
Vingt pourcent des essais cliniques (n = 4) mesurent l’efficacité de la supplémentation
nutritionnelle à l’aide d’une batterie exhaustive de tests neuropsychologiques, sans mesure
de cognition globale. Au total, 44 différentes mesures cognitives ont été répertoriées dans
les 19 essais cliniques. Cette importante hétérogénéité dans le choix des mesures rend
difficile les conclusions quant à l’effet précis de la supplémentation nutritionnelle sur la
cognition. Néanmoins, les essais cliniques réalisés auprès des individus sans trouble
cognitif ou avec un diagnostic de TCL ont permis de mettre en évidence des effets positifs
de la supplémentation nutritionnelle sur des domaines cognitifs spécifiques. Les essais
cliniques réalisés auprès des personnes atteintes de MA n’utilisent, pour leur part, que des
mesures globales de fonctionnement cognitif.
Fonctionnement cognitif global. La majorité des essais cliniques qui utilisent une
mesure globale de fonctionnement cognitif suggère que la supplémentation nutritionnelle
est peu efficace pour améliorer ou ralentir le déclin cognitif. En effet, 10 essais cliniques
sur 19 ne rapportent aucune différence significative entre les scores des participants qui
recevaient le supplément en comparaison à ceux qui recevaient le placebo. Plus
précisément, dans 8/13 études utilisant le MMSE et 6/7 études utilisant aussi l’ADAS-Cog,
aucune différence n’a été trouvée significative sur ces mesures entre les groupes traités et
placebo. Les essais cliniques qui enregistrent des résultats significatifs (n = 5) sont tous
réalisés auprès de participants avec un diagnostic de MA.
Un essai clinique sur la supplémentation en oméga-3 rapporte une interaction entre
la présence de l’ApoEε4 et le score de fonctionnement cognitif global au terme du
traitement. Chez les non-porteurs de l’ApoEε4, un supplément d’ADH seul, ou combiné à
l’AEP, ralentit le déclin cognitif des participants avec MA de façon significative
comparativement au placebo (Quinn et al., 2010). Les résultats obtenus par Freund-Levi et
son équipe (2006) suggèrent que la supplémentation en ADH et en AEP combinée, serait
davantage efficace pour les personnes au tout début de la MA que dans des stades plus
avancés de la maladie. L’équipe de Connelly (2008) qui s’intéressait à l’efficacité d’un
supplément de vitamine B9 a aussi mis en évidence un effet bénéfique du traitement sur le
54
score du MMSE chez les participants avec un fonctionnement cognitif plus élevé au début
du traitement, corrélé avec un faible taux sanguin d’Hcy avant le début de l’essai clinique.
Les deux essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle combinée rapportent
des résultats contradictoires. D’une part, l’équipe de Shinto (2014) souligne un effet
important de la supplémentation combinée en ADH, AEP et AAL sur le fonctionnement
cognitif global, après seulement 12 mois de traitement. D’autre part, Galasko et son équipe
(2012) notent une détérioration significative de la performance chez les participants qui
recevaient le supplément combiné de Vit C, de Vit E et d’AAL. Ce résultat peut toutefois
être attribuable à la courte durée du traitement (16 semaines). Il est également possible
d’avancer l’hypothèse que la combinaison d’oméga-3 et d’antioxydants est plus bénéfique
que la combinaison de plusieurs antioxydants, qui aurait plutôt un effet néfaste sur la
cognition des participants atteints de MA.
Bien que le MMSE et l’ADAS-Cog soient des outils d’évaluation très utilisés dans
la pratique clinique, leurs qualités psychométriques sont discutables (pour une revue, voir
Lischka, Mendelsohn, Overend & Forbes, 2012; Simard & van Reekum, 1999). La faible
étendue des scores au MMSE (maximum de 30 points) conduit rapidement à un effet
plafond chez les participants sans trouble cognitif. Il a également été démontré que le
MMSE mène à des faux positifs chez les aînés avec peu d’années de scolarité, et que la
réussite de certains items est influencée par la culture d’origine (Lischka et al., 2012). De
plus, le MMSE est peu sensible aux déficits cognitifs qui peuvent survenir en début de MA,
puisque les items qui évaluent la mémoire épisodique ou les fonctions exécutives sont très
limités (Simard & vanReekum, 1999). L’ADAS-Cog comporte plus d’items que le MMSE,
mais ne permet pas non plus d’apprécier les différentes composantes de la mémoire
épisodique, tout comme il n’évalue pas l’ensemble des domaines cognitifs susceptibles
d’être altérés dans la MA. Il est d’ailleurs important de mentionner que ces mesures
globales ont été conçues dans une optique de dépistage des troubles cognitifs et ne
permettent pas de mesurer spécifiquement les différents domaines de la cognition (Lischka,
et al., 2012). L’analyse des scores à des sous-items du MMSE et de l’ADAS-Cog, telle
qu’effectuée par certains groupes de chercheurs, ne permet pas de tirer des conclusions
quant à l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur un domaine cognitif en
55
particulier.
Les résultats de la présente recension confirment que le MMSE et l’ADAS-Cog sont
des outils peu sensibles pour détecter un changement dans le fonctionnement cognitif des
participants dans le cadre d’essais cliniques sur la prévention et le traitement de la MA.
D’autres mesures globales de fonctionnement cognitif semblent plus appropriées pour
dépister les troubles cognitifs et leur évolution vers la démence. La récente recension de
Lischka et ses collègues (2012) suggère l’utilisation de l’un de ces quatre outils : le
Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG), le Cognitive Capacity Screening
Examination (CCSE), le Chinese Abbreviated Mild Cognitive Impairment Test (CAMCI) et
l’Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE).
Mémoire épisodique. Au total, 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B : n
= 5; Vit E : n = 1) utilisent des mesures de la mémoire épisodique. Des effets bénéfiques de
la supplémentation nutritionnelle chez les participants sans trouble cognitif ou avec un
diagnostic de TCL sont retrouvés suite à la prise quotidienne d’un supplément d’ADH (n
= 1) (Yurko-Mauro et al., 2010), d’ADH et d’AEP combinées (n = 1) (Lee et al., 2013), de
vitamine B9 (n = 1) (Durga et al., 2007), et de vitamines B6, B9 et B12 combinées (n = 2)
(de Jager et al., 2012; Ford et al., 2010; Eussen et al., 2006). Aucun résultat significatif
n’est observé suite à la supplémentation en Vit E (Dysken et al., 2014; Petersen et al.,
2005), ou suite à la supplémentation combinée (Vit C/Vit E/AAL et ADH/AEP/AAL)
(Galasko et al., 2012; Shinto et al., 2014), mais cela peut s’expliquer par la faible utilisation
de mesures de la mémoire épisodique dans ces derniers essais cliniques. En effet, seuls
Petersen et ses collègues (2005) s’intéressaient à l’efficacité de la supplémentation en Vit E
sur ce domaine cognitif précis, mais n’enregistrent aucun résultat significatif. D’autre part,
des effets négatifs, sont retrouvés suite à la prise d’une faible dose d’ADH et d’AEP
combinées (van De Rest et al., 2008a), et d’une dose de vitamine B12 (Eussen et al., 2006).
La différence dans les scores des participants des groupes traités et placebo demeure
toutefois de faible importance.
Les effets positifs des suppléments d’oméga-3 ou de vitamines B sont retrouvés le
plus souvent sur des mesures de mémoire épisodique verbale (CANTAB VRM (n = 1);
56
RAVLT (n = 4); CVLT (n = 1); HVLT-R (n = 1)). Très peu de résultats significatifs
concernent la mémoire épisodique visuelle (CANTAB PAL (n = 1), VR-I (n = 1)), mais cela
peut s’expliquer par le faible nombre d’essais cliniques qui incluent de telles mesures. En
effet, 11 études utilisent des mesures de la mémoire épisodique verbale, alors que
seulement quatre études utilisent des mesures de la mémoire épisodique visuelle.
L’amélioration la plus importante de la mémoire épisodique, verbale et visuelle, est
retrouvée suite à une supplémentation quotidienne d’ADH (1500 mg) et d’AEP (150 mg),
sur une période de 12 mois, chez des individus avec un diagnostic de TCL (Lee et al.,
2013). Toutefois, comme la population atteinte de TCL est très diversifiée, la faible taille de
l’échantillon (n = 36) dans cet essai clinique limite la généralisation des résultats. Plus de
75% des participants étaient des femmes et l’âge moyen (65 ans) était moins élevé que dans
les autres essais cliniques sur le TCL. Les autres essais cliniques qui rapportent des
résultats positifs (n = 5) aux mesures de la mémoire épisodique, suite à la supplémentation
en oméga-3 ou en vitamines B, ne sont associés qu’à une taille d’effet faible (de Jager et al.,
2012; Durga et al., 2007; Eussen et al., 2006; Ford et al., 2010; Yurko-Mauro et al., 2010).
Il est possible que l’utilisation répétée des mêmes mesures d’efficacité ait influencé
l’ampleur de la différence enregistrée entre le groupe traité et le groupe placebo. En effet,
des intervalles trop courts entre l’administration répétée d’une même mesure peuvent
influencer la performance des participants (Seron & Van Der Linden, 2000). Moins de la
moitié des chercheurs (n = 5) mentionne l’utilisation de versions parallèles des mesures de
la mémoire épisodique au cours de l’essai clinique (Durga et al., 2007; McMahon et al.,
2006; Sinn et al., 2012; van De Rest et al, 2008a; Yurko-Mauro et al., 2010). Il se peut donc
que l’amélioration, ou l’absence de détérioration des scores chez les participants, s’explique
par un effet de pratique plutôt qu’un réel changement dans les capacités mnésiques.
L’analyse du changement moyen dans les scores des participants du groupe traité et les
scores des participants du groupe placebo permet toutefois de minimiser cet effet.
Fonctions exécutives. Parmi les 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B :
n = 5; Vit E : n = 1) qui utilisent au moins une mesure des fonctions exécutives, seulement
trois rapportent des effets positifs suite à une supplémentation nutritionnelle. Ceux-ci sont
57
retrouvés dans un essai clinique sur la supplémentation en ADH et en AEP combinés (Sinn
et al., 2012), un essai clinique sur la supplémentation en vitamines B6, B9 et B12
combinées (de Jager et al., 2012), et un essai clinique sur la supplémentation en Vit E
(Petersen et al., 2005), tous réalisés auprès de participants avec un diagnostic de TCL. Les
résultats significatifs sont enregistrés sur les mesures de fluence verbale et sur la mesure
Clock.
L’amélioration la plus importante est retrouvée suite à la prise quotidienne d’une
forte dose d’ADH (1550 mg), combinée à une faible dose d’AEP (400 mg), sur une période
de six mois (Sinn et al., 2012). Les résultats significatifs suite à la supplémentation en
vitamines B combinées suggèrent un effet faible du traitement, après 24 mois de traitement.
Le taux sanguin d’Hcy au niveau de base semble être une variable modératrice de l’effet de
la supplémentation en vitamines B sur la mesure de fluence verbale (de Jager et al., 2012).
Pour ce qui est de la supplémentation en Vit E, Petersen et son équipe (2005) ont, pour leur
part, utilisé plusieurs mesures cognitives afin de calculer un indice global de
fonctionnement exécutif. Les mesures choisies (Number cancellation task (Nb-CT), Symbol
Digit Modalities Test (SDMT) et SC-inverse) ne sont toutefois pas reconnues comme des
indices fiables du fonctionnement exécutif. Selon la classification des mesures cognitives
proposée par Lezak et son équipe (2012), le Nb-CT est une mesure des capacités
attentionnelles, le SDMT est une mesure de la vitesse de traitement de l’information, et la
SC-inverse est une mesure de la mémoire de travail. L’augmentation de la somme des
scores à ces trois mesures, enregistrée par l’équipe de Petersen (2005), ne permet pas de
conclure à une amélioration des fonctions exécutives. De plus, comme le score total à
chacune de ces mesures isolées n’est pas disponible, il devient impossible de réinterpréter
les résultats significatifs enregistrés, en fonction du domaine cognitif réellement évalué par
la mesure.
Attention. Des mesures des capacités attentionnelles ont été utilisées dans six essais
cliniques (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 2; Vit E : n = 1). Parmi ceux-ci, un effet
positif de la supplémentation combinée en ADH et en AEP est retrouvé chez les individus
sans trouble cognitif, de sexe masculin et non porteurs de l’ApoEε4 (van de Rest et al.,
2008a). Un seul effet significatif de la supplémentation en vitamines B au niveau de
58
l’attention est rapporté encore une fois chez les individus sans trouble cognitif. Cette très
faible différence entre les scores du groupe expérimental et du groupe placebo survient
uniquement après 12 mois de traitement (Ford et al., 2010).
Chez les participants avec un diagnostic de TCL, les scores cumulés à une mesure
attentionnelle et à une mesure de la mémoire de travail ne permettent pas de statuer sur
l’efficacité de la supplémentation combinée en ADH et en AEP sur les capacités
attentionnelles (Lee et al., 2013). Il en est de même pour l’effet de la supplémentation en
Vit E puisque le classement et la combinaison des scores de différentes mesures cognitives
limitent l’interprétation des résultats obtenus (Petersen et al., 2005).
Vitesse de traitement de l’information. Cinq essais cliniques utilisent une mesure
de la vitesse de traitement de l’information (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 1; Vit E : n
= 1). Les résultats rapportés ne permettent de soutenir aucun effet positif de la
supplémentation nutritionnelle sur ce domaine cognitif spécifique (Dangour et al., 2010;
Lee et al., 2013; van De Rest et al., 2008; Petersen et al., 2005). La prise quotidienne d’une
dose de vitamine B9 (0,8 mg) plus faible que la dose quotidienne recommandée (4 mg), est
associée, chez les individus sans trouble cognitif, à une diminution significative du score à
la mesure Code, après 36 mois de traitement (Durga et al., 2007). Toutefois, la faible taille
d’effet suggère que la différence entre les scores du groupe traité et ceux du groupe
placebo, pourrait être attribuable au hasard.
Mesures fonctionnelles
Étant donné que la détérioration de la capacité fonctionnelle se produit
inévitablement dans la MA, la mesure du degré d’incapacité dans les essais cliniques est
essentielle. Des mesures spécifiques, telles que l’ADCS-ADL ou l’IADL, ont d’ailleurs été
conçues dans cette optique. Tous les essais cliniques recensés auprès des participants
atteints de MA (n = 7) ont mesuré l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur la
capacité fonctionnelle. Des effets positifs sont rapportés dans près de la moitié (n = 3) de
ces essais cliniques (Connelly et al., 2008; Dysken et al., 2014; Shinto et al., 2010). L’effet
le plus important est retrouvé suite à la supplémentation en ADH et en AEP, ou en ADH,
AEP et AAL combinés. Après 12 mois de traitement, un ralentissement significatif de la
59
détérioration à l’IADL s’observe chez les participants qui recevaient l’un des deux
suppléments d’oméga-3 plutôt que le placebo (Shinto et al., 2014). La supplémentation en
vitamine B9 entraîne aussi une amélioration importante du score des participants avec MA
à cette même mesure, après six mois de traitement (Connelly et al., 2008). La
supplémentation en Vit E a une efficacité plus limitée, mais montre tout de même plus de
bénéfices que mémantine chez les personnes avec MA dans le stade léger de la maladie
(Dysken et al., 2014).
Aucun résultat significatif n’est retrouvé dans les essais cliniques réalisés auprès de
participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. Cela peut s’expliquer par
la très faible proportion (15%) d’essais cliniques auprès de cette population qui utilisent
une mesure fonctionnelle. En effet, seulement les équipes de Yurko-Mauro (2010) et de
Petersen (2005) ont inclus une mesure fonctionnelle pour investiguer respectivement
l’effet de la supplémentation en oméga-3 et de la supplémentation en Vit E. Les deux
groupes de chercheurs n’ont rapporté aucun résultat significatif à l’ADCS-ADL, chez les
individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. L’utilisation d’une mesure
non spécifique à cette population est une explication possible à l’absence de résultat
significatif. Comme les critères diagnostiques du TCL élaborés par Petersen et ses
collègues (1999; 2004) exigeaient initialement et même plus tard, l’absence de déficit
fonctionnel, peu de chercheurs se sont concentrés à la validation de mesures fonctionnelles
auprès de cette population. Toutefois, de récentes données suggèrent que le TCL pourrait
s’accompagner de déficits dans les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne
(Albert et al., 2011). L’ampleur du déficit fonctionnel serait moindre que celui retrouvé
dans la MA, mais pourrait néanmoins gêner le quotidien des aînés atteints de TCL. Il
apparaît donc nécessaire que des mesures fonctionnelles chez les aînés sans trouble cognitif
ou avec un diagnostic de TCL soient développées et utilisées de façon systématique dans
les essais cliniques pour évaluer l’efficacité d’un traitement sur cet aspect (Truffinet et al.,
2009).
Mesures des symptômes psychologiques et comportementaux
Neuf essais cliniques (oméga-3 : n = 6; vitamines B : n = 2; Vit E : n = 1) ont utilisé
60
des mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, et rapportent peu d’effets
bénéfiques de la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble cognitif,
avec trouble cognitif léger et avec MA. Seules les équipes de Freund-Levi (2006; 2008) et
de Sinn (2012) rapportent des bienfaits chez les participants avec un diagnostic de MA et
un diagnostic de TCL après six mois de supplémentation en oméga-3, au NPI et à la GDS,
respectivement. Il est possible que l’absence de résultat significatif dans les autres essais
cliniques (n = 7) soit attribuable à un effet plafond dès le niveau de base. En effet, la
présence de symptômes psychologiques et comportementaux d’importance clinique est un
critère d’exclusion dans plus de la moitié (n = 4) des essais cliniques qui ne rapportent
aucun effet de la supplémentation nutritionnelle. Il apparaît donc difficile d’évaluer les
bienfaits de la supplémentation nutritionnelle chez des gens qui ne présentent que très peu
de symptômes. Un élargissement des critères d’inclusion permettrait d’apprécier
adéquatement l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur les symptômes
psychologiques et comportementaux. Cela permettrait également une meilleure
généralisation des résultats considérant que la prévalence de ces symptômes est élevée dans
la population atteinte de MA (Geda et al., 2013) et chez les personnes présentant un TCL
(Apostolova & Cummings, 2008). L’évaluation du comportement et de l’humeur dans les
études sur la prévention ou le traitement de la MA s’avère nécessaire puisque la présence de
symptômes cliniques peut exacerber le déficit cognitif ou l’incapacité fonctionnelle des
participants (Fernandez, Gorbatt, & Balana, 2010). Ceci dit, la durée des essais cliniques
doit être suffisante pour apprécier l’effet de la supplémentation nutritionnelle, considérant
que les traitements pharmacologiques actuels qui visent la réduction des symptômes
psychologiques et comportementaux prennent plusieurs semaines, voire des mois, avant
d’être pleinement efficaces (Stahl, 2015).
Mesures de qualité de vie
Les mesures de qualité de vie sont utilisées dans seulement quatre essais cliniques
(oméga-3 : n = 2; vitamines B : n = 1; Vit E : n = 1) analysés. Chez les participants sans
trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL, aucune amélioration significative de la
qualité de vie n’a été enregistrée suite à la supplémentation en oméga-3 (ADH et AEP)
(Sinn et al., 2012) ou en en vitamines B (B6-B9-B12) (Ford et al., 2010). Chez les
61
participants atteints de MA, l’équipe de Dysken (2014) a montré une réduction de la
supervision et du besoin d’assistance requis par l’aidant, suite à une supplémentation en Vit
E comparativement à la prise de mémantine. Ce bénéfice survient en présence de résultats
positifs sur la capacité fonctionnelle de ces mêmes participants. Il est donc possible
d’avancer l’hypothèse que des résultats similaires auraient pu être observés dans les autres
essais cliniques réalisés auprès des participants qui ont enregistré des résultats significatifs
sur la capacité fonctionnelle, dans l’éventualité où des mesures de qualité de vie auraient
été utilisées. L’inclusion de questionnaires d’auto-évaluation de la qualité de vie, chez le
participant et le proche aidant, s’il y a lieu, est d’ailleurs nécessaire pour documenter la
pertinence clinique d’un traitement expérimental (Schneider, 2010).
Mesures biologiques
Le taux sanguin d’Hcy tend à augmenter avec l’âge, et les aînés avec un taux plus
élevé que la normale ont une performance inférieure aux tests cognitifs que les aînés avec
un faible taux sanguin d’Hcy (Smith, 2008). Étant donné que les déficiences en vitamines B
sont parmi les principales causes d’hyperhomocystéinémie, il est pertinent que les essais
cliniques sur la supplémentation en vitamines B mesurent l’efficacité du traitement sur cette
variable. En l’occurrence, tous les essais cliniques sur la vitamine B se sont intéressés au
changement dans le taux sanguin d’Hcy suite à l’administration d’un supplément, et à
l’influence de ce changement sur le fonctionnement cognitif. Une diminution importante du
taux sanguin d’Hcy a été enregistrée chez tous les participants avec et sans trouble cognitif
ou avec MA qui recevaient un quelconque supplément de vitamines B, plutôt qu’un
placebo. Toutefois, lorsqu’un effet bénéfique de la supplémentation est retrouvé sur les
mesures cognitives, celui-ci ne semble pas corrélé avec la diminution du taux sanguin
d’Hcy. Deux essais cliniques rapportent d’ailleurs une diminution du taux sanguin d’Hcy en
l’absence de résultat significatif sur les autres mesures d’efficacité (Aisen et al., 2008;
McMahon et al., 2006). Il se peut que la durée des essais cliniques soit insuffisante pour
mesurer l’impact cognitif réel d’un changement dans les taux sanguins d’Hcy, tel que le
ralentissement du déclin cognitif ou l’amélioration du fonctionnement cognitif. En effet, la
durée de l’essai clinique de l’équipe de McMahon (2006) est de 24 mois, alors que les
participants avaient un taux sanguin d’Hcy très élevé (16,8 ± 3,4). Il est également possible
62
que plus de bénéfices soient retrouvés chez des participants avec un taux sanguin d’Hcy
plus élevé en début d’étude. D’ailleurs, les participants de l’essai clinique réalisé par Aisen
et ses collègues (2008) avaient un taux sanguin d’Hcy (9,20 ± 3,4) sous le seuil clinique, et
moins élevé que le taux sanguin d’Hcy moyen retrouvé dans les autres essais cliniques sur
la supplémentation en vitamines B.
Le taux de F2-isoprostane, marqueur biologique du stress oxydatif, est mesuré dans
les deux essais cliniques sur la supplémentation combinée (Shinto et al., 2014; Galasko et
al., 2012). L’AAL, contenue dans les suppléments, est reconnue pour ses propriétés
antioxydantes et sa capacité à recycler les autres antioxydants tels que la Vit C, la Vit E et la
glutathion péroxydase. L’effet de l’AAL sur la réduction du processus inflammatoire serait
dépendant de la dose (Lee & Hugues, 2002). Les résultats obtenus dans la présente
recension vont dans ce sens. En effet, les résultats montrent qu’une plus faible dose d’AAL
(600 mg) combinée à l’ADH et l’AEP, n’entraîne aucune diminution significative dans la
concentration urinaire de F2-isoprostane, au cours des 12 mois de traitement (Shinto et al.,
2014). Au contraire, une dose plus élevée d’AAL (900 mg) combinée à la Vit C et à la Vit
E, amène une amélioration importante du taux de F2-isoprostane après seulement 16
semaines (Galasko et al., 2012).
Malheureusement, très peu d’effets significatifs de la supplémentation nutritionnelle
sur le fonctionnement cognitif sont appuyés par des changements au niveau cérébral, chez
les participants avec MA et TCL. Le ralentissement de l’atrophie cérébrale mesurée par
IRM structurelle s’est avéré significatif seulement suite à la supplémentation en vitamines
B6, B9 et B12 combinées chez les participants avec TCL (de Jager et al., 2012). La
supplémentation en ADH n’a eu aucun impact sur le volume cérébral des participants avec
MA (Quinn et al., 2010). Il est donc possible que la supplémentation nutritionnelle ne
puisse ralentir le processus neurodégénératif de la MA une fois celui-ci bien installé.
Limites des essais cliniques sur la supplémentation
Quelques facteurs compliquent l’interprétation des résultats obtenus dans les
différents essais cliniques recensés. Outre l’absence d’homogénéité dans le choix des
mesures utilisées, d’autres variables méthodologiques telles que les critères
63
d’inclusion/exclusion et les caractéristiques des participants, la durée du traitement, ainsi
que le dosage des supplémentations, sont également à considérer.
Critères d’inclusion/exclusion. La présence d’une liste exhaustive de critères
d’inclusion et d’exclusion favorise la sélection de participants en bonne santé chez les
individus sans trouble cognitif, et avec peu ou pas de conditions co-morbides chez les
personnes avec TCL et MA. Ces gens seraient plus enclins à la pratique de bonnes
habitudes de vie, ce qui peut avoir un effet significatif sur la progression du déclin cognitif
(Dangour, Allen, Richards, Whitehouse & Uauy, 2010). Il est possible de croire que le
niveau de fonctionnement cognitif de ces participants puisse se maintenir plus longtemps en
raison d’une meilleure réserve cérébrale (Stern, 2012) et donc, que la durée des essais
cliniques ne soit pas suffisante pour mesurer l’efficacité de la supplémentation
nutritionnelle sur un déclin cognitif éventuel.
Le nombre important de critères d’exclusion compromet également la validité
externe des essais cliniques. En effet, les aînés atteints de TCL ou de MA ont des profils
symptomatiques variables. Les problèmes de santé physique ou mentale, en comorbidité,
sont fréquents, surtout chez les aînés atteints de MA (Duthie, Chew & Soiza, 2011; Geda et
al., 2013). Il apparaît donc nécessaire que les stratégies de recrutement assurent que les
participants correspondent le plus possible à la population d’intérêt pour favoriser la
généralisation des résultats obtenus dans les essais cliniques.
Les critères diagnostiques du TCL ou de la MA utilisés par les chercheurs pour la
participation aux essais cliniques manquent de précision. Les essais cliniques sur le TCL
exigent un diagnostic émis selon les critères de Petersen (1999), et un score au MMSE qui
est généralement de ≥24/30. Les essais cliniques sur la MA incluent des participants avec
un diagnostic de MA émis selon les critères du NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984)
ou du DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), et un score au MMSE
≤ 26/30. La majorité des études recensées ont été publiées avant 2011, c’est-à-dire avant la
révision des critères diagnostiques de MA (McKhann et al., 2011), ce qui peut expliquer
qu’aucun essai clinique n’a pu tenir compte des recommandations du NIA-AA. Or,
l’absence de biomarqueurs pour appuyer le diagnostic, et la grande étendue des scores au
64
MMSE acceptée pour l’admission aux essais cliniques, peut faire en sorte que des
participants atteints de MA se retrouvent dans les essais cliniques sur le TCL, et
inversement. Cette situation complique les conclusions quant à l’effet préventif ou
thérapeutique de la supplémentation nutritionnelle. Afin de vérifier si le traitement a un réel
impact sur l’installation du processus neuropathologique de la MA, la spécification du
diagnostic de TCL serait nécessaire. Il est possible de croire que les essais cliniques futurs
pourront remédier à ce manque de précision en utilisant les critères du NIA-AA (Albert et
al., 2011; McKhann et al., 2011). L’identification de biomarqueurs spécifiques de la MA
chez les participants, tels que la présence de l’ApoEε4, l’accumulation du peptide bêta-
amyloïde, le taux de F2-isoprostanes, ou l’atrophie de l’hippocampe, permettrait de préciser
le diagnostic avant l’entrée dans l’étude et de mieux étudier l’effet de la supplémentation
chez des participants à haut risque de conversion vers la MA.
Caractéristiques des participants. La présence de facteurs de risque de déclin
cognitif et de MA chez les participants n’est pas contrôlée dans tous les essais cliniques.
Les facteurs de risque non modifiables, entre autres, doivent être pris en considération
puisqu’ils peuvent interagir avec les approches thérapeutiques de la MA (Schneider, 2010).
Seulement 10 essais cliniques sur 19 tiennent compte de l’âge des participants dans
l’analyse des résultats, et seulement 5 essais cliniques sur 19 contrôlent la présence de
l’ApoEε4. Ce facteur génétique peut toutefois interférer avec la métabolisation de certains
composés. Plus précisément, la présence de l’ApoEε4 pourrait altérer le transport des
acides gras et du glucose, ou exacerber le processus inflammatoire (Barberger-Gateau,
Samieri, Féart & Plourde, 2011). Il est donc possible que les porteurs de l’ApoEε4 soient
plus résistants à l’action de certains suppléments nutritionnels, ce qui peut influencer les
résultats obtenus lorsque cette variable n’est pas prise en considération dans l’analyse des
résultats. L’équipe de Quinn (2010) rapporte d’ailleurs que seuls les participants avec un
diagnostic de MA, non porteurs de l’ApoEε4, et qui reçoivent la supplémentation d’ADH,
ont un ralentissement significatif du déclin aux mesures de fonctionnement cognitif global
(ADAS-Cog et MMSE) lorsque comparés aux participants du groupe placebo. D’autre part,
les résultats obtenus par l’équipe de Freund-Levi (2008) suggèrent que les symptômes
psychologiques et comportementaux, (MADRS et NPI) seraient diminués plus efficacement
chez les porteurs de l’ApoEε4, suite à une supplémentation combinée en ADH et AEP.
65
Durée. La durée moyenne des essais cliniques s’étend jusqu’à 21 mois pour la
supplémentation en oméga-3, jusqu’à 20 mois pour la supplémentation en vitamines B,
jusqu’à 42 mois pour la Vit E, et jusqu’à huit mois pour la supplémentation combinée.
Seule l’équipe de Petersen (2005) s’intéresse au risque de conversion du TCL vers la
démence au cours de l’essai clinique (36 mois). Le nombre de diagnostics de MA ne diffère
pas entre les groupes traités (Vit E ou DNZ) et le groupe placebo. Ford et son équipe (2010)
ont effectué une mesure de suivi près de huit ans après le début de l’essai clinique, réalisé
auprès d’aînés sans trouble cognitif au niveau de base. Les résultats montrent que la
supplémentation en vitamines B6, B9 et B12 combinées a faiblement réduit la probabilité
(28%) de développer un trouble cognitif, en comparaison au placebo.
Considérant que le taux de conversion du TCL vers la MA augmente au cours des
cinq années suivant le diagnostic, la durée des essais cliniques s’avère trop courte pour
évaluer l’effet réel de la supplémentation nutritionnelle sur l’incidence de la MA (Gauthier
et al., 2006). En effet, les essais cliniques sur le TCL ont une durée moyenne de 16 mois,
tout comme la durée moyenne des essais cliniques sur la MA. Or, la durée minimale
recommandée pour apprécier les effets d’un traitement pharmacologique sur la progression
de la MA est de deux ans (Schneider, 2010). Des essais cliniques randomisés contre
placebo à plus long terme seraient donc plus fiables pour détecter les effets possibles de la
supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs
associés à la MA.
Dosage. La présence d’une hétérogénéité dans les dosages utilisés pour chacun des
suppléments étudiés, à l’exception de la Vit E, peut s’expliquer par le manque de consensus
quant aux quantités optimales, et au ratio nécessaire, pour qu’un supplément ait un effet
significatif sur l’organisme. Contrairement aux essais cliniques sur les interventions
pharmacologiques reconnues pour la MA (IAChE et mémantine), il faut considérer que la
molécule à l’étude est présente dans l’organisme des participants avant le début du
traitement. Les participants ont, au départ, un taux variable de vitamines et d’oméga-3 en
fonction de leur consommation alimentaire quotidienne. Un portrait détaillé des habitudes
alimentaires des participants avant l’essai clinique permettrait d’identifier les participants
qui ont des apports alimentaires suffisants ou ceux qui sont plus à risque de déficience. La
66
vérification de l’apport nutritionnel et de la consommation de suppléments en
concomitance avec celui à l’étude n’est pas réalisée dans tous les essais cliniques.
L’utilisation systématique d’un questionnaire ou d’un journal alimentaire permettrait
d’augmenter la validité interne des résultats obtenus suite au traitement.
Il est également fort probable qu’un supplément entraîne plus de bénéfices chez les
aînés qui présentent une carence. Le bilan sanguin représente un bon moyen de définir les
taux des différents nutriments au niveau de base et au terme de l’essai clinique. Des
résultats obtenus suite à la supplémentation en vitamines B montrent d’ailleurs que les
participants avec un taux sanguin d’Hcy plus élevé au niveau de base ont bénéficié
davantage du traitement que ceux qui avaient un taux sanguin d’Hcy moins élevé. La
supplémentation nutritionnelle ne devrait par ailleurs que fournir les besoins nutritionnels
recommandés (Hébuterne, Alix, Raynaud-Simon, & Vallas, 2009). Il semble que ceux-ci ne
diffèrent pas chez les aînés avec un diagnostic de MA, de ceux chez les aînés en bonne
santé.
Forces et limites de la présente recension
Cette recension systématique a été réalisée avec le souci de répondre aux standards
scientifiques du Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins &
Green, 2011). L’utilisation d’une stratégie de recherche précise et détaillée, de façon
indépendante, a permis de maximiser l’identification des essais cliniques randomisés contre
placebo sur la supplémentation en oméga-3, en vitamines B et en vitamines antioxydantes.
La présente recension inclut les essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle
réalisés auprès de participants sans trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL, et avec un
diagnostic de MA, dans le but d’identifier la période d’intervention optimale. Les résultats
obtenus montrent des bienfaits sur la cognition des participants sans trouble cognitif ou
avec un diagnostic de TCL, ce qui laisse croire qu’un traitement à une phase précoce
permettrait d’optimiser l’effet préventif de la supplémentation nutritionnelle sur les troubles
cognitifs associés à la MA. Des critères d’inclusion/exclusion détaillés et une analyse
exhaustive de la qualité méthodologique ont permis d’inclure des essais cliniques avec des
devis expérimentaux à très faible risque de biais. En effet, la qualité méthodologique
67
moyenne des essais cliniques retenus est de 80,6%.
La recension s’est effectuée dans plusieurs bases de données afin de recenser le plus
grand nombre possible d’articles. Toutefois, aucune recherche n’a été effectuée dans le but
d’inclure les études non publiées ce qui peut entraîner un biais de publication. Comme les
études rapportant des résultats statistiquement significatifs sont plus souvent publiées que
celles rapportant des résultats non statistiquement significatifs, le fait de ne pas prendre en
compte l’ensemble de la littérature disponible peut contribuer ici à une surestimation de
l’efficacité des traitements. Cependant, les essais cliniques recensés rapportent aussi des
résultats non significatifs sur les variables étudiées par la présente recension ce qui rendrait
le biais de publication davantage négligeable.
Lors de la phase de sélection, deux essais cliniques qui utilisaient l’AAL ont été
retenus même si cet antioxydant ne faisait pas partie a priori des suppléments nutritionnels
étudiés dans le cadre de la recension. En fait, l’essai clinique de Shinto et ses collègues
(2014) répondait à toutes les exigences de la recension pour ce qui est de la
supplémentation en oméga-3. Il s’est avéré que ces chercheurs comparaient non seulement
l’efficacité d’un supplément d’ADH et d’AEP à un placebo, mais s’intéressait également à
l’effet ajouté d’un antioxydant, l’AAL. Suite à la décision d’analyser l’ensemble des
résultats obtenus par l’équipe de Shinto (2014), il a été convenu de retenir également
l’étude de Galasko et ses collègues (2012). Cette dernière répondait aux exigences de la
recension en ce qui concerne la supplémentation combinée en Vit C et en Vit E, et
permettait de comparer l’efficacité de l’AAL, utilisée aussi dans l’essai clinique mené par
Shinto (2014). Ceci dit, aucune recherche spécifique concernant la supplémentation en
AAL n’a été effectuée. Il est donc fort possible que d’autres résultats significatifs quant à
l’efficacité de cet antioxydant soient présents dans la littérature. L’effet précis de l’AAL
seul, ou en combinaison avec d’autres composés, ne pourra donc être déterminé qu’après
une recherche exhaustive dans les différentes bases de données.
Au terme de cette recension, les conclusions quant à la pertinence clinique de la
supplémentation nutritionnelle demeurent limitées. L’importante variabilité
méthodologique entre les différents essais cliniques retenus a rendu impossible la synthèse
68
quantitative (ou méta-analyse) des résultats. Des critères d’inclusion/exclusion quant à la
durée et au dosage utilisé auraient réduit le nombre d’essais cliniques analysés, mais
auraient favorisé les comparaisons possibles entre les différents essais cliniques. Le
dilemme a été tranché en faveur de l’exhaustivité de la recension.
Recommandations pour la recherche
Considérant les résultats obtenus dans le cadre de la présente recension, il est
possible de fournir quelques recommandations afin d’améliorer les essais cliniques sur la
supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs
associés à la MA. D’abord, il apparait nécessaire que des lignes directrices, au même titre
que les essais cliniques sur le traitement pharmacologique de la MA, soient proposées. Un
consensus quant à la durée, au dosage et aux mesures utilisées est primordial afin de
standardiser l’étude des effets de la supplémentation nutritionnelle chez les aînés, avec ou
sans trouble cognitif. De plus, l’inclusion systématique de mesures fonctionnelles et de
mesures de qualité de vie, valides et standardisées, s’avère essentielle pour documenter la
pertinence clinique du traitement à l’étude. Le développement de mesures spécifiques à la
population âgée sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL s’avère donc
nécessaire.
Un mode de présentation normalisé des résultats permettrait d’accroître la
possibilité d’effectuer une analyse comparative (méta-analyse) des différents suppléments
utilisés dans le cadre des essais cliniques. Certains auteurs choisissent de combiner les
scores à différentes mesures cognitives pour obtenir un résultat global, lié à un domaine
cognitif spécifique. Cette méthode, bien qu’elle soit une alternative efficace pour limiter les
erreurs de type I, s’avère parfois problématique lors de l’interprétation des résultats. En
effet, il est possible de constater un manque de consensus entre les différents chercheurs
quant au principal domaine cognitif évalué par une mesure spécifique. Par exemple, le
résultat à la mesure de fluence verbale sert pour certains à donner un indice du langage,
alors que d’autres l’utilisent comme une mesure des fonctions exécutives. La présente
recension a tenté de contrer cette difficulté en utilisant une grille standard de classification
des mesures cognitives pour l’analyse des résultats (Lezak et al., 2012). Toutefois, lorsque
69
le résultat à chacune des mesures utilisées n’est pas disponible, il devient impossible de
statuer sur l’effet de la supplémentation nutritionnelle sur une fonction cognitive spécifique.
Un consensus quant aux choix des mesures combinées, et les domaines qu’elles évaluent
apparaît donc nécessaire. De plus, une attention particulière devrait être portée à la
standardisation du protocole de recherche. Très peu de chercheurs fournissent des
informations détaillées sur l’administration des mesures cognitives. Or, la validité des
résultats obtenus à une mesure cognitive implique que les normes d’administration aient été
respectées (Seron & Van der Linden, 2000).
Une plus grande importance doit être accordée aux mesures biologiques dans les
essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle. D’abord, l’appui du diagnostic de
TCL ou de MA par la présence de biomarqueurs de la MA permettrait d’améliorer la
sensibilité et la spécificité du diagnostic (Dubois et al., 2013). L’efficacité de la
supplémentation nutritionnelle doit être appuyée par des mesures de neuroimagerie
structurelle et fonctionnelle pour supporter au niveau biologique les bénéfices sur le
fonctionnement cognitif des participants, puisque les symptômes cliniques, et plus
particulièrement cognitifs, sont causés par des altérations neuropathologiques et
neurochimiques (Truffinet, Bordet & Ménard, 2009).
Recommandations cliniques
Les suppléments étudiés dans le cadre de la présente recension semblent sécuritaires
et bien tolérés par les participants. Les principaux effets secondaires rapportés sont les
troubles gastro-intestinaux, mais surviennent chez une faible proportion de participants. Ils
sont de moins grande importance que ceux associés aux IAChE et à mémantine. Il est
possible d’identifier plus ou moins de bénéfices en fonction du supplément à l’étude. C’est
la supplémentation en oméga-3, et en vitamines B, qui est associée au plus grand nombre
de résultats significatifs, entre autres sur les mesures cognitives. Plus précisément, une forte
dose d’ADH semble avoir des effets positifs surtout lorsqu’elle est combinée à une dose
plus faible d’AEP. Les combinaisons de vitamines B6, B9 et B12 rapportent plus de
résultats significatifs que lorsqu’elles sont utilisées séparément. Ceci dit, les tailles d’effet
les plus importantes sont retrouvées avec la supplémentation combinée en ADH et en AEP,
70
chez des participants avec un diagnostic de TCL (Lee et al., 2013; Sinn et al., 2012). Il est
intéressant de constater que ces bienfaits du traitement sont enregistrés sur des mesures de
mémoire épisodique et des fonctions exécutives, domaines cognitifs typiquement altérés
dans la MA. Toutefois, la courte durée du suivi dans ces essais cliniques ne permet pas de
soutenir l’hypothèse que ce traitement a un impact préventif sur la conversion du TCL vers
la MA. Il faut également considérer que la simple observation d’un changement sur une
mesure cognitive constitue une évidence insuffisante pour établir la pertinence clinique du
traitement. La différence observée entre les scores enregistrés avant le début de l’essai
clinique et au terme de l’essai clinique doit être suffisamment importante pour avoir un réel
impact sur la variable à l’étude. L’évidence statistique des bienfaits de la supplémentation
nutritionnelle se doit d’être appuyée par l’ajout de mesures biologiques. Les résultats
significatifs retrouvés chez les aînés avec un diagnostic de TCL doivent être répliqués dans
le cadre d’essais cliniques avec des mesures d’efficacité (surtout cognitives et
fonctionnelles) harmonisées, et l’ajout de mesures biologiques pour confirmer les bienfaits
de la supplémentation combinée en ADH et en AEP. Un suivi à plus long terme permettrait
également de mieux apprécier ses propriétés préventives, en comparant les taux de
conversion vers le TCL ou la MA des participants du groupe traité et du groupe placebo.
L’absence de mesures qui évaluent des domaines cognitifs spécifiques, chez les
participants avec un diagnostic de MA, ne permet pas de vérifier l’efficacité de la
supplémentation nutritionnelle pour le traitement des troubles cognitifs. Il faut toutefois
souligner que l’effet le plus important enregistré suite à l’administration d’un supplément se
retrouve dans un essai clinique auprès de participants avec un diagnostic de MA. Cette
efficacité concerne la capacité fonctionnelle. Elle est retrouvée avec l’administration d’un
supplément combiné d’ADH et d’AEP, et d’un supplément combiné d’ADH, d’AEP et
d’AAL (Shinto et al., 2014). D’autres essais cliniques sur la MA rapportent aussi des
résultats significatifs sur les mesures fonctionnelles, suite à la supplémentation en vitamines
B9 (Connelly et al., 2008) et en Vit E (Dysken et al., 2014). La littérature suggère d’ailleurs
que se sont souvent les améliorations au plan cognitif qui entraînent des améliorations au
plan fonctionnel (Diamond, 2011; Schneider, 2010). Il est donc possible de soumettre
l’hypothèse que l’utilisation d’une batterie de tests neuropsychologiques dans les essais
cliniques sur la MA aurait permis d’identifier des effets positifs de la supplémentation
71
nutritionnelle sur des fonctions cognitives spécifiques. L’amélioration de la capacité
fonctionnelle chez les participants avec un diagnostic de MA aurait pu correspondre à une
amélioration des fonctions cognitives, si des mesures plus spécifiques que le MMSE ou
l’ADAS-Cog avaient été utilisées. Par le fait même, les essais cliniques réalisés auprès des
aînés avec un diagnostic de TCL qui montrent des bénéfices de la supplémentation
nutritionnelle sur des fonctions cognitives spécifiques auraient peut-être pu enregistrer des
améliorations sur des mesures fonctionnelles validées auprès de cette population. Ces
mesures fonctionnelles devront donc être développées pour les recherches futures.
72
Conclusion
L’objectif de ce mémoire doctoral était de faire une analyse exhaustive et une
synthèse critique des études sur l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la
prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Il a été possible de
constater des bienfaits suite à l’administration de suppléments d’oméga-3, de vitamines B
(B6, B9 et B12) ou de vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E), chez les aînés avec ou sans
trouble cognitif, sur différentes mesures d’efficacité. La présence d’une importante
hétérogénéité dans le choix de ces mesures limite toutefois les comparaisons possibles entre
les essais cliniques. Néanmoins, des effets positifs importants sont retrouvés à des mesures
de mémoire épisodique et des mesures des fonctions exécutives chez les participants avec
un diagnostic de TCL. Ces bienfaits surviennent suite à l’administration de suppléments
combinés d’ADH et d’AEP. Il est intéressant de constater que ces résultats significatifs
touchent des domaines cognitifs typiquement altérés dans la MA, ce qui suggèrent un effet
préventif possible sur les troubles cognitifs associés à la MA. Ces données prometteuses
devront toutefois être répliquées et appuyées par l’harmonisation du protocole de recherche
et l’ajout de mesures biologiques dans les essais cliniques futurs.
L’absence de mesures cognitives spécifiques dans les essais cliniques sur la MA ne
permet pas de commenter l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans le
traitement des troubles cognitifs. Toutefois, des résultats intéressants sont obtenus sur des
mesures fonctionnelles auprès des participants avec un diagnostic de MA. Cet effet
bénéfique laisse croire à un impact positif de la supplémentation nutritionnelle sur la
symptomatologie de la MA, et ajoute à la pertinence clinique de ce traitement. De plus,
l’amélioration de la capacité fonctionnelle des aînés atteints de la MA est non négligeable
considérant que la diminution de l’autonomie a une incidence sur la qualité de vie de la
personne atteinte de MA et de son entourage, et qu’elle est un facteur prédictif de
l’institutionnalisation (Zhu et al., 2008; Alzheimer’s Association 2014).
Cette recension systématique constitue par conséquent une source d’information
pertinente pour les chercheurs et les cliniciens qui travaillent auprès de la population âgée,
à risque de déclin cognitif et de MA. Un suivi précoce et étroit de l’apport et des besoins
73
nutritionnels des aînés, avec ou sans trouble cognitif, s’avère nécessaire. La prévention de
la déficience nutritionnelle constitue un moyen efficace pour limiter les effets délétères
possibles de cette condition sur la santé physique, le fonctionnement cognitif et
l’installation d’un processus neuropathologique. Comme ce risque est élevé dans la
population atteinte de MA, la combinaison de suppléments nutritionnels avec les IAChE
s’avère une option intéressante. Ce traitement pourrait optimiser les bienfaits de la
pharmacologie sur la santé physique et cognitive, la capacité fonctionnelle, et la qualité de
vie de ces aînés.
74
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Les références précédées d’un astérique (*) sont celles inclues dans la recension
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Tableau 1. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Gr. ω
Gr. Pb
Suppl. ω (mg) Pb (mg) Durée Score
QM
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif
Yurko-Mauro et al., 2010 n : 242
44% ♂ ; 56 % ♀
Âge : 70 (9,3)
Éd. : 14,5 (2,5) ans
MMSE : 28,3 (1,3)
n : 243
40% ♂ ; 60% ♀
Âge : 70 (8,7)
Éd. : 14,7 (2,6) ans
MMSE : 28,2 (1,3)
ADH (900)
VitE (1,6)
hl. olive
hl. maïs
VitE (1,6)
24 sem 89,1%
Dangour et al., 2010 n : 434
53,4 % ♂
Âge : 74,7 (2,5) Éd. :
Ø diplôme 32,9%
Diplôme U 19,2 % MMSE : 29
n : 433
56,6% ♂
Âge : 74,6 (2,7) Éd. :
Ø diplôme 33,3%
Diplôme U 17,8 % MMSE : 29
ADH (500)
AEP (200)
hl. olive 24 mo 87,0%
van De Rest et al., 2008a; van De Rest et al., 2008b.
Gr. 1
n : 100
55% ♂
Âge : 69,5 (3,2)
Éd. F : 11% Éd. M : 49%
Éd. S : 30%
MMSE : 28
Gr. 2
n = 96
55% ♂
Âge : 69,9 (3,4)
Éd. F : 10% Éd. M : 54%
Éd. S : 35%
MMSE : 28
n : 106
56% ♂
Âge : 70,1 (3,7)
Éd. F : 5% Éd. M : 59%
Éd. S : 37%
MMSE : 28
Gr.1
ADH
(176 ± 4)
AEP
(226 ± 3)
Gr.2
ADH
(847 ± 23)
AEP
(1093 ± 17)
hl. tournesol VitE (2,7)
26 sem 87,0%
MA
Quinn et al., 2010 n : 238
47,1% ♀*
Âge : 76 (9,3)
Éd. : 14 (2,9) ans
MMSE : 20,9 (3,6)
n : 164
59,8% ♀*
Âge : 76 (7,8)
Éd. : 14 (2,7) ans
MMSE : 20,3 (3,7)
ADH (2000) hl. maïs
hl. soya
18 mo 89,1%
CLASSE B
TCL
Mahmoudi et al., 2014 n : 100
44% ♂
Âge : 74,13 (9,96) Ø Éd. : 67%
Éd. P : 16%
Éd. SEC : 9%
n : 99
46,5% ♂
Âge : 75,17 (8,70) Ø Éd. : 69,7%
Éd. P : 17,2%
Éd. SEC : 12,1%
ADH (180)
AEP (120)
Extrait de noix
de coco, glycérol, eau
6 mo 82,6%
87
5 Les principaux résultats de ce groupe seront discutés dans la section sur la supplémentation combinée.
Éd. > SEC : 8% MMSE : 18,84 (5,37)
26,07 (2,02) (n = 29)
17,95 (1,64) (n = 41) 13,06 (1,72) (n = 30)
Éd. > SEC : 1% MMSE : 18,55 (5,12)
25,21 (2,45) (n = 28)
18,07 (1,71) (n = 42) 12,82 (1,75) (n = 29)
Sinn et al., 2012
Gr. 1
n : 18
72% ♂
Âge : 74,22 (7)
Éd. : 11 ans MMSE : 27,83 (1,92)
Gr.2
n =17
82% ♂
Âge : 74,88 (5,06)
Éd. : 11 ans MMSE : 25,94 (3,31)
n : 15
47% ♂
Âge : 73 (3,96)
Éd. : 12 ans MMSE : 27,73 (2,22)
Gr.1
ADH (1550)
AEP (400)
Gr.2
ADH (160)
AEP (1670)
hl. carthame AL (2200)
6 mo
80,4 %
Lee et al., 2013 n : 17
82,4% ♀
Âge : 66,4 (5,1) * Éd. : 5,9 (3,0) ans
MMSE : 26,4 (25,096-27,658)
n : 18
72,2% ♀
Âge : 63,5 (3,0) * Éd. : 5,8 (3,3) ans
MMSE : 26,4 (25,127-
27,605)
ADH (1300) AEP (150)
hl. maïs AL (600)
12 mo 78,3%
MA
Shinto et al., 2014 Gr.1
n : 13
39% ♀
Âge : 75,9 (8,1)
Éd. ≥ C : 39%
MMSE : 20,7 (2,7)
Gr.2.5
n =13
39% ♀
Âge : 76,7 (10,6)
Éd. ≥ C : 39%
MMSE : 22,5 (3,0)
n : 13
54%♀
Âge : 75,2 (10,8)
Éd. ≥ C : 54%
MMSE : 22,2 (3,1)
Gr.1
ADH (675) AEP (975)
Gr.2.
ADH (675) AEP (975)
AAL (600)
hl. poisson
hl. soya
12 mo 78,3%
Freund-Levi et al., 2006 ;
Freund-Levi et al., 2008.
n : 89
57% ♀
Âge : 72,6 (9,0) MMSE : 23,6 (22,8-24,4)
n : 85
46%♀
Âge : 72,9 (8,6) MMSE : 23,2 (22,4-24,0)
ADH (430)
AEP (150) VitE (4)
hl. maïs
AL (600) VitE (4)
12 mo 76,1%
*Différence significative entre le groupe ω vs Pb (p<0,05).
Notes : ω = oméga ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; AL : acide linoléique ; C : collégiales ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; Éd : éducation ; F : faible; Gr. : groupe; hl : huile ; M : moyenne ; MA : maladie d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mg : milligrammes ; mo : mois ; n : nombre de participants ; P : primaire ; Pb :
placebo ; QM : qualité méthodologique ; S : supérieure ; SEC : secondaire ; sem : semaines ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger ; U : universitaire ; VitE : vitamine E.
88
Tableau 2. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Gr. B Gr. Pb Suppl. B (mg) Pb Durée Score QM
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif
Durga et al., 2007 n = 405
72% ♂
Âge : 60 (5)
Éd. F: 26%
Éd. M : 36%
Éd. S : 38%
MMSE : 29 (28-30)
n = 413
70% ♂
Âge : 60 (6)
Éd. F : 18%
Éd. M : 41%
Éd. S : 41%
MMSE : 29 (28-30)
B9 (0,8) ND 36 mo 87,0%
MA
Aisen et al., 2008 n = 240
57,5 % ♀
Âge : 75,7 (8,0) Éd. : 14 (2,9) ans
MMSE: 20,98 (3,4)
n = 169
53,9% ♀
Âge : 77,3 (7,9) Éd. : 13,9 (3,2) ans
MMSE: 20,91 (3,7)
B6 (25)
B9 (5) B12 (1)
ND 18 mo 91,3%
CLASSE B
Individus sans trouble cognitif Ford et al., 2010 n = 150
100% ♂
Âge : 79,3 (2,8)
Éd. (âge abandon) : 15,1(1,7)
MMSE : 27,5 (1,8)
n = 149
100 % ♂
Âge : 78,7 (2,7)
Éd. (âge abandon) : 15,1 (1,8)
MMSE : 27,6 (1,9)
B6 (25) B9 (2)
B12 (0,4)
ND 24 mo 80,4%
McMahon et al., 2006 n = 127
37 % ♀*
Âge : 73,6 (5,8) Éd. < 3e sec. 38%
Éd. ≥ 3e sec. 13%
Éd. > DES 50% MMSE : 29,19 (0,97)
n = 126
52% ♀*
Âge : 73,4 (5,7) Éd. < 3e sec. 33%
Éd. ≥ 3e sec. 9%
Éd. > DES 59% MMSE : 29,17 (1,06)
B6 (10)
B9 (1) B12 (0,5)
SMg
CMC
24 mo 78,3%
Eussen et al., 2006 Gr. 1
n = 64
23 % ♂
Âge : 82 (5)
Éd. F: 38%
Éd. M : 48% Éd. S : 14%
MMSE : 26,7 (3,1)
Gr.2
n = 66
26 % ♂
Âge : 82 (6)
Éd. F : 47%
M : 29% H : 18%
MMSE : 26,7 (3,0)
n = 65
22% ♂
Âge : 82 (5)
Éd. F: 35%
Éd. M : 44% Éd. S : 11%
MMSE : 26,8 (2,9)
Gr.1
B12 (1)
Gr.2
B9 (0,4)
B12 (1)
AVICEL
PH102®
(CMC)
6 mo
76,1 %
89
TCL
de Jager et al., 2012 ;
Smith et al., 2010
n = 110
63,6% ♀
Âge : 76,8 (5,1)
Éd. : 14,2 (3,5) ans
MMSE : Hcy <11,3 umol/L = 28,3 (1,8)
Hcy ≥11,3 umol/L = 28,2 (1,8)
n = 113
64,6% ♀
Âge : 76,7 (4,8)
Éd. : 14,9 (3,5) ans
MMSE : Hcy <11,3 umol/L 28,1 (1,6)
Hcy ≥11,3 umol/L 28,4 (1,2)
TrioBe Plus®
B6 (20)
B9 (0,8) B12 (0,5)
ND 24 mo 80,4%
MA Connelly et al., 2008
n = 23 Âge : 75,65 (5,94)
MMSE : 23,48 (4,10)
n = 18 Âge : 77,60 (6,89)
MMSE : 23,50 (2,75)
B9 (1) ND
24 sem 65,2%
*Différence significative entre le groupe VB et le groupe Pb (p<0,05).
Notes : CMC : cellulose microcristalline ; DES : diplôme d’études secondaires ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; Éd : éducation ; F : faible ; Gr. : groupe; Hcy :
homocystéine ; M : moyenne ; MA : maladie d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mg : milligrammes ; mo : mois ; n : nombre de participants ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; S : supérieure ; SMg : stéarate de magnésium ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger. ; umol/L : micromole/litre ; VB : vitamines B.
90
Tableau 3. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Gr. VitE Gr. Pb Autre Gr. Suppl. VitE Pb Autre
Durée Score
QM
CLASSE A
MA
Dysken et al., 2014
Gr.1
n = 152
96% ♂
Âge : 78,6 (7,2)
Éd. < DES : 27%
Ed. ≥ DES : 48% Éd. ≥ DEC : 25%
MMSE : 21,3 (3,3)
Gr.2
n = 154
97% ♂
Âge : 78,3 (7,0)
Éd. < DES : 17%
Ed. ≥ DES : 61% Éd. ≥ DEC : 22%
MMSE : 21,3 (3,4)
n = 152
98% ♂
Âge : 79,4 (7,0)
Éd. < DES : 19%
Ed. ≥ DES : 59% Éd. ≥ DEC : 22%
MMSE : 20,8 (3,8)
n = 155
96% ♂
Âge : 78,8 (7,2)
Éd. < DES : 26%
Ed. ≥ DES : 56% Éd. ≥ DEC : 18%
MMSE : 20,8 (3,8)
Gr.1
2000UI
Gr.2
2000UI+Mém
20mg
ND
Mém 20mg
48 mo
84,8%
CLASSE B
TCL
Petersen et al., 2005
n = 257
46% ♀
Âge : 72,8 (7,3) MMSE : 27,20 (1,9)
n = 259
47% ♀
Âge : 72,9 (7,6) MMSE : 27,35 (1,8)
n = 257
44% ♀
Âge : 73,1 (7,1) ans MMSE : 27,25 (1,8)
2000UI+ multiV
(VitE 15UI)
multiV (VitE
15UI)
DNZ 10mg multiV
(VitE 15UI)
36 mo
71,7%
Notes : DEC : diplôme d’études collégiales ; DES : diplôme d’études secondaires ; DNZ : donépézil ; Éd : éducation : ECR-CP : études cliniques randomisées contre placebo ; Gr : groupe ; MA :
maladie d’Alzheimer ; Mém : Mémantine ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; multiV : multivitamines ; n : nombre de participants ; ND : non disponible ; Pb :
placebo ; QM : qualité méthodologique ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger ; UI : unité internationale.
91
Tableau 4. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Gr. Suppl. combinés Gr. Pb Autre Gr. Suppl. combinés (mg) Pb Autre
(mg)
Durée Score
QM
CLASSE B
MA Shinto et al., 2014 n =13
39% ♀
Âge : 76,7 (10,6)
Éd. ≥ C : 39% MMSE : 22,5 (3,0)
n =13
54% ♀
Âge : 75,2 (10,8)
Éd. ≥ C : 54% MMSE : 22,2 (3,1)
n =13
39% ♀
Âge : 75,9 (8,1)
Éd. ≥ C : 39% MMSE : 20,7 (2,7)
AAL (600)
ADH (675)
AEP (975)
hl. poisson
hl. soya
ADH (675)
AEP (975)
12 mo 78,3%
Galasko et al., 2012 n = 28
46% ♀
Âge : 73,6 (9,1) Éd. : 14,6 (3,7) ans
MMSE : 23,1 (3,9)
n = 25
48% ♀
Âge : 73,2 (9,5) Éd. : 15,8 (2,4) ans
MMSE : 23,1 (3,4)
n = 25
44% ♀
Âge : 71,4 (8,4) Éd. : 15,0 (2,5) ans
MMSE : 23,3 (4,4)
AAL (900)
VitC (500)
VitE 800 UI
ND
CoQ (1200)
16 sem
69,6%
Notes : AAL : acide alpha-lipoïque ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; C : collégiale ; CoQ : coenzyme Q ; DNZ : donépézil ; ECR-CP : essais cliniques randomisés
contre placebo ; Éd. : éducation ; Gr : groupe ; hl : huile ; Mém : Mémantine ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; multiV : multivitamines ; n : nombre de participants ; ND : non
disponible ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; sem : semaines ; Suppl. : supplément ; UI : unité internationale ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E.
92
6 Le classement des mesures cognitives a été effectué selon la classification proposée par Lezak et ses collègues (2012), c’est-à-dire en fonction du principal domaine cognitif évalué.
Tableau 5. Mesures d'efficacité utilisées dans les 19 ECR-CP.
Mesure Définition */19
MESURES COGNITIVES6
Attention
SC-endroit (Weschler, 1997)
Test d’empan auditif (empan normal = 7 2). Répétition dans l’ordre d’une séquence de chiffres présentée oralement.
4
TB (DCT ; LSCT ; Nb-CT) Barrer des cibles (symboles (DCT), lettres (LSCT) ou nombres (Nb-CT)) parmi un ensemble de distracteurs, en effectuant un balayage visuel. Cotation =
temps d’exécution.
3 TMT (Reitan, 1944) Partie A : Relier les lettres dans l’ordre alphabétique. Relier les chiffres dans l’ordre croissant. Cotation = temps d’exécution.
Partie B : Relier en alternance les chiffres dans l’ordre croissant et les lettres dans l’ordre alphabétique. Cotation = temps d’exécution.
4
Cognition globale
ADAS-Cog (Rosen et al., 1984)
Questionnaire semi-structuré en 11 épreuves qui mesure différents domaines cognitifs tels que la mémoire, le langage et les praxies. Trois versions
parallèles sont disponibles pour contrer l’effet de pratique, notamment au test de mémoire épisodique verbale. Le score total varie de 0 à 70 points. Plus le
score est élevé, plus la démence est sévère (cotation dite «négative»).
7
ADAS-Cog modified (Mohs,
1994)
Questionnaire semi-structuré en 13 items, comprenant les 11 items de l’ADAS-Cog. Les 2 items ajoutés concernent les fonctions exécutives et la capacité
fonctionnelle. Le score total varie de 0 à 85 points. Plus le score est élevé, plus la démence est sévère (cotation dite «négative»).
1
AMT (Hodkinson, 1972) Test de dépistage utilisé en milieu clinique pour évaluer rapidement l’état mental et la présence d’un trouble cognitif. Compte 10 questions qui valent chacune 1 point par bonne réponse. Un score ≤ 7 points indique la présence d’un trouble cognitif probable. Le score maximum possible est de 10 points
(cotation positive).
1
CDR (Morris, 1993) Entretien semi-structuré qui permet d’évaluer la sévérité de la démence selon 6 domaines d’intérêts : la mémoire, l’orientation spatio-temporelle, le jugement et la résolution de problèmes, le comportement socioprofessionnel, le comportement à la maison, et l’hygiène personnel. Le score obtenu à
chacun des domaines permet d’estimer le niveau de sévérité de la démence : 0 = aucune démence, 0,5 = démence incertaine, 1 = démence légère, 2 =
démence modérée, 3 = démence sévère (cotation dite «négative»).
5
GbDS (Reisberg, Ferris, de Leon
& Crook, 1982)
Entretien semi-structuré avec le patient et l’aidant qui permet d’évaluer la sévérité de la démence. Échelle de cotation en 7 points qui permet d’identifier un
stade de la MA : 1 = pas de DC, 2 = DC très léger, 3 = DC léger, 4 = DC modéré, 5 = DC modéré à sévère, 6 = DC sévère, 7 = DC très sévère, (cotation
dite «négative»).
1
IQCODE (Jorm & Korten, 1988) Questionnaire réalisé auprès de l’aidant qui permet d’évaluer les changements cognitifs de la personne possiblement atteinte de démence. Comprend 26
questions (16 questions pour la version abrégée), où chacune des questions est cotée sur une échelle de type Likert en 5 points. Un score < 3,00 = une
amélioration du fonctionnement cognitif, un score de 3,00 = une absence de changement, un score de 3,01 – 3,50 = un léger déclin, un score de 3,51- 4,00 = un déclin modéré, et un score de 4,01 – 5,00 = un déclin sévère, (cotation dite «négative»).
1
MMSE (Folstein, Folstein & McHugh, 1975)
Test couramment utilisé en pratique clinique afin d’évaluer la cognition globale d’une personne. Évalue les capacités d’orientation spatio-temporelle, l’apprentissage, l’attention et le calcul, la mémoire, le langage, les praxies constructives. Il compte 30 questions qui valent chacune 1 point. Le score est
pondéré en fonction du statut socio-culturel, du niveau d’éducation et de la durée d’administration. Plus le score est faible, plus il est probable que la
personne présente un trouble cognitif. Le score maximum possible est de 30 points (cotation positive).
15
TICS (Brandt, Spencer &
Folstein, 1988)
Outil de dépistage conçu pour être utilisé lors d’un entretien téléphonique. Temps d’administration rapide (<10 minutes). Donne une indication sur le
fonctionnement cognitif global du répondant. Compte 13 items, pour un score total variant de 0-50 points, pondéré en fonction de l’âge et du niveau
d’éducation. Plus le score est faible, plus il est probable que la personne présente un trouble cognitif (cotation positive). Hautement corrélé avec le MMSE.
1
Fonctions exécutives
COWAT (Benton, Hamsher &
Sivan, 1994) ; FV-L/C (Cardebat et al., 1990)
Tâches de fluidité verbale qui consiste à nommer tous les mots qui commencent par une certaine lettre (p. ex., F, A, S) ou à nommer tous les mots d’une
catégorie spécifique (p. ex., animaux), en 60 secondes. Cotation = nombre de mots corrects.
2
93
CS-Test (Jolles, Houx, van Boxtel & Ponds, 1995)
Adaptation du TMT. Seize petits cercles vides ou contenant des chiffres, des lettres ou des symboles, forment un grand cercle. Condition 1 : Barrer les chiffres dans l’ordre croissant ; Condition 2 : Barrer les lettres dans l’ordre alphabétique ; Condition 3 : Barrer les lettres dans l’ordre alphabétique et les
chiffres dans l’ordre croissant, en alternance ; Condition 4 : Barrer tous les cercles vides le plus rapidement possible. Cotation = nombre d’items corrects /
temps de complétion.
1
Maze tracing (Porteus, 1959)
Tâche qui consiste à tracer un chemin pour traverser un labyrinthe. Le temps limite de complétion varie en fonction de la complexité de la tâche. Cotation =
nombre de labyrinthes complétés correctement. Le score maximum est de 17 points.
1
Motor Planning Inhibition d’une réponse automatique. Appuyer sur le bouton adjacent au bouton qui s’allume. 1
SOC (Wild et al., 2008) Sous-test de la batterie informatisée CANTAB. Planification motrice pour la reproduction d’un modèle à partir d’un boulier et de 3 boules colorées. Les boules peuvent être déplacées une à la fois, en touchant la position à laquelle elles doivent être déplacées. La cotation s’effectue en fonction du temps
requis pour compléter le modèle et du nombre de déplacements nécessaires à la réalisation du modèle.
1
Test de Stroop (Stroop, 1935)
Condition 1 : Dénomination (1 planche qui contient des rectangles de différentes couleurs où le participant doit nommer la couleur) ; Condition 2 : Lecture
(1 planche qui contient des noms de couleurs écrits à l’encre noire où le participant doit lire les couleurs), Condition 3 : interférence (1 planche qui contient
des noms de couleurs écrits en encre de couleur où le participant doit dire la couleur dans laquelle le mot est imprimé sans tenir compte du mot). Le
participant doit réaliser chaque tâche le plus rapidement possible, de la droite vers la gauche, ligne par ligne. Cotation = temps de complétion / condition.
4
TMT (Reitan, 1944) Mesure de la capacité d’alternance. Cotation = Temps de complétion Partie B - Temps de complétion Partie A 4
Habiletés visuo-spatiales/visuo-
constructives
Blocs (Weschler, 1997)
Avec 2, 4 ou 9 cubes bicolores, le participant doit reproduire les modèles présentés dans un temps limite. Cotation selon le nombre de modèles réussis et le
temps d’exécution.
1
Clock (Freedman et al.,1994) Tâche sur commande où le participant doit dessiner une horloge avec les chiffres et les aiguilles, qui indiquent une heure donnée. Tâche de copie possible si la production libre est échouée. Permet une évaluation qualitative et quantitative (intégrité de l’horloge, présence et aspect séquentiel des nombres,
présence et emplacement des aiguilles) de plusieurs fonctions cognitives, dont le traitement visuo-spatial et les fonctions exécutives. Plusieurs systèmes de
cotation existent. Une cotation positive en 7 points permet de vérifier si : les chiffres de 1 à 12 sont présents /1 ; les chiffres sont placés dans le bon ordre /1 ; les chiffres sont bien positionnés /1 ; les deux aiguilles sont dessinées /1 ; l'aiguille indiquant l'heure est bien positionnée /1 ; l'aiguille indiquant les
minutes est bien positionnée /1 ; les tailles différentes des deux aiguilles sont respectées et exactes /1. Le système de cotation utilisé n’est pas précisé dans
tous les essais cliniques.
4
ROCF (Rey, 1941 ; Osterrieth,
1944)
Selon le système de cotation de Meyers et Meyers 1995, la tâche consiste en la reproduction d’une figure complexe composée de 18 éléments, en rappel
immédiat (5 minutes après la 1e présentation), en rappel différé (20-30 minutes après la 1e présentation), et en reconnaissance. Un score de 0, 1 ou 2 points
est octroyé pour chacun des 18 éléments en fonction de qualité de la reproduction. Le score maximum possible est de 36 points.
1
Langage
BNT (Kaplan, Goodglass &
Weintraub, 1983)
Tâche de dénomination sous confrontation qui consiste à nommer une image dans un délai de 20 secondes. Difficulté croissante : moins un objet est
fréquent dans le quotidien, plus il est difficile à nommer. Maximum de 60 images présentées où 1 point est octroyé par image dénommée correctement, pour un score maximum de 60 points. Des versions abrégées de 30 et de 15 items sont aussi disponibles.
1
Mémoire de travail
SC-inverse (Wechsler, 1997)
Répétition d’une séquence de chiffres, dans l’ordre inverse. La cotation s’effectue selon le nombre de chiffres rappelés correctement.
6 SLC (Wechsler, 1997) Répétition d’une séquence de chiffres et de lettres, en ordonnant les chiffres dans l’ordre croissant et les lettres dans l’ordre alphabétique. La cotation
s’effectue selon le nombre d’items rappelés correctement.
1
Mémoire épisodique
CVLT (Delis, Kramer, Kaplan &
Ober, 1983;1987)
Apprentissage (en 5 essais) d’une liste de 16 mots correspondant à 4 catégories sémantiques. Rappel libre de la liste de mots, suivi d’un rappel indicé.
Présentation d’une liste interférente de 16 mots, suivie d’un rappel immédiat. Vingt minutes après la phase d’apprentissage, un rappel libre suivi d’un
rappel des mots de la 1e liste est effectué. La tâche se termine par une épreuve de reconnaissance. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement.
2
FFS ((McNair & Kahn, 1983 ;
Zelinski & Gilewski, 2004)
Questionnaire d’auto-évaluation des troubles de la mémoire dans la vie quotidienne. Une liste de 26 items (noms, choses, visages, directions, etc.)
permettent de documenter la fréquence des oublis à l’aide d’une échelle de type Likert : 0 = rarement, 1 = parfois, 2 = souvent, 3 = toujours. Plus le score est élevé, plus la fréquence des oublis est élevée (cotation négative). D’autres versions adaptées de la version de McNair et Kahn (1983) sont disponibles et
compte un moins grand nombre d’items.
1
94
HVLT-R (Brandt & Benedict, 2001)
Apprentissage d’une liste de 12 mots, divisés en trois catégories sémantiques (4 mots par catégories sémantiques). Trois essais, suivi d’un rappel différé (25 minutes après la phase d’apprentissage) et d’une tâche de reconnaissance. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement.
1
MFQ (Gilewski & Zelinski,
1988)
Questionnaire d’auto-évaluation qui fournit une appréciation subjective du fonctionnement de la mémoire en mesurant 4 concepts : la fréquence des oublis,
l’importance des oublis, le fonctionnement rétrospectif, et les stratégies mnémotechniques utilisées. Compte 64 items cotés sur une échelle en 7 points (cotation dite «négative»).
1
NY-UPR-test (Kluger et al., 1999)
Tâche qui consiste à rappeler l’information contenue dans un paragraphe lu par l’examinateur, immédiatement après la lecture, ou après un délai de 5
minutes. Versions A et B pour contrer l’effet de pratique. Le score varie de 0-21 points pour chacun des rappels (cotation positive).
1
PAL ; PRM ; SWM ; VRM (Wild
et al., 2008)
Sous-tests de la batterie d’évaluation informatisée CANTAB. PAL : Des boîtes apparaîssent à l’écran dans un ordre aléatoire. Une ou plusieurs contiennent
un motif. Les motifs sont ensuite affichés à l’écran et doivent être replacés dans les bonnes boîtes. En cas d’erreur, les boîtes et les motifs sont représentés à
nouveau. Le niveau de difficulté augmente de sorte que le nombre de motifs à replacer dans les boîtes augmente de 1 à 8. La cotation s’effectue en fonction du nombre d’essais requis pour localiser le motif correctement. PRM : Une série de motifs apparaît à l’écran. Il faut ensuite reconnaître les motifs qui ont
été présentés et les replacer dans l’ordre initial de présentation. La cotation s’effectue en fonction du nombre d’essais requis avant d’obtenir la bonne
réponse et en fonction de la vitesse de réponse. SWM : Des boîtes sont affichées à l'écran. Par un processus d’élimination, il faut trouver un jeton (à l’intérieur d’une boîte) qui servira à remplir les cases vides (jeton manquant) sur le côté de l’écran. Le nombre de cases vides est progressivement augmenté
jusqu'à ce qu'il soit nécessaire de trouver un total de huit jetons. La cotation s’effectue en fonction des erreurs, de la stratégie utilisée et de la latence.
VRM : Une liste de mots apparaît à l’écran. Il faut ensuite reconnaître les mots vus parmi une liste de mots distracteurs. La cotation s’effectue en fonction du nombre de bonnes réponses et de mauvaises réponses.
1
RAVLT
(Rey, 1964)
Tâche qui implique la lecture et la répétition d’une série de 15 mots non-liés sémantiquement (Phase d’apprentissage, en 5 essais, qui consiste en la lecture
d’une première liste de mots (liste A) suivi d’un rappel immédiat, puis de la présentation et du rappel d’une seconde liste de 15 mots (liste B). Trente
minutes après la phase d’apprentissage, un rappel et une reconnaissance des mots de la liste A est effectué. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement.
6
ROCF (Rey, 1941 ; Osterrieth,
1944)
Reproduction d’une figure complexe composée de 18 éléments, en rappel immédiat (5 minutes après la 1e présentation), en rappel différé (20-30 minutes
après la 1e présentation), et en condition de reconnaissance. Selon le système de cotation de Meyers et Meyers 1995, un score de 0, 1 ou 2 points est octroyé pour chacun des 18 éléments en fonction de la qualité de la reproduction. Le score maximum possible est de 36 points.
1
WMS (MS ; VR ; RH)
(Wechsler, 1997)
Batterie destinée à l’évaluation de la mémoire et de ses composantes. Évaluation de l’encodage, du stockage et de la récupération de l’information visuelle
(MS, VR) et verbale (RH). Cotation selon le nombre d’items correctement rappelés.
3
Mémoire prospective (MP)
La MP réfère aux situations dans lesquelles le sujet doit se souvenir de choses à faire dans le futur. Une seule étude (Dangour et al., 2010) inclut une
mesure de la MP pour calculer un indice de fonctionnement cognitif global, mais ne précise pas l’outil qui a été utilisé.
1
Raisonnement
Matrices ; MPR (Raven, 1938 ;
1960)
Résolution non verbale de problèmes abstraits, où il faut trouver l'élément (parmi 6 choix proposés) qui complète la série présentée. Cotation = 1 point par
bonne réponse. Le score maximum est de 60 points.
3
SI (Wechsler, 1955) Trouver la similarité entre 2 mots présentés. Possibilité de réaliser un maximum de 18 items. Un score de 0, 1 ou 2 est octroyé en fonction de la justesse de
la réponse donnée. Le score maximum pour une bonne réponse est de 2, pour un score total maximum de 36 points.
1
Vitesse de traitement de
l’information
FTT
Mesure de la vitesse psychomotrice et de la dextérité manuelle. Appuyer sur une touche du clavier d’ordinateur le plus souvent possible dans un délai de 30
secondes.
1
Motor planning Parmi 3 touches, le participant doit appuyer le plus rapidement possible sur la touche qui s’allume. 1
Code (Weschler, 1997) ; SDMT ;
DSST (Smith, 1982)
Tâche qui consiste à copier les symboles associés à des chiffres, ou de copier les chiffres associés à des symboles, le plus rapidement possible, dans un
délai de 90 à 120 secondes. Cotation = temps d’exécution
3
TR-S/TR-C (van Zomeren &
Brouwer, 1992)
TR-S : Tâche qui consiste à appuyer le plus rapidement possible sur une touche à chaque fois qu’un chiffre apparaît au centre de l’écran. TR-C : Appuyer le
plus rapidement possible sur la touche correspondante à l’item présenté.
1
MESURES FONCTIONNELLES
ADCS-ADL (Galasko et al, 1997) Entretien semi-structuré avec le proche aidant concernant la personne avec MA. Inventaire du niveau de fonctionnement et d’indépendance chez la
personne atteinte de MA, pour la réalisation de 23 activités de la vie quotidienne, au cours des 4 dernières semaines. Permet d’évaluer si la personne réalise l’activité de façon : indépendante, avec supervision ou avec aide physique. Le score varie de 0-78 points, (cotation positive).
6
95
ADL (Katz, Down, Cash & Grotz, 1970)
Questionnaire auto-rapporté qui évalue le niveau d’indépendance pour la réalisation des activités quotidiennes de base suivantes : hygiène corporelle, habillage, toilette, déplacement, continence, alimentation. Un score est attribué à chacune des activités où, 1 point signifie que la personne est autonome
dans la réalisation de l’activité, 0,5 point que la réalisation de l’activité nécessite une aide partielle, et 0 point que la personne est dépendante pour la
réalisation de l’activité. Le score varie de 0 à 6 points, (cotation positive).
1
CGB (Montgomery et al., 2000)
Questionnaire auto-rapporté qui mesure la perception du proche-aidant face aux activités accomplies et aux émotions vécues en lien avec les tâches à
accomplir pour l’aîné en perte d’autonomie. Composé de trois sous-échelles : le fardeau objectif (6 items), le fardeau subjectif lié au stress (4 items) et le
fardeau subjectif lié aux demandes de l’aidé (4 items). Les choix de réponses sont conçus sur une échelle de type Likert en 5 points allant de 1 (beaucoup moins) à 5 (beaucoup plus). Un score total est calculé pour chaque sous-échelle. Le score varie de 6-30 points pour l’échelle 1 ; et de 4-20 points pour les
échelles 2 et 3, (cotation dite «négative»).
1
DAD (Gélinas, Gauthier, McIntyre & Gauthier, 1994)
Mesure de la capacité fonctionnelle de la personne atteinte de démence dans la réalisation des activités de la vie quotidienne (hygiène, habillage, etc), des activités instrumentales (préparation des repas, travaux ménagers, etc) et des activités de loisirs. Pour chacune des activités, les intentions de la personne
atteinte de démence et les actions réelles sont évaluées par le proche aidant ce qui donne un indice sur les capacités d’initiation, de planification,
d’organisation, et sur l’efficience de la personne atteinte de démence dans la réalisation de l’activité. La cotation est dichotomique, c’est-à-dire que la personne peut réaliser l’activité sans aide (oui = 1) ; ou la personne a besoin d’une assistance (verbale ou physique) pour la réalisation de l’activité (non =
0). Il est possible que l’item présenté soit non applicable (N/A). Le score total varie en fonction du nombre de réponses N/A. Le score maximum est de 40
(en l’absence de réponse N/A). Le score total est ensuite converti en pourcentage (cotation positive).
1
DS (Stern, Hesdorffer, Sano &
Mayeux, 1990)
Questionnaire complété par le proche aidant afin d’évaluer le besoin d’assistance de la personne MA dans la réalisation des activités de la vie quotidienne.
Compte 13 questions, dont 3 nécessite de quantifier le besoin d’assistance (1 = aucun besoin, 2 = besoin occasionnel, 3 = besoin fréquent) et 10 questions
où la réponse est dichotomique (oui = 1 ; non = 0). Plus le score est élevé plus la dépendance est sévère (cotation dite négative).
1
IADL (Lawton & Brody, 1969) Questionnaire auto-rapporté qui permet de mesurer le niveau d’indépendance de la personne pour l’accomplissement de 8 tâches quotidiennes. Les construits sont opérationnalisés différemment pour les hommes (l’utilisation du téléphone, les courses, le transport, la prise de médication, la gestion des
finances) que pour les femmes (l’utilisation du téléphone, les courses, la préparation des repas, les tâches ménagères, la lessive, le transport, la prise de
médication, la gestion des finances). Permet d’évaluer le fonctionnement de la personne au moment actuel, d’identifier une amélioration ou une détérioration. Un score total de 0 ou 1 est octroyé pour chacune des tâches, pour un score maximum de 8 points pour les femmes et de 5 points pour les
hommes (cotation positive).
2
MESURES DES SYMPTÔMES PSYCHOLOGIQUES ET COMPORTEMENTAUX
CES-D (Radloff, 1977) Questionnaire d’auto-évaluation pour le dépistage des symptômes dépressifs et de la dépression. Passe en revue les critères diagnostiques de l’épisode de dépression majeure selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Permet d’évaluer la fréquence des symptômes au cours de la dernière
semaine : 0 = rarement (présent <1 / jour), 1 = parfois (présent 1 à 2 jours), 2 = occasionnellement ou modéré (présent 3-4 jours), 3 = toujours (présent 5-7
jours). Vingt questions pour un score total de 0 à 60 points.
1
GDS (Sheikh & Yesavage, 1986) Questionnaire d’auto-évaluation à 30 items (ou 15 items pour la forme abrégée, GDS-15), sur la présence d’une symptomatologie dépressive chez les aînés.
Le répondant doit répondre à chacune des questions en encerclant oui ou non. Si la réponse est en faveur (réponse : oui) de la question posée, un score de 1
est octroyé. Le score maximal est de 30 points, ou de 15 points pour la version abrégée. Plus le score est élevé, plus la personne est à risque de dépression.
5
HADS (Zigmond & Snaith, 1983)
Questionnaire d’auto-évaluation à deux échelles : une échelle pour le dépistage des symptômes anxieux, et une échelle pour le dépistage des symptômes dépressifs. Le score pour chacune des échelles est de 0 à 21 points, et suggère les niveaux de détresse suivants : normale 0–7, léger 8–10, modéré 11–14, et
sévère 15–21.
1
MADRS (Montgomery &
Åsberg, 1979)
Questionnaire diagnostique qui évalue la gravité des symptômes suivants : tristesse apparente, tristesse décrite, tension intérieure, sommeil réduit, appétit
réduit, difficultés de concentration, lassitude, incapacité à ressentir, pensée pessimistes, pensées suicidaires. Pour chaque symptôme, un score de 0, 2, 4 ou
6 points est octroyé. Le score total maximum est de 60 points et le seuil clinique est fixé à 20 points. Plus le score est élevé, plus les symptômes sont
importants.
1
NPI (Cummings et al., 1994) Entretien semi-structuré qui permet d’évaluer 12 comportements différents (idées délirantes, hallucinations, agitation/agressivité, dépression/dysphorie,
anxiété, exaltation de l’humeur, apathie/indifférence, désinhibition, irritabilité/instabilité, comportement moteur, sommeil, troubles de l’appétit). Mesure de la sévérité du comportement (1 à 3), de la fréquence du comportement (1 à 5) et du retentissement (1 à 5) de ce comportement sur le quotidien du proche aidant.
Le score total du NPI (sévérité des problèmes comportementaux de la personne avec démence) est calculé en multipliant le score de fréquence et le score de
sévérité. Un score de 0 correspond à l’absence de comportement anormal. Le score maximum possible pour chacun des items est de 12 points, et le score total maximum possible est de 144 points.
4
96
SB (Spiegel et al., 1991) Sous-échelle de l’échelle NOSGER (Nurse’s Observation for Geriatric Patients) qui permet d’évaluer le comportement social. Compte 5 questions où chacune est cotée de 1 à 5 selon la fréquence d’observation du comportement par l’aidant. Le score maximum varie entre 5 et 25 points .
1
s-POMS (McNair, Lorr &
Droppleman, 1971)
Questionnaire d’auto-évaluation composé de 7 facteurs : anxiété, dépression, colère, confusion, fatigue, vigueur, et relations interpersonnelles. Une version
longue à 65 items, ou une version courte à 35 items, permet d’obtenir un score global de détresse psychologique. Chacun des items est coté sur une échelle variant de 0 = pas du tout, à 5 = extrêmement, présents au cours de la dernière semaine. Un score est obtenu pour chacun des domaines. Plus le score est
élevé, plus les symptômes sont présents.
1
MESURES DE QUALITÉ DE VIE
CAS (Davis et al., 1997) Questionnaire complété par l’aidant afin de mesurer la supervision et le besoin d’assistance de la personne atteinte de MA dans la réalisation des activités
de la vie quotidienne. Compte 13 items qui représentent chacun une activité différente. Pour chaque activité, le temps requis, sur une période de 24 heures,
est enregistré et un score de 1 à 10 points est octroyé en fonction du niveau de difficulté pour la réalisation de cette activité. Un score de 1 = aucune difficulté à un score de 10 = extrêmement difficile. Le niveau de difficulté correspond au temps alloué pour la réalisation de chacune des activités (cotation
dite «négative»).
1
QoL-AD (Logsdon, Gibbons, McCurry & Terri, 1999)
Mesure d’administration rapide à 13 items qui permet d’évaluer la qualité de vie du patient selon sa perception et celle de l’aidant. Les domaines évalués sont les relations sociales, les finances, la condition physique, l’humeur et la qualité de vie en générale. Chaque item est coté sur une échelle de 1 point
(faible) à 4 points (excellente). Le score total varie de 13 à 52 points (cotation positive).
1
SF-36 (Leplège, Ecosse, Verdier & Perneger, 1998)
Questionnaire d’auto-évaluation destiné à obtenir une mesure générique de l’état de santé perçu et de la qualité de vie. Trente-six items répartis en 11 questions, permettent d’évaluer les 8 domaines suivants : santé physique, limitations dues à la santé physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie
et relations sociales, santé mentale, et limitations dues à la santé mentale. Ces 8 domaines sont regroupés en 2 scores : un score de santé physique et un
score de santé mentale. Les réponses sont enregistrées sur une échelle du plus positif au plus négatif. Le score total est exprimé en % de sorte qu’un score de 0% représente un état de santé subjectif minimal, et un score de 100% représente un état de santé subjectif maximal.
2
MESURES BIOLOGIQUES
F2-IsoPs Les isoprostanes sont des marqueurs biologiques du stress oxydatif. Les plus étudiées sont les F2-IsoPs, et découlent de l’acide arachidonique. Le taux de F2-IsoPs se mesure par le nombre de nanogramme / milligrammes de créatinine urinaire ou par le nombre de picogramme/millilitres contenus dans le
liquide céphalo-rachidien.
2
IRM Technique d’imagerie cérébrale structurelle qui permet d’obtenir des coupes axiales, sagittales, et coronales du cerveau. 2 tHcy L’Hcy est un acide aminé produit par l’organisme. Il est calculé par le nombre de micromoles présent par litre de sang. Selon l’ASHG et l’ACMG (1998),
un taux normal d’Hcy est estimé entre 5 et 15 μmol/L. Un taux sanguin d’Hcy >15 μmol/L serait associé à la présence d’hyperhomocystéinémie. D’autres
auteurs suggèrent plutôt qu’un taux variant de 11,3 à 13μmol/L augmente le risque de maladies cardiovasculaires, de déclin cognitif et de démence.
7
* Nombre d’essais cliniques randomisés contre placebo qui utilisent la mesure. Notes : ACMG : American College of Medical Genetics ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily
Living Inventory ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AMT : Abbreviated Mental Test ; ASHG : American Society of Human Genetics ; BNT : Boston Naming Test ; CANTAB Cambridge
Neuropsychological Test Automated Battery: CAS : Caregiver Activity Survey ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CES-D : Center for Epidemiologic Studies Depression Scale ; CGB : Caregiver Burden Scale ; Clock : Clock Drawing Test ; COWAT : Controlled Oral Word Association of the Multilingual Aphasia Examination ; CS-test : Concept Shifting Test ; CVLT : California
Verbal Learning Test ; DAD : Disability Assessments for Dementia scale ; DC : déficit cognitif ; DCT: Digit Cancellation Task ; DS : Dependance Scale ; ERC-PC : essais cliniques randomisés contre
placebo ; F2-IsoPs : taux de F2-isoprostane ; FFS : Frequency of Forgetting-10 scale ; FTT : Finger Tapping Test ; FV-L/C : fluence verbale lexicale/catégorielle ; GbDS: Global Deterioration Scale; GDS : Geriatric Depression Scale ; HADS : Hopital Anxiety and Depression Scale ; Hcy : homocystéine ; HVLT-R : Hopkins Verbal Learning Test- revised ; IADL : Instrumental Activities of Daily
Living ; IQCODE : Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly ; IRM: imagerie par résonance magnétique ; LSCT: Letter Search and Cancellation Task ; MA : maladie
d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; MFQ : Memory Functioning Questionnaire ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; MP : mémoire prospective ; MPR : Matrices progressives de Raven ; MS: mémoire spatiale ; NbCT: Number Cancellation Test ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NY-UPR-test : New York University paragraph-recall test ;
PAL : Paired Associates Learning ; PRM : Pattern Recognition Memory ; QoL-AD : Quality of Life Alzheimer’s Disease scale ; RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test ; RH : rappel d’histoire ;
ROCF : Rey-Ostterieth Complex Figure ; SB : Social Behavior ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; sem : semaine ; SF-36 : The Short Form (36) Health Survey ; SI :
Similitudes ; SLC : séquence lettres-chiffres ; SOC : Stockings of Cambridge ; s-POMS : Profile of Mood States short form ; SWM: Spatial Working Memory ; TB : test de barrage ; tHcy : taux
sanguin d’homocystéine ; TICS : Telephone interview for cognitive status ; TMT : Trail Making Test ; TR-C : temps de réaction complexe ; TR-S : temps de réaction simple ; VR : visual reproduction ; VRM : Verbal Recognition Memory ; WAIS : Weschler Adult Intelligence Scale ; WMS : Wechsler Memory Scale.
97
Tableau 6. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Dosage (mg)
Mesures d’efficacité7
Résultats T.Effet
d
IC à 95%
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif Yurko-Mauro et al., 2010
ADH (900) ADCS-ADL CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p<0,59) NS
CANTAB
- PAL CM NB vs 24sem : ⬆ω > ⬆Pb, (p=0,032) 0,21 [0,036 ; 0,393]
- PRM CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,573) NS
- SWM CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,066) NS
- SOC CM NB vs 24sem : ⬆ω < ⬆Pb, (p=0,045) -0,07 [-0,246 ; 0,111]
- VRM-L CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,791) NS
- VRM-I CM NB vs 24sem : ⬆ω vs ⬌Pb, (p=0,018) 0,12 [-0,062 ; 0,296]
- VRM-D CM NB vs 24sem : ⬆ω > ⬆Pb, (p=0,012) 0,12 [-0,062 ; 0,296]
FFS CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p<0,12) NS
GDS CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,230) NS
MMSE
CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,866) NS
Dangour et al., 2010
ADH (500) AEP (200)
CVLT-RI CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,14) NS
CVLT-RD CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,46) NS
FC global (CVLT, MP, MS, RH, FV-C,
LSCT, code, SC-endroit/inverse, TR-S/C)
CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,77) NS
FE (FV-C, SC-inverse) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,58) NS
MÉ (CVLT-RI/RD, MS-RI/RD, RH-RI/RD) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,97) NS
VPM (LC, code, TR-S/C) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,79) NS
Score de rappel (CVLT-RD, MS-RD, RH-
RD)
CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,46) NS
van De Rest, et
al., 2008a ; van
De Rest, et al., 2008b.
ω1
ADH (176 ± 4)
AEP (226 ± 3)
ω2
ADH (847 ± 23) AEP (1093 ± 17)
AT (SC-endroit) CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS)
(♂) ST 26sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,05)
(ApoEε4) ST 26sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,03)
(ApoEε4) ST 26sem : ⬆ω2 vs Pb, (p=0,04)
NS
0,36
0,47 0,49
[0,01 ; 0,72]
[0,03 ; 0,91] [0,01 ; 0,96]
CES-D CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,87) NS
FE (FV-L/C, Test de Stroop, TMT) CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) NS
GDS-15 CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,90) NS
HADS CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,26) NS
MADRS CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,73) NS
MÉ (RAVLT, SC-inverse) CM NB vs 13sem : ⬇ω1 vs Pb, (p=0,03)
⬇ω1 vs ω2, (p<0,05)
ω2 = Pb, (p=NS) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS)
-0,35
-0,31
NS NS
[-0,631 ; -0,072]
[-0,593 ; -0,028]
7 Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92.
98
s-POMS sous-échelle Colère
ST 17/21sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS)
ST 21sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,01)
ST 21sem : ⬆ω1 vs ω2, (p<0,05)
NS 0,60
0,57
[0,135 ; 1,069]
[0,074 ; 1,069]
VPM (TMT, Test de Stroop) CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) NS
MA Quinn et al.,
2010
ADH (2000) ADAS-Cog CM NB vs 18mo : ⬇ω (7,98 pts) = ⬇Pb (8,27 pts), (p=0,41)
(≠ApoEε4) CM NB vs 18 mo : ⬇ω (6,23 pts) < ⬇Pb (10,11 pts), (p=0,03)
NS
0,42
[0,036 ; 0,800]
ADCS-ADL CM NB vs 18mo : ⬇ω (11,51 pts) = ⬇Pb (10,43 pts), (p=0,38) NS
CDR CM NB vs 18mo : ⬇ω (2,87 pts) = ⬇Pb (2,93 pts), (p=0,68) NS
IRM (VC) CM NB vs 18mo : ⬇ω (1,32%) = ⬇Pb (1,29%), (p=0,79) NS
(VH-G) CM NB vs 18mo: ω = Pb, (p=0,17)
(VH-D) CM NB vs 18mo : ω = Pb, (p=0,29)
(VV) CM NB vs 18mo : ω = Pb, (p=0,55)
NS
NS
NS
MMSE CM NB vs 18mo : ⬇ω (-3,70 pts) = ⬇Pb (-4,04 pts), (p=0,88)
(≠ApoEε4) CM NB vs 18 mo : ⬇ω (-3,36 pts) < ⬇Pb (-5,12 pts), (p=0,03)
NS 0,37
[-0,013 ; 0,750]
NPI CM NB vs 18mo : ⬇ω (2,93 pts) = ⬇Pb (5,09 pts), (p=0,11) NS
QoL-AD ?
CLASSE B
TCL
Mahmoudi et
al., 2014
ADH (180)
AEP (120)
AMT CM NB vs 6mo : ω = Pb, (p=0,49) NS
MMSE
CM NB vs 6mo : ω = Pb, (p=0,29) NS
Sinn et al., 2012
ω1
ADH (1550)
AEP (400)
ω2
ADH (160) AEP (1670)
BNT ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,88) ; ω2 = Pb, (p=0,79) NS
FV-L ST 6mo : ⬆ω1 vs Pb (p=0,04)
ST 6mo : ω2 = Pb, (p=0,62)
0,73 NS
GDS ST 6mo : ⬆ω1 vs Pb (p=0,01)
ST 6mo : ⬆ω2 vs Pb, (p=0,04)
0,92 0,78
MFQ ?
RAVLT ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,45) ; ω2 = Pb, (p=0,81) NS
SC-endroit ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,88) ; ω2 = Pb, (p=0,47) NS
SC-inverse ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,10) ; ω2 = Pb, (p=0,33) NS
SF-36 (SP) SF-36 (L-SP)
SF-36 (L-SM)
SF-36 (SM)
ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,20) ; ω2 = Pb, (p=0,65) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,57) ; ω2 = Pb, (p=0,95)
ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,74) ; ω2 = Pb, (p=0,92)
ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,24) ; ω2 = Pb, (p=0,09)
NS NS
NS
NS
SLC ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,22) ; ω2 = Pb, (p=0,22) NS
Test de Stroop ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,32) ; ω2 = Pb, (p=0,29) NS
TMT ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,71) ; ω2 = Pb, (p=0,22)
NS
Lee et al., 2013 ADH (1300)
AEP (150)
AT\FE (Clock/SC-endroit) CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,106) NS
GDS ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=0,068) NS
HVSP (Blocs/Matrices) CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,571) NS
MÉ (VR-I/VR-II/RAVLT-RI/RAVLT-RD/SC-inverse)
CM NB vs 12mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,001) 1,18 [0,455 ; 1,897]
99
MMSE ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=0,814) NS
RAVLT-RI ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
RAVLT-RD ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,05) ST 12mo : ω > Pb
1,13
[0,415 ; 1,848]
VR-I ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,05)
ST 12mo : ω > Pb
0,78
[0,089 ; 1,467]
VR-II ST NB vs 6//2mo : ω = Pb, (p=NS) NS
SC-endroit/inverse ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,0001) ST 12mo : ω > Pb
0,712
[0,027 ; 1,396]
Clock ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
VPM (Code) CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,690) NS
WAIS-III
-Blocs ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
-Code ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
-Matrices ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
MA
Shinto et al.,
2014
ADH (675)
AEP (975)
ADAS-Cog CM NB vs 12mo : ⬇ω (4,4 pts) = ⬇Pb (3,2 pts), (p=0,86) NS
ADL CM NB vs 12mo : ⬇ω (2,5 pts) = ⬇Pb (2,9 pts), (p=0,82) NS
F2-IsoPs NB : ω > Pb, (p<0,05) 6mo : ω = Pb, (p=NS) ; 12mo : ω = Pb, (p=NS)
NS
IADL CM NB vs 12mo : ⬇ω (0,7 pts) < ⬇Pb (4,2 pts), (p<0,01) 3,68 [2,265 ; 5,093]
MMSE CM NB vs 12mo : ⬇ω (-4,3 pts) = ⬇Pb (-4,6 pts), (p=0,80) NS
Freund-Levi et
al. 2006 ;
Freund-Levi, et
al., 2008.
ADH (430)
AEP (150)
ADAS-Cog ST 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS
CDR ST NB/6/12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=NS) NS
CGB-emotional CGB-economic
CGB-capture in a role
ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,11) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,10) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,72) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω,
(p=0,025)
ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,74) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,74)
NS
NS
NS
DAD ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,34) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,85) NS
MADRS ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,49) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,33)
(≠ApoEε4) NB vs 6mo : ⬇ω vs Pb, (p=0,005)
NS ND
MMSE (MMSE < 24 NB)
(MMSE > 24 NB)
(MMSE > 27 NB + CDR = 0,5-1,0)
- RD
- AT
ST NB/6/12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=NS) CM NB vs 6mo : ω (-0,9 pts) = Pb (0 pts), (p=0,15)
CM NB vs 6mo : ω (-1,0 pts) = Pb (-1,4 pts), (p=0,40)
CM NB vs 6mo : ⬇ω (-0,5 pts), (p=NS) ; ⬇Pb (-2,6 pts), (p<0,001) ;
⬇ω < ⬇Pb, (p=0,01)
CM 6mo vs 12mo : ⬇ω/ω = ⬇Pb/ω, (p=0,23)
CM NB vs 6mo : ⬇Pb, (p=0,003)
ST 12mo : ⬆ω/ω vs Pb/ω, (p=0,04)
CM NB vs 6mo : ⬇Pb, (p=0,002)
ST 12mo : ⬆ω/ω vs Pb/ω, (p=0,047)
NS NS
NS
ND
NS
ND
ND
ND
ND
NPI ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,45) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,35) NS
100
- Hallucinations
- Irritabilité
- Agitation
ST NB vs 6mo: ⬆ω vs Pb, (p=0,04) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,11)
ST NB vs 6mo : ⬇ω vs Pb, (p=0,008) ; ST 6mo vs 12mo : ω = Pb, (p=0,94)
(ApoEε4) ⬆ω/ω vs Pb/ω /12mo, (p=0,006)
ND
NS ND
NS
ND
Notes : ω : oméga ; ⬆ : amélioration ; ⬇ : détérioration ; ⬌ : stable ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ADH : acide docosahexaénoïque ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; AMT : Abbreviated Mental Test ; AT: attention ; ApoEε4 :
apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale –sum of boxes ; CES-D : Center for Epidemiologic Studies Depression Scale ; CGB : Caregivers Burden Scale ; Clock : Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; CVLT : California Verbal
Learning Test ; D : différé ; DAD : Disability Assessment for Dementia scale ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; F2-IsoPs : F2-isoprostane FC : fonctionnement cognitif ; FE :
fonctions exécutives ; FFS : Frequency of Forgetting-10 scale ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; GDS-15: Geriatric Depression Scale – 15 items ; HADS : Hopital Anxiety and Depression Scale ; HVSP : Habiletés visuo-spatiales / visuo-constructives ; I : immédiat ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC : intervalle de
confiance ; IRM: imagerie par résonance magnétique ; L : libre ; LSCT: Letter Search and Cancellation Task ; L-SM: limitations dues à la santé mentale ; L-SP: limitations dues à la santé physique ;
MA : maladie d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; MÉ: mémoire épisodique ; MFQ : Memory Functioning Questionnaire ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; MP : mémoire prospective ; MS : mémoire spatiale ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; PAL :
Paired Associates Learning ; Pb : placebo ; pts : points ; PRM : Pattern Recognition Memory ; QoL-AD : Quality of Life Alzheimer’s Disease scale ; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test ; RD :
rappel différé ; RH : rappel d’histoire ; RI : rappel immédiat ; SC : séquence de chiffres ; sem : semaines ; SF-36 : The Short Form (36) Health Survey ; SLC : séquence lettres-chiffres ; SM : santé mentale ; SOC : Stockings of Cambridge ; SP : santé physique ; s-POMS : Profile of Mood States short form ; ST : score total ; SWM : Spatial Working Memory ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet :
taille d’effet ; TMT : Trail Making Test ; TR-C : temps de réaction complexe ; TR-S : temps de réaction simple ; VC : volume cérébral ; VH-D : volume hippocampe droit ; VH-G : volume hippocampe
gauche ; VPM : vitesse psychomotrice ; VR : Visual Reproduction ; VRM : Visual Reproduction Memory ; vs : versus; VV : volume ventricules ; WAIS-III: Wechsler Adult Intelligence Scale – 3e edition.
101
Tableau 7. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Dosage (mg)
Mesures d’efficacité8
Résultats T.Effet
d
IC à 95%
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif
Durga et al.,
2007
B9 (0,8) FE
(CS-test ; Test de Stroop)
CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,40) NS
L (FV-C) CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,245) NS
MÉ (RAVLT) CM NB vs 36mo: ⬆B vs Pb, (p=0,010) 0,18 [0,043 ; 0,318]
MMSE CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,63) NS
Somme (FE/L/MÉ/VPM/VTI) CM NB vs 36mo: ⬆B vs Pb, (p=0,033) 0,15 [0,012 ; 0,287]
tHcy 12/24/36mo : ⬆B vs Pb, (p<0,001) ND
VPM (CS-test ; Test de Stroop) CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,055) NS
VTI (code) CM NB vs 36mo: ⬇B vs Pb, (p=0,016) - 0,17 [-0,306 ; -0,032]
MA
Aisen et al.,
2008
B6 (25)
B9 (5 – 5,4) B12 (1)
ADAS-Cog CM NB vs 18mo: B (0,401 pts/mo) = Pb (0,372 pts/mo), (p=0,52) NS
ADCS-ADL CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) NS
CDR CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=0,57) NS
MMSE CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) NS
NPI CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) NS
tHcy CM NB vs 18mo: ⬆B > Pb, (p<0,001) 0,51 [0,273 ; 0,744]
CLASSE B
Individus sans trouble cognitif
Ford et al., 2010 B6 (25)
B9 (2) B12 (0,4)
ADAS-Cog CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) NS
CVLT-RL CM NB vs 24mo : ⬇B < Pb, (p=0,050) CM NB vs 6/12/18mo: B = Pb, (p=NS)
0,22 [-0,010 ; 0,445]
CVLT-RD CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb NS
DCT CM NB vs 12mo: ⬆B vs Pb, (p=0,037)
CM NB vs 6/18/24mo : B = Pb, (p=NS)
0,31 [0,062 ; 0,556]
MMSE CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) NS
SF-36 CM NB vs 24mo: B = Pb, (p=NS) NS
Clock CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) NS
tHcy CM NB vs 24mo: ⬆B vs ⬇Pb, (p<0,001)
ND
McMahon et al.,
2006
B6 (10)
B9 (1) B12 (0,5)
COWAT ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,74) NS
FV-C ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,48) NS
MPR ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,22) NS
MMSE ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,42) NS
RAVLT ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,14) NS
TMT-partie B ST NB vs 12/24mo: ⬇B vs Pb, (p=0,007) ; (TC = 7% > Pb) -0,20 [-0,34 ; -0,05]
WMS-paragraph recall test ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,12) NS
8 Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92.
102
Somme des mesures ST NB vs 12/24mo: ⬇B vs Pb (p=0,05) -0,11 [-0,22 ; 0]
tHcy 6/12/18/24mo : ⬆B vs Pb (p<0,001), D ≈ 4,36umol/L ND
Eussen et al.,
2006 B12
B12 (1)
B9+B12
B9 (0,4)
B12 (1)
RAVLT-RI CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
RAVLT-RD CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
RAVLT-R CM NB vs 24sem : ⬆B12 < ⬆B9+B12 / Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb
B12 < B9+B12
B9+B12 > Pb
ND
-0,11 -0,23
0,12
[-0,487 ; 0,268] [-0,618 ; 0,157]
[-0,266 ; 0,500]
GDS CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=0,316) NS
ROCF-copie CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
ROCF-RI CM NB vs 24sem : B12/B9+B12= Pb, (p=NS) NS
ROCF-RD CM NB vs 24sem : B12/B9+B12= Pb, (p=NS) NS
FV-L CM NB vs 24sem : ⬇B12 vs ⬆B9+B12/Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb
B12 < B9+B12 B9+B12 < Pb
ND
-0,24 -0,06
-0,18
[-0,618 ; 0,140] [-0,451 ; 0,322]
[-0,565 ; 0,203]
FV-C CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
Finger tapping CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
MPR CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
Motor Planning CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
SC-endroit CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
SC-inverse CM NB vs 24sem : ⬇B12/B9+B12 vs ⬆Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb
B12 < B9+B12
B9+B12 < Pb
-0,42 -0,21
-0,26
[-0,804 ; -0,044] [-0,591 ; 0,180]
[-0,637 ; 0,125]
SI CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
Test de Stroop CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
TMT CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NS
tHcy NB vs 12/24sem : ⬆B12 (16%) / B9+B12 (37%), (p<0,05)
12sem : ⬆B9+B12 vs Pb, (p<0,05) ;
⬆B9+B12 > B12, (p<0,05)
24sem: ⬆B9+B12 vs Pb, (p<0,05) ;
⬆B9+B12 > B12, (p<0,05)
ND
1,32
0,84 1,40
1,01
[0,889 ; 1,743]
[0,435; 1,241] [0,969; 1,824]
[0,597; 1,418]
TCL
de Jager et al.,
2012 ; Smith et al., 2010
B6 (20)
B9 (0,8) B12 (0,5)
CDR ST 24mo : B = Pb, (p=0,23)
(⇞tHcy) NB vs 24mo : ⬆B vs Pb, (p=0,02)
NS
ND
Clock ST 24mo : B > Pb ; D = 30% items complétés, (p=0,015) 0,21 [-0,056 ; 0,470]
FV-C ST 24mo : B = Pb, (p=0,92)
(⤈tHcy) ST 24mo : B = Pb, (p=NS)
(⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,037)
NS
NS
ND
HVLT-R
ST 24mo : B = Pb, (p=0,23)
(⤈tHcy) ST 24 mo : B = Pb, (p=NS)
(⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,001), OR = 1,69
NS NS
ND
103
IQCODE ST 24mo : B = Pb, (p=0,26)
(⤈tHcy) ST 24 mo : B = Pb, (p=NS)
(⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,011)
NS NS
ND
MMSE ST 24mo : B=Pb, (p=0,57)
(⤈tHcy) ST 24mo : B = Pb, (p=NS)
(⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p<0,001), OR = 1,58
NS NS
ND
tHcy 24mo : ⬆B vs ⬇Pb ; D = 31,7%, (p<0,001) 1,23 [0,950 ; 1,523]
IRM %AC/an: ⬇B (0,76) < ⬇Pb (1,08), (p=0,001)
(⤈tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=NS), D = 11,2%
(⤉tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=0,019), D = 43%
(⇞tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=0,001), D = 53%
NS
NS ND
ND
MA
Connelly et al.,
2008
B9 (1) DSST CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS) NS
IADL CM NB vs 6mo : ⬆B vs ⬇Pb, (p=0,03) 0,69 [0,056 ; 1,328]
IADL + SB CM NB vs 6mo : ⬆B vs ⬇Pb, (p=0,03) 0,72 [0,083 ; 1,357]
MMSE CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS)
6mo : ⬆(NBDSST≥18) vs (NBDSST<18), (p<0,02)
NS
0,79
[0,152 ; 1,435]
SB CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS) NS
tHcy tHcy NB : (NBDSST≥18) < (NBDSST<18), (p<0,05)
CM NB vs 6mo, ⬆B vs Pb, (p=0,02)
0,65 0,78
[0,013 ; 1,279] [0,327 ; 1,419]
Notes : ⬆ : amélioration ; ⬇ : détérioration ; ⇞tHcy : ≥13,1 umol/L ; ⤉tHcy : ≥11,3 umol/L ; ⤈tHcy : <11,3 umol/L ; AC : atrophie cérébrale ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; B6 : vitamine B6 ; B9 : vitamine B9 ; B12 : vitamine B12 ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; Clock :
Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; COWAT : Controlled Oral Word Association of the Multilingual Aphasia Examination ; CS-test : Concept Shifting Test ; CVLT : California Verbal
Learning Test ; D : différence ; DCT : Digit Cancellation Task ; DSST : Digit Symbol Substitution Test ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; FE : fonctions exécutives ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; HVLT-R : Hopkins Verbal Learning Test-revised ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC :
intervalle de confiance ; IQCODE : Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; L : langage ; MA : maladie d’Alzheimer ; MÉ : mémoire
épisodique ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; MPR : Matrices Progressives de Raven ; NB : niveau de base ; NBDSST: score de niveau de base au Digit symbol substitution test ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; OR : odds ratio ; Pb : placebo ; R : reconnaissance ; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test ; RD :
rappel différé ; RI : rappel immédiat ; RL : rappel libre ; ROCF : Rey-Osterrieth Complex Figure ; SB : Social Behavior ; SC : séquence de chiffres ; sem : semaines ; SF-36 : The Short Form (36) Health
Survey ; SI : similitudes ; ST: score total; TC : temps de complétion ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet : taille d’effet ; tHcy : taux sanguin d’homocystéine ; TMT : Trail Making Test ; umol/L : micromole par litre ; VPM : vitesse psychomotrice ; vs : versus ; VTI: vitesse de traitement de l’information ; WMS : Wechsler Memory Scale.
104
Tableau 8. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Dosage
Mesures d’efficacité9
Résultats T.Effet
d
IC 95%
CLASSE A
MA Dysken et al., 2014
VitE
2000UI
Mém
20mg
VitE+Mém 2000UI
+20mg
ADAS-Cog CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) NS
ADCS-ADL CM NB vs 48mo : ⬇VitE < ⬇Pb, (p<0,05) ; D = 3,15pts VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS)
0,24 NS
[0,005- 0,475]
CAS CM NB vs 48mo : VitE/Vit+Mém/Mém = Pb, (p=NS)
CM NB vs 48mo : ⬇VitE < ⬇Mém, (p=0,03) ; D = 2,17 h
NS 0,23
[0,000 ; 0,469]
DS ?
MMSE CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) NS
NPI CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) NS
CLASSE B
TCL Petersen et al., 2005
VitE
2015 UI
DNZ
10mg
+ 15 UI (Vit E)
ADAS-Cog CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) NS
ADAS-Cog, modified CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
CM NB vs 6mo : ⬆DNZ >⬆Pb, (p<0,01)
CM NB vs 12mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,05)
CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
NS 0,25
0,23
0,16 NS
[0,076 ; 0,424]
[0,053 ; 0,400]
[-0,010 ; 0,337]
ADCS-ADL CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) NS
CDR CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
CM NB vs 12/18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05)
CM NB vs 6/24/30/36mo : DNZ=Pb, (p=NS)
NS
0,13
NS
[-0,039 ; 0,308]
Dx de MA 36mo : Vit E = Pb, (HR 1,02), p=0,91 36mo : DNZ = Pb (HR 0,80), p=0,42
NB à 12mo : DNZ < Pb (p=0,04) 12mo à 24mo : DNZ < Pb (p=0,03)
NB à 36mo : ApoEε4 < ≠ApoEε4, (p<0,001)
NS NS
ND ND
ND
GbDS CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01)
CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 12/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
NS
0,15 0,12
NS
[-0,021 ; 0,326] [-0,058 ; 0,288]
9 Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92.
105
L (BNT ; FV-C)
CM NB vs 6mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05)
⬆DNZ > ⬆Pb, (p<0,01)
CM NB vs 12mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05)
⬆DNZ > ⬆Pb, (p<0,05)
CM NB vs 18mo : ⬆VitE vs ⬇Pb, (p<0,05)
⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) CM NB vs 24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS)
0,17 0,26
0,20
0,17 0,19
0,29
NS
[0,0001 ; 0,347] [0,081 ; 0,429]
[0,027 ; 0,373]
[0,000 ; 0,347] [0,019 ; 0,365]
[0,117 ; 0,466]
MÉ (ADAS-Cog : items RI/RD ;
NY UPR-test)
CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01)
CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 12/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
NS 0,37
0,22
NS
[0,193 ; 0,542]
[0,046 ; 0,394]
MMSE CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01)
CM NB vs 12mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05)
CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05)
CM NB vs 24mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
0,19
0,21
0,20 0,19
NS
NS
[0,014 ; 0,361]
[0,040 ; 0,387]
[0,023 ; 0,371] [0,013 ; 0,361]
FE (Nb-CT ; SDMT ;
SC-inverse) CM NB vs 6mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05)
CM NB vs 12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
0,17
NS
NS
[-0,004 ; 0,342]
HVSP (Clock) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) NS Somme (FE/
L/MÉ/HVSP) CM NB vs 6mo : ⬆VitE vs ⬇Pb, (p<0,01)
⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) CM NB vs 12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS)
CM NB vs 12mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,05)
CM NB vs 18mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01)
CM NB vs 24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS)
0,27
0,37
NS 0,20
0,26
NS
[0,100 ; 0,447]
[0,196 ; 0,545]
[0,029 ; 0,376]
[0,086 ; 0,434]
Notes : ⬆: amélioration ; ⬇: détérioration ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ;
ApoEε4: apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CAS : Caregiver Activity Survey ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale – sum of boxes ; Clock : Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; D : différence ; DNZ : donépézil ; DS : Dependence Scale ; Dx : diagnostic ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; FE : fonctions
exécutives ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; GbDS : Global Deterioration Scale ; h : heure ; HR : hazard ratio ; HVSP : habiletés visuo-spatiales ; IC : intervalle de confiance ; L : langage ; MA :
maladie d’Alzheimer ; MÉ: mémoire épisodique ; Mém : mémantine ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; NB : niveau de base ; Nb-CT : Number cancellation task ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; NY-UPR-test : New York University paragraph-recall test ; Pb : placebo ; pts : points ; RD : rappel différé ; RI :
rappel immédiat ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet : taille d’effet ; UI : unité internationale ; VitE : vitamine E ; vs : versus.
106
Tableau 9. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Dosage (mg) Mesures d’efficacité10 Résultats T.Effet
d
IC 95%
CLASSE B
MA
Shinto et al.,
2014 ω+AAL
AAL (600) ADH (675)
AEP (975)
ADAS-Cog CM NB vs 12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,98) NS
ADL CM NB vs 12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,15) NS
F2-IsoPs CM NB vs 6/12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,78) ; (p=0,83) NS
IADL CM NB vs 12mo : ⬇ω+AAL < Pb, (p=0,01) 3,26 [1,985; 4,551]
MMSE CM NB vs 12mo : ⬇ω+AAL < Pb, (p<0,01)
3,3 [2,01 ; 4,59]
Galasko et
al., 2012 AAL+VitC+VitE
AAL (900)
VitC (500) VitE 8000UI
CoQ (1200)
ADCS-ADL CM NB vs 16sem : AAL+VitC+VitE/CoQ = Pb, (p=NS) NS
MMSE CM NB vs 16sem: ⬇AAL+VitC+VitE > Pb, (p=0,02) CM NB vs 16sem: CoQ = Pb, (p=NS)
-0,70
NS
[-1,255 ; -0,143]
AB42 ; pTau ; Tau CM NB vs 16sem : AAL+VitC+VitE/CoQ = Pb, (p=NS) NS
F2-IsoPs CM NB vs 16sem : ⬆AAL+VitC+VitE vs ⬌CoQ/Pb, (p=0,04) ; D = 19% 0,84 [0,235; 1,444]
Notes : ω : oméga ; ⬆: amélioration ; ⬇: détérioration ; ⬌ : stable ; AAL : acide alpha-lipoïque ; AB42 : peptide AB42 ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ADH : acide docosahexaénoïque ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; CM :
changement moyen ; CoQ : coenzyme Q ; ECR-CP : essais cliniques randomisés placebo-contrôle ; F2-IsoPs : F2-isoprostane ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC : intervalle de confiance ; MA : maladie d’Alzheimer ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; NB : niveau de base ; NS : non significatif ; Pb : placebo ; pTau : protéines tau-
hyperphosphorylées ; sem : semaines ; Tau : protéines tau totales ; T. Effet : taille d’effet ; UI : unité internationale ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E.
10 Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92.
107
Tableau 10. Sécurité de la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion
Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses
(%) Abandon
(n) Décès
(n) Dx TCL
ou MA
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif Yurko-Mauro et al.,
2010
TS ADH/AEP
CM NB vs 24sem : ⬆ω vs Pb, (p=0,001) FC
NB vs 24sem : ⬇ω vs Pb, (p<0,03)
>91% I : ω (13,2) ; Pb (16,5)
TGI : ω (13,4) ; Pb (16,5)
TMS : ω (7) ; Pb (5,8) TSN : ω (6,6) ; Pb (4)
TC : ω (5) ; Pb (3,3)
I : ω (0,8) = Pb (1)
TMS : ω (0,8) = Pb (0,4)
TGI : ω (0,4) = Pb (0,4)
ω (23)
Pb (25)
ω (2)
Pb (0)
ND
Dangour et al., 2010 TS ADH/AEP
24mo : ⬆ω vs Pb, (p=NS)
95% TGI : ω (0,46) ; Pb (0,9)
Aucun ω (49)
Pb (53)
ω (9)
Pb (8)
ND
van De Rest et al., 2008a ; van De Rest et
al., 2008b.
TS ADH/AEP
26sem : ⬆ω vs Pb, (p=NS)
99% <80%(n=3)
TGI : ω (14%) ; Pb (15%) F : ω (14%) ; Pb (15%)
Aucun ω +Pb (7)
ω (0)
Pb (2)
ND
MA
Quinn et al., 2010 TS ADH
18mo : ⬆ω (p<0,001) vs ⬌Pb CADH-LCR
NB vs 18mo: ⬆ω, (p<0,001) vs Pb, (p=0,79)
ND Dh/IU/Ch/V/A : ω (89,9) ; Pb
(87,8)
ω (31,9) ; Pb (30,5)
ω (67)
Pb (40)
ω (11)
Pb (4)
NA
CLASSE B
TCL
Mahmoudi et al., 2014 TS Chol/CRP/G
6mo : ω = Pb, (p=NS) TS TRG
6mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,01)
ND TGI/Dh : ω (3) ; Pb (1) Aucun ω (6)
Pb (7)
ω (4)
Pb (6)
ND
Sinn et al., 2012 TS ADH/AEP
6mo : ⬆ω, (p<0,002) vs ⬌Pb, (p=NS)
ω : 94-97% Pb : 82%
N : ω (5,6) ; Pb (5,6) R/G : ω (5,6) ; Pb (5,6)
V : ω (5,6) ; Pb (ND)
PI : ω (5,6) ; Pb (16,7)
Aucun ω (6) Pb (4)
Aucun ND
Lee et al., 2013 TS ADH/AEP
12mo : ⬆ω vs ⬌Pb /12mo, (p=NS)
ω : 94,4% Pb : 93,8%
DAC : ω (11) ; Pb (11)
C : ω (11) ; Pb (11) TGI : ω (5,6) ; Pb (11)
Aucun ω (1)
Pb (0)
Aucun ND
MA Shinto et al., 2014 TS ADH/AEP
NB vs 6/12mo : ⬆ω, (p<0,001) ; ⬇Pb,
(p=0,41)
ND CH : ω (7,7) ; Pb (15,4)
R/G : ω (15,4) ; Pb (23)
V : ω (15,4) ; Pb (7,7)
SM : ω (0) ; Pb (23)
AC : ω (7,7)
IU : Pb (7,7)
ω (1)
Pb (1)
ω (1)
Pb (1)
NA
108
Freund-Levi et al., 2006 ; Freund-Levi et
al., 2008.
TS ADH/AEP
6mo : ⬆ω vs Pb/6mo, (p=NS)
12mo : ⬆ω/ω = ⬆Pb/ω, (p=NS)
ND TGI : ω/Pb (4,4) DAC : ω/Pb (4,4)
MS : (0,5) ω = Pb (15%)
Aucun NA
Notes : ⬆ : augmentation, ⬇ : diminution ; ⬌ : stable ; ω : oméga ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; AC : arrêt cardiaque ; C : constipation ; CADH-LCR : concentration d’acide docosahexaénoIque dans le liquide céphalo-rachidien ; CH : chutes ; CM : changement moyen, DAC : difficulté à avaler le comprimé ; Dh : diarhée ; Dx : diagnostic ; F : fatigue ;
FC : fréquence cardiaque ; I : infection ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MS : maladie somatique ; N : nausée ; NA : non applicable ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; R/G : rhume et grippe ; sem : semaines ; SM : selles molles ; TC : troubles cutanés ; TCL : trouble cognitif léger ; TGI : trouble gastro-intestinaux ; TMS : troubles
musculosquelettiques ;TS : taux sanguin ; TS Chol/CRP/G: taux sanguin de cholestérol/protéine c-réactive/glycémie ; TSN : troubles du système nerveux ; TS : taux sanguin ; TG : taux sanguin de
triglycérides ; V : vertige.
109
Tableau 11. Sécurité de la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion
(%) Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses
(%) Abandon
(n) Décès
(n) Dx TCL
ou MA
CLASSE A
Individus sans trouble cognitif Durga et al.,
2007
TS B9
NB vs 12/24/36mo : ⬆B vs Pb, (p<0,001)
B/Pb (99)
GP/PM/UF/T/TC : B (1,2)
DM/MT/GP/TC/N/GA : Pb (1,7)
Aucun B (8)
Pb (4)
B (8)
Pb (4)
ND
MA Aisen et al.,
2008
B (98)
Pb (98,9)
ATG/HD/D*/Dy/MT/HH/GoA/A/IR/IU/VE :
B (93) ; Pb (95)
B (51)
Pb (56)
B (36)
Pb (29)
Aucun NA
CLASSE B
Individus sans trouble cognitif Ford et al., 2010 B (74,7)
Pb (75,2)
B=Pb
B (28)
Pb (17)
suivi 8 ans
B/Pb (127)
N=34
McMahon et al.,
2006
TS B9/B12
⬆B vs Pb /6mo, (p<0,05)
85% B/Pb
(≥95%) DA/⬆S B (2,6) ; Pb (2,6)
Aucun B (12)
Pb (11)
ND ND
Eussen et al.,
2006
TS B9/B12/MMA/HoloTC/RBC
NB vs 12/24 sem : ⬆B vs Pb, (p<0,05)
B/Pb (99 ; 80-
90 n=4)
Aucun Aucun B (10/15)
Pb (8)
ND ND
TCL
Jager et al.,
2011 ; Smith et al., 2010
TS B9/B12
⬆B vs Pb
78% B/Pb
(≥75)
ND Aucun B (23)
Pb (20)
B (2)
Pb (0)
ND
MA Connelly et al.,
2008
Critères d’adhésion du NICE
B =16/23 ; Pb = 7/18, (p=0,05)
B (93,3)
Pb (96,3)
I-IAChE : B (3,3) ; Pb (3,7) H : B (6,7) ; Pb (7,4) B (7)
Pb (6)
Aucun NA
*Différence significative à p<0,05.
Notes : ⬆ : augmentation, PM : perte de mémoire ; ⬆S : augmentation de la soif ; A : agitation ; ATG : athralgie ; B : vitamine B ; D : dépression ; DA : difficulté à avaler le comprimé ; DM : douleurs musculaires ; Dx : diagnostic ; Dy : dyspnée ; GA : gonflement des articulations ; GoA : goût amer ; GP : gain de poids ; H : hospitalisations ; HH : hyperhidrose ; HM : humeur dépressive ; I-IAChE :
intolérance aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ; IR : infection des voies respiratoires ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MT : maux de tête ; N : nausée ; N : nombre
total de participants ; NICE : National Institute for Health and Care Excellence ; NA : non applicable ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; sem : semaines ; T : tintement ; TC : troubles cutanés ; TCL : trouble cognitif léger ; TS : taux sanguin ; UF : urine foncée ; VE : vision embrouillée.
110
Tableau 12. Sécurité de la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Mesures
physiologiques
Adhésion
(%)
Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses (%) Abandon
(n) Décès
(n) Dx MA
CLASSE A
MA Dysken et
al., 2014
TS VitE NB vs 12mo
⬆VitE = 82%
⬆VitE+Mém = 74%
⬆Mém = 7%
⬆Pb =7%
VitE (65)
VitE+Mém (68)
Mém (68) Pb (66)
CH/SAI
VitE (60)
VitE+Mém (58) Mém (63)
Pb (59)
CH: VitE/Mém/Pb (10) VitE+Mém (8)
SAI:VitE/VitE+Mém/Mém /Pb (5)
PN: VitE/Mém (5); VitE+Mém (10); Pb (3) IU : VitE/VitE+Mém/Mém (5) ; Pb (3)
I : VitE (13) ; VitE+Mém (20)* ; Mém
(15)* ; Pb (7)
VitE (36)
VitE+Mém (33)
Mém (28) Pb (31)
VitE (26)
VitE+Mém
(32) Mém (39)
Pb (31)
NA
CLASSE B
TCL Petersen et
al., 2005
ND ND Dh : VitE (10,2) ; DNZ (16,7)* ; Pb
(6,6)
CM : VitE (1,2) ; DNZ (16,3)* ; Pb (1,9) IN : VitE (3,1) ; DNZ (10,8)* ; Pb (1,9)
N : VitE (1,2) ; DNZ (8,4)* ; Pb (1,9)
CHM: VitE (0,4) ; DNZ (6,8)* ; Pb (1,6)
Br : VitE (2,4) ; DNZ (6,4) ; Pb (3,1)
SM : VitE (2,7) ; DNZ (6)** ; Pb (1,6) Vo : VitE (2,7) ; DNZ (6)** ; Pb (1,9)
Ar : VitE (2) ; DNZ (5,2)** ; Pb (1,6)
Ct : VitE (5,9) ; DNZ (4,8) ; Pb (2,7)
VitE (72)
DNZ (92)*
Pb (66)
VitE (5)
DNZ (7)
Pb (5)
Au suivi (8
ans) : N=127 VitE/DNZ/Pb
16%/an
N=34 VitE/
DNZ/Pb
*Différence significative vs Pb (p<0,05). ** Différence significative vs Pb (p<0,01).
Notes : ⬆ : augmentation ; Ar : arthrite ; B : vitamine B ; Br : bronchite ; CH : chutes ; CHM : cauchemars ; CM : crampes musculaires ; Ct : cataracte ; Dh : diarrhée ; DNZ : donépézil ; Dx : diagnostic ; I : infection ; IN : insomnie ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; Mém : mémantine ; mo : mois ; N : nombre total de participants ; N : nausée ; NA : non applicable ; ND : non
disponible ; SM : selles molles ; Pb : placebo ; PN : pneumonie ; TCL : trouble cognitif léger ; TS : taux sanguin ; SAI : saignement.
111
Tableau 13. Sécurité de la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion
Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses
(%) Abandon
(n) Décès
(n)
CLASSE B
MA Shinto et al.,
2014
TS ADH/AEP
NB vs 6/12mo : ⬆ω, (p=0,001) ; ⬇Pb, (p=0,41) TS AAL
NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,002)
ND CH : ω (0) ; Pb (15,4)
R/G : ω (15,4) ; Pb (23)
V : ω (15,4) ; Pb (7,7) SM : ω (23) ; Pb (23)
IU : Pb (7,7) ω (1)
Pb (1)
Pb (1)
Galasko et al.,
2012
ND H : (1)
V/MT : (1)
AC : (1)
AAL/VitC/VitE (2)
CoQ (6)
Pb (8)
ND
Notes : ⬆ : augmentation ; ⬇ : diminution ; ω : oméga ; AAL : acide alpha-lipoIque ; AC : arrêt cardiaque ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; CH : chutes ; CoQ : coenzyme Q ; H : hospitalisation ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MT : maux de tête ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; R/G : rhume et grippe ; SM : selles molles ; TS
: taux sanguin ; V : vertige ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E.
112
Tableau 14. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP)
TC (Dangour et al., 2010 ; van De Rest et al., 2008a ; 2008b ; Yurko-Mauro et al., 2010)
Mesures cognitives : CANTAB PAL ; SOC ; VRM, SC-endroit, SC-inverse, RAVLT
Mesure de symptômes psychologiques et comportementaux : s-POMS
Effet faible ou moyen
TCL (Lee et al., 2014 ; Mahmoudi et al., 2014 ; Sinn et al., 2012)
Mesures cognitives : RAVLT, VR, SC inverse/endroit, FV-L
Mesure de symptômes psychologiques et comportementaux : GDS
Effet élevé
MA (Freund-Levi et al., 2006 ; 2008 ; Quinn et al., 2010 ; Shinto et al., 2014)
Mesures cognitives : ADAS-Cog, MMSE
Mesure fonctionnelle : IADL
Mesures de symptômes psychologiques et comportementaux : MADRS, items du NPI
Effet élevé
Notes : ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; CANTAB : Cambridge Neuropsychological Test Automated
Battery ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; MA : maladie d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression
Rating Scale ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test ; SC : séquence de chiffres ; SOC : : Stockings of Cambridge ; s-POMS : Profile of Mood States short form ; TC : sans trouble cognitif ; TCL : trouble cognitif léger ; VRM : Visual Reproduction Memory.
113
Tableau 15. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12)
TC (Durga et al., 2007 ; Eussen et al., 2006 ; Ford et al., 2010 ; McMahon et al., 2006)
Mesures cognitives : Code, CVLT, FV-C, DCT, RAVLT, SC-inverse, TMT Effet faible
Mesure biologique: tHcy Effet élevé
TCL (de Jager et al., 2012)
Mesure cognitive: Clock Effet faible
Mesures biologiques : tHcy, IRM (ralentissement de l’atrophie cérébrale)
MA (Aisen et al., 2008 ; Connelly et al., 2008)
Mesure fonctionnelle : IADL, IADL+SB (symptômes comportementaux)
Mesure biologique : tHcy Effet moyen à élevé
Notes : CVLT : California Verbal Learning Test ; DCT : Digit cancellation task ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IRM : imagerie par résonance mangnétique ; MA : maladie d’Alzheimer ; SB : Social behavior ; SC : séquence de chiffres ; TC : sans trouble cognitif ; TCL : trouble cognitif léger ; tHcy : taux d’homocystéine ; TMT : Trail Making
Test.
114
Tableau 16. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamine E (Vit E)
TCL (Petersen et al., 2005)
Mesures cognitives : BNT+FV-C, Nb-CT+SDMT+SC-inverse Effet faible
Dx de démence : 76% porteurs de l’ApoEε4
MA (Dysken et al., 2014)
Mesure fonctionnelle : ADCS-ADL
Mesure de qualité de vie : CAS Effet faible
Notes : ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ApoEε4: apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CAS : Caregiver Activity Survey ; FV-
C : fluence verbale catégorielle ; MA : maladie d’Alzheimer ; Nb-CT : Number Cancellation Task ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; TCL : trouble cognitif léger.
115
Tableau 17. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE)
MA (Galasko et al., 2012 ; Shinto et al., 2014)
Mesure cognitive : MMSE Effet élevé à très élevé
Mesure biologique : F2-IsoPs Effet élevé
Mesure fonctionnelle : IADL Effet très élevé
Notes : AAL : acide alpha-lipoïque ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque F2-IsoPs : F2-isoprostane ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; MA : maladie
d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; Vit C : vitamine C ; Vit E : Vitamine E.
116
Figure 1. Ordinogramme de la sélection des études
117
Annexe A
Critères diagnostiques selon le DSM-V (American Psychiatric Association, 2013)
Trouble neurocognitif majeur
A. Présence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de fonctionnement
antérieur dans un ou plusieurs domaines de la cognition (attention, fonctions exécutives,
apprentissage et mémoire, langage, habiletés motrices et perceptives, cognition sociale),
basé sur :
1. la perception d’un déclin cognitif significatif par le patient, le proche ou le
clinicien ;
2. l’existence d’une diminution importante des performances cognitives,
préférablement documentée par des examens neuropsychologiques standardisés ou,
par une autre évaluation clinique quantitative.
B. Les déficits cognitifs ont un retentissement sur le niveau d’indépendance dans la
réalisation des activités quotidiennes (c’est-à-dire, nécessite au minimum une assistance
dans les activités instrumentales complexes comme payer ses factures ou gérer ses
médicaments).
C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas uniquement dans le contexte d’un delirium.
D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par une autre affection mentale (par
exemple épisode dépressif majeur, schizophrénie).
Trouble neurocognitif mineur
A. Présence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de fonctionnement
antérieur dans un ou plusieurs domaines de la cognition (attention, fonctions exécutives,
apprentissage et mémoire, langage, habiletés motrices et perceptives, cognition sociale),
basé sur :
1. la perception d’un déclin cognitif significatif par le patient, le proche ou le
clinicien ;
2. l’existence d’une diminution importante des performances cognitives,
préférablement documentée par des examens neuropsychologiques standardisés ou,
par une autre évaluation clinique quantitative.
B. Les déficits cognitifs n’interfèrent pas avec l’autonomie dans la vie quotidienne (par
exemple, payer ses factures ou gérer ses médicaments, mais peuvent nécessiter un plus
grand effort, des stratégies compensatoires ou un ajustement).
C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas uniquement dans le contexte d’un delirium.
D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par une autre affection mentale (par
exemple, épisode dépressif majeur, schizophrénie).
Spécifier si le trouble neurocognitif (majeur ou mineur) est dû à la MA :
A. Les critères diagnostiques du trouble neurocognitif majeur ou mineur sont rencontrés.
B. Le début est insidieux et l’évolution est marquée par un déficit progressif d’une ou
plusieurs fonctions cognitives (pour le trouble neurocognitif majeur, le déficit doit toucher
≥2 domaines cognitifs).
C. Les critères de MA probable ou de MA possible sont :
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Pour le trouble neurocognitif majeur
Le diagnostic de MA est probable si chacun des éléments suivants est présent, autrement un
diagnostic de MA possible peut être émis :
1. histoire familiale de MA, ou évidence d’une mutation génétique associée à la
MA;
2. les trois éléments suivants sont présents :
a. présence d’un déclin dans la mémoire et l’apprentissage et dans ≥ 1 autre
fonction cognitive (établie sur une histoire détaillée ou une batterie de tests
neuropsychologiques) ;
b. déclin cognitif progressif, graduel, sans plateaux prolongés ;
c. absence d’étiologie mixte (c’est-à-dire, absence d’une autre maladie
neurodégénérative ou cérébrovasculaire, ou d’une autre affection neurologique,
mentale ou systémique pouvant contribuer au déclin cognitif).
Pour le trouble neurocognitif mineur
Le diagnostic de MA est probable en présence d’une preuve génétique établie ou d’une
histoire familiale de MA.
La MA est possible en l’absence d’évidence génétique établie ou d’une histoire familiale de
MA et si les trois éléments suivants sont présents :
a. présence d’un déclin évident de la mémoire et de l’apprentissage ;
b. déclin progressif, graduel de la cognition sans plateaux prolongés ;
c. absence d’étiologie mixte (c’est-à-dire, absence d’une autre maladie
neurodégénérative ou vasculaire, ou d’une autre maladie neurologique ou
systémique, ou d’une autre affection susceptible de contribuer au déclin cognitif).
D. Les déficits ne sont pas mieux expliqués par une autre maladie cérébrovasculaire ou
neurodégénérative, un abus de substance, un autre trouble mental ou neurologique, ou un
trouble systémique.
Spécifier si le trouble neurocognitif majeur ou mineur est :
- sans trouble du comportement
- avec trouble du comportement
Spécifier le niveau de sévérité du trouble neurocognitif majeur:
- léger : besoin d’assistance pour les activités instrumentales (travaux ménagers, gestion du
budget)
- modéré : besoin d’assistance pour les activités de la vie quotidienne de base (se nourrir,
s’habiller)
- sévère : dépendance totale
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Annexe B
Critères diagnostiques de la MA selon le NINCDS-ADRDA (McKhann et al, 1984)
Diagnostic de MA probable :
- syndrome démentiel documenté par le MMSE, le Blessed Dementia Scale, ou un
autre outil équivalent, et confirmé par des épreuves neuropsychologiques ;
- déficit dans ≥2 fonctions cognitives ;
- altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives ;
- absence de trouble de la conscience ;
- survenue des déficits entre 40 et 90 ans, le plus souvent après 65 ans ;
- absence de désordres systémiques ou maladie cérébrale qui pourraient expliquer les
déficits mnésiques et cognitifs.
Le diagnostic de MA probable est renforcé par :
- une détérioration progressive des fonctions cognitives, telles que le langage
(aphasie), les habiletés motrices (apraxie), et perceptives (agnosie) ;
- une perturbation des activités de la vie quotidienne et la présence de trouble du
comportement ;
- une histoire familiale de troubles similaires (surtout si confirmation histologique);
- les résultats d’examens standards : liquide céphalo-rachidien normal, EEG normal
ou perturbations non spécifiques (ondes lentes), atrophie cérébrale.
Autres caractéristiques cliniques compatibles avec le diagnostic de MA probable, après
exclusion d’autres causes :
- périodes de plateaux au cours de l’évolution ;
- présence de symptômes tels que dépression, insomnie, incontinence, idées
délirantes, illusions, hallucinations, réactions de catastrophe, désordres sexuels et
perte de poids ;
- anomalies neurologiques possibles surtout au stade avancé de la maladie
(hypertonie, myoclonies, crises comitiales, ou troubles de la marche) ;
- scanner cérébral normal pour l’âge.
Signes rendant le diagnostic de MA probable, incertain ou improbable :
- début brutal ;
- déficit neurologique focal (hémiparésie, hypoesthésie, déficit du champ visuel,
incoordination motrice) à un stade précoce ;
- crises convulsives ou troubles de la marche en début de maladie.
Diagnostic de MA possible :
- syndrome démentiel qui survient en l’absence d’autre désordre neurologique,
psychiatrique ou systémique susceptible de causer une démence, et en présence de
variante dans la survenue, la présentation ou le cours de la maladie ;
- en présence d’une seconde maladie systémique ou cérébrale ;
- pourrait être utilisé en recherche clinique quand un déficit cognitif sévère progressif
est identifié en l’absence d’autre cause identifiable.
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Diagnostic certain de MA :
- critères cliniques de MA probable ;
- preuve histologique.
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Annexe C
Critères diagnostiques, selon le DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000)
Démence de type Alzheimer
A. Apparition de déficits cognitifs multiples, comme en témoignent à la fois :
1. une altération de la mémoire (altération de la capacité à apprendre des
informations nouvelles ou à se rappeler les informations apprises antérieurement) ;
2. une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes :
a. aphasie (perturbation du langage)
b. apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des
fonctions motrices intactes)
c. agnosie (impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré des
fonctions sensorielles intactes)
d. perturbation des fonctions exécutives (faire des projets, organiser,
ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite).
B. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous les deux à l’origine d’une altération
significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif
par rapport au niveau de fonctionnement antérieur.
C. L’évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu.
D. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus :
1. à d’autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des déficits
progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif (par exemple : maladie
cérébrovasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, hématome sous-
dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale) ;
2. à des affections générales pouvant entraîner une démence (par exemple :
hypothyroïdie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie,
neurosyphilis, infection par le VIH) ;
3. à des affections induites par une substance.
E. Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l’évolution d’un délirium.
F. La perturbation n’est pas mieux expliquée par un trouble de l’Axe I (par exemple :
trouble dépressif majeur, schizophrénie).
Spécifier si en présence ou non d’une perturbation cliniquement significative du
comportement :
- Sans perturbation du comportement (si les troubles cognitifs ne s’accompagnent d’aucune
perturbation cliniquement significative du comportement).
- Avec perturbation du comportement (si les troubles cognitifs s’accompagnent d’une
perturbation cliniquement significative (par exemple : errance, agitation) du
comportement).
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Préciser le sous-type :
- À début précoce : si le début se situe à 65 ans ou avant.
- À début tardif : si le début se situe après 65 ans.
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Annexe D
Outil d’évaluation de la qualité méthodologique
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