agosto Vol. 13, n° 4

Unità Tumori Digestivi Superiori e Neuroendocrini, Dipartimento di Medicina,Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Corrispondenza: Nicola Fazio, Unità Tumori Digestivi Superiori e Neuroendocrini, Dipartimento di Medicina, IstitutoEuropeo di Oncologia, Via Ripamonti 435, 20141 Milano. E-mail: nicola.fazio@ieo.it

La terapia medicadei tumori neuroendocrini

Proposto da Andrea Lania

Le terapie mediche proponibili nei tumori neuroendocrini (NET) sonodiverse e non esiste una prima linea o una sequenza definibile “stan-

dard”. Nei NET ben differenziati analoghi della somatostatina, interfe-rone, farmaci a bersaglio molecolare e chemioterapia sono tutte opzioniterapeutiche proponibili e vanno adattate al singolo paziente. Abbiamofinalmente evidenza di primo livello che l’octreotide long-acting releaseprolunghi il tempo libero da progressione (PFS: progression free survival)nei NET del piccolo intestino “naive” anche non funzionanti e che l’evero-limus e il sunitinib prolunghino il PFS nei NET pancreatici radiologica-mente progressivi. Nessuno studio di fase III ha finora dimostrato unvantaggio statisticamente significativo sulla sopravvivenza globale.©2012, Editrice Kurtis

INTRODUZIONEI tumori neuroendocrini (NET:

neuroendocrine tumor) rappresentanoun gruppo di neoplasie relativamenterare, piuttosto eterogeneo sul pianobiologico e clinico.

Possono sostanzialmente insorgerein qualsiasi distretto corporeo origi-nando dal sistema neuroendocrinodiffuso. La sede di più frequenteinsorgenza è il distretto gastroente-ropancreatico (GEP), che ne includecirca il 70%, mentre il 20-25%nasce nel tratto respiratorio.

La loro incidenza è in chiaroaumento, pur rimanendo global-mente al di sotto dei 5 nuovicasi/anno per 100.000 persone.Particolarmente interessante è ilfatto che la prevalenza dei NET deldistretto GEP (quindi i GEP NET)arriva a 35 casi per 100.000 e cioèsubito dietro a quella dell’adenocar-cinoma colorettale e prima di quelladegli adenocarcinomi di stomaco,pancreas, fegato e vie biliari (1).

La prognosi dei pazienti con NETè varia. In particolare i principalifattori che determinano la sopravvi-venza mediana sono il grado di dif-ferenziazione, l’indice di prolifera-zione e la sede primitiva del tumore(2, 3).

I NET vengono classificati sulpiano anatomo-patologico e clinico.Secondo la classificazione dell’Orga-nizzazione Mondiale della Sanità(OMS) 2010 la distinzione fonda-mentale per i GEP NET è tra i NETben differenziati (definiti tumori,quindi NET) e quelli scarsamentedifferenziati (definiti invece carcino-mi, quindi NEC). Più in particolarela distinzione si basa sull’indice diproliferazione e identifica tre grup-pi: G1 (Ki67 ≤2%), G2 (Ki67 3-20%) e G3 (Ki67 >20%) (4). I G1 ei G2 sono NET ben differenziati,chiamati anche a basso o intermediogrado di malignità, mentre i G3sono NEC, cioè carcinomi neuroen-docrini scarsamente differenziati oad alto grado di malignità (Figura

Nicola Fazio, Francesca Spada

1). Sul piano clinico i NET vengonodistinti più in generale in funzio-nanti e non funzionanti. I primi sipresentano con una sindrome corre-lata alla immissione in circolo daparte del tumore di una o piùsostanze (per esempio sindrome dacarcinoide nei NET intestinali). Isecondi possono essere o del tuttosilenti o associati a sintomi da cre-scita locale (per esempio sub-occlu-sione o occlusione intestinale neiNET ileali) (Figura 2).

La terapia medica dei NET si com-pone di una serie di opzioni terapeu-tiche di vario tipo e si colloca nelcontesto della malattia avanzata, nonsolo metastatica. I NEC vengono ingenere trattati con chemioterapia,alla luce della loro rapida evoluzione.I NET possono essere trattati conanaloghi della somatostatina, interfe-rone, farmaci a bersaglio molecolare,chemioterapia (Tabella 1).

Questo articolo accennerà alleterapie mediche principali e più

innovative dei NET, distinguendo iseguenti sottogruppi particolari:

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Figura 1Classificazione patologica dei tumori neuroendo-crini (NET). NEC: carcinomi neuroendocrini.

G1 Ki67≤2% NET

G2 Ki67 3-20% NET

G3 Ki67>20% NEC

Funzionanti* Non funzionanti

Figura 2Classificazione clinica dei tumori neuroendocrini.

*Associati a una sindrome prodotta da una opiù sostanze immesse in circolo dal tumore

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Terapia medica dei NET

NEC, NET del piccolo intestino,NET del pancreas.

NECIstotipi quali carcinoma neuroen-

docrino a piccole cellule, carcinomaneuroendocrino a grandi cellule, car-cinoma neuroendocrino scarsamentedifferenziato, carcinoma neuroendo-crino indifferenziato, carcinoma acellule di Merkel, in genere predi-spongono a un decorso clinicoaggressivo, con rapida proliferazio-ne. In tali casi l’approccio terapeuti-co medico prevede una chemiotera-pia. Il regime più frequentementeutilizzato è cisplatino+etoposide,sulla base della somiglianza clinicatra i NEC e il microcitoma polmo-nare (5).

La prognosi rimane tuttavia infau-sta, con sopravvivenze mediane chenon arrivano all’anno, anche conrisposta alla chemioterapia.

NET DEL PANCREASI NET G1 e G2 del pancreas ven-

gono diagnosticati o in conseguen-za della loro sindrome (per esempiocrisi ipoglicemiche nell’insulino-ma) o per la loro sintomatologialocale (per esempio ittero ostruttivonei tumori della testa) oppure inci-dentalmente, in assoluta asintoma-ticità. Nel primo caso l’obiettivoterapeutico è trattare la sindrome,

per cui vanno presi in considerazio-ne gli analoghi della somatostatinain generale, e alcuni farmaci speci-fici come gli inibitori della pompaprotonica nel gastrinoma e il dia-zossido nell’insulinoma. Nei NETsenza sindrome è stato molto dibat-tuto negli anni se trattare il tumored’emblée o in caso di progressione.D’altro canto si è molto discusso sucome si debba interpretare la pro-gressione, se sul piano morfologico(radiologico), su quello funzionale[per esempio scintigrafico o tomo-grafia a emissione di positroni(PET)] o anche biochimico (peresempio cromogranina-A ematica).Molti studi, retrospettivi e prospet-tici, di terapie mediche anti-proli-ferative hanno permesso l’inclusio-ne dei pazienti indipendentementedallo stato evolutivo del tumore.Per tale ragione i risultati di alcunistudi sono stati criticati e sminuiti.Pertanto, negli ultimi anni i criteridi inclusione sono diventati piùrigidi e sono stati inclusi solopazienti con tumore in progressio-ne radiologica. A febbraio 2011sono stati pubblicati sullo stessonumero del New England Journal ofMedicine i risultati di due studi ran-domizzati di fase III, uno con eve-rolimus versus placebo (6) e l’altrocon sunitinib versus placebo (7).Entrambi gli studi prevedevanol’inclusione di NET del pancreasben differenziati, avanzati, in pro-gressione radiologica nell’ultimoanno prima della randomizzazione.Lo studio con everolimus [RAD001in Advanced Neuroendocrine Tumors,Third Trial (RADIANT-3)] inclu-

deva anche i NET moderatamentedifferenziati. Il criterio era comun-que morfologico e non proliferativo(il Ki67 non era richiesto). I risul-tati sono sovrapponibili, con unguadagno di intervallo libero daprogressione (PFS) di 6,4 mesi (da4,6 a 11,4) a favore di everolimus edi 5,9 mesi (da 5,5 a 11,4) a favoredi sunitinib. Il numero dei pazientiè, tuttavia, diverso, in quanto lostudio RADIANT-3 è stato rego-larmente completato, con 410pazienti, mentre quello del suniti-nib è stato chiuso prematuramente,per raggiunto obiettivo statistico, a171 pazienti (Tabella 2). Da questidue studi emergono, quindi, duenuove opzioni terapeutiche neiNET pancreatici di basso grado dimalignità, radiologicamente evolu-tivi, l’everolimus, che è un inibito-re del bersaglio della rapamicinanei mammiferi (mTOR: mammaliantarget of rapamycin), e il sunitinib,che è un inibitore di vari targetmolecolari, tra i quali il recettoredel fattore di crescita dell’endoteliovascolare (VEGFR: vascular endothe-lial growth factor receptor) e il recet-tore del fattore di crescita derivatodalle piastrine (PDGFR: platelet-derived growth factor receptor). Resta,tuttavia, una serie di domandeaperte, come il giusto timing e lapriorità rispetto ad altre terapie o icriteri di scelta tra i due stessi far-maci, a parità di setting clinico. Idue farmaci sono stati comunqueapprovati dalla Food and DrugAdministration e dalla EuropeanMedicines Agency, e sono prossimi aesserlo anche dalla Agenzia Italiana

Tabella 1Terapie mediche dei tumori neuroendocrini inuso clinico.

Tabella 2Studi di fase III pubblicati nei tumori neuroendocrini pancreatici a basso grado di malignità in pro-gressione radiologica basale.

Analoghi della somatostatinaOctreotideLanreotide

InterferoneAlfa-2b

ChemioterapiaAgenti a bersaglio molecolare

Everolimus*Sunitinib*

*Di imminente approvazione AIFA nei tumori neuroenocri-ni pancreatici a basso grado di malignità in progressione.

Studio (voce bibl.) Trattamento PFS mediano Hazard ratio p

Yao et al. (6) Everolimus 11,4 mesi (95% IC, 10,8-14,8) 0,35; 95% IC, 0,27-0,45 <0,001Placebo 4,6 mesi (95% IC, 3,1-5,4)

Raymond et al. (7) Sunitinib 11,4 mesi 0,42; 95% IC, 0,26-0,66 <0,001Placebo 5,5 mesi

PFS: tempo libero da progressione.

del Farmaco (AIFA), nei NET pan-creatici ben differenziati (anchemoderatamente differenziati pereverolimus), avanzati e in progres-sione. Nei NET pancreatici in pro-gressione radiologica al momentol’everolimus viene studiato in com-binazione o meno con pasireotide,in uno studio randomizzato di faseII (studio Cooperate-2) (8), ondeverificare se la combinazione conl’analogo migliori l’efficacia. Nellostesso setting il sunitinib viene valu-tato in uno studio di fase IV, post-registrativo, per confermare effica-cia e sicurezza visti nel fase III eper incrementare i dati di uso inprima linea rispetto al fase III(metà dei pazienti saranno non pre-trattati) (9).

NET DEL PICCOLO INTESTINOLo studio PROMID (Placebo-con-

trolled prospective Randomized study onthe antiproliferative efficacy of OctreotideLAR in patients with metastatic neu-roendocrine MIDgut tumours), rando-mizzato di fase III, pubblicato sulJournal of Clinical Oncology nell’otto-bre 2009, ha confrontato octreotidelong-acting release (LAR) 30 mg ogni4 settimane con placebo in una pic-cola popolazione di pazienti tedeschicon NET del piccolo intestino (piùprecisamente del “midgut” della vec-chia classificazione) non pre-trattati(10).

La sindrome da carcinoide potevaessere presente, ma non dovevarichiedere necessariamente terapiacon analogo della somatostatina.Octreotide LAR ha più che raddop-piato il tempo alla progressione (da6,0 a 14,3 mesi) rispetto al placebo.Più di metà degli 85 pazienti inclu-si aveva un tumore non funzionante(34% dei pazienti aveva la sindromeda carcinoide), il 95% dei tumoriaveva un Ki67≤2%, il 74% deipazienti una scintigrafia con octreo-tide marcato positiva. Questo studioha dimostrato per la prima volta inmaniera prospettica e con evidenzadi primo livello l’efficacia dell’ana-logo della somatostatina nei NETdel piccolo intestino; ha quindi

validato statisticamente l’uso chegià nella pratica clinica si facevadell’analogo della somatostatina inquesto contesto. Gli esperti infattiraccomandano l’uso degli analoghidella somatostatina nei NET fun-zionanti e in quelli non funzionantipurché in progressione. Non è rac-comandato “upfront” nei NET nonfunzionanti e non in progressione.Stesse indicazioni vengono dal-l’AIFA (nota 40 per i “funzionanti”e “off label” per i “non funzionanti”purché “evolutivi”).

Dallo studio PROMID non èemerso chiaramente se si debbanotrattare tutti i NET non funzionantidal momento della diagnosi o atten-dere la progressione. Ad esempio, il50% dei pazienti aveva un tempodalla diagnosi di oltre 4 mesi, il chefa pensare che molti pazienti nonfossero stati trattati da subito e chela mediana di 6 mesi del tempo allaprogressione che emerge dallo stu-dio per il braccio placebo possa esse-re in realtà più lunga. Rimane aper-ta anche la questione dei pazienticon alto “tumor burden”, per i quali lostudio non ha dimostrato lo stessovantaggio rispetto a quelli con uncarico tumorale <10% e con tumoreprimitivo resecato.

I NET del piccolo intestino sonotalora associati a sindrome da carci-noide, particolarmente quando han-no metastasi epatiche. Duecento-ventiquattro pazienti con NET beno moderatamente differenziato fun-zionante del piccolo intestino sonostati inclusi nello studioRADIANT-2, pubblicato su TheLancet a novembre 2011. Tale stu-dio ha arruolato 429 pazienti totali,tutti con NET di basso grado asso-ciato a sindrome da carcinoide. Ipazienti sono stati randomizzati aeverolimus versus placebo. Il vantag-gio del farmaco è stato clinicamenteevidente col 23% di riduzione delrischio di progressione (PFS 16,4 vs11,3 a favore di everolimus), ma perpochissimo non è stata raggiunta lasignificatività statistica stabilitanell’analisi pre-pianificata. Perciò ilfarmaco non è in fase di approvazio-ne in questo setting (11)

STRATEGIA TERAPEUTICAIl paziente con NET può essere

sottoposto a terapie mediche diver-se, quali analoghi della somatostati-na, interferone, agenti a bersagliomolecolare, chemioterapia. Alcunidi questi presidi possono esseregestiti da clinici di specialità diver-se, quali l’endocrinologo, l’oncologo,il gastroenterologo, l’internista.

È perciò importante che si defini-scano alcuni concetti base comuniutili per intraprendere con adegua-tezza l’iter terapeutico.

Innanzitutto è opportuno esserecerti della diagnosi; ovvero verificareche si tratti di un NET puro. Leforme miste o gli adenocarcinomicon differenziazione neuroendocrinanon richiedono lo stesso approcciodei NET puri.

Una volta certi della diagnosidovremmo avere alcuni elementiminimi per ipotizzare la prognosi:grado di differenziazione e indice diproliferazione, possibilmente su unesame istologico. Conoscere la sedeprimitiva può aiutare, ma non sem-pre è possibile. Quando non lo èbisognerebbe essere sicuri di averutilizzato tutti gli esami possibiliper definirla. Un ulteriore mezzoprognostico nei NET ben differen-ziati è la PET associata a tomografiacomputerizzata (PET-TC) con fluo-ro-desossi-glucosio (FDG), che puòidentificare una popolazione ditumori ipercaptanti a prognosimeno favorevole (12).

Infine, bisognerebbe stadiare iltumore sia sul piano morfologico siasu quello funzionale. I NET, infatti,sono malattie che possono avereaspetti studiabili con una tecnica enon con un’altra. La stadiazioneradiologica classica, con TC o riso-nanza magnetica, perciò, potrebbenon essere sufficiente. Le metodichedi medicina nucleare possono aiuta-re, sia con traccianti recettoriali(come quelli per i recettori dellasomatostatina usati con scintigrafiacon octreotide marcato o con PET-TC con Gallio68) sia con tracciantimetabolici (come il 5-idrossitripto-fano e la fluoro-diidrossifenilalaninausate in PET) (13).

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NICOLA FAZIO ET AL.

Terapia medica dei NET

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Una volta ottenuti i requisitiminimi per diagnosi, prognosi e sta-diazione, si può procedere a ipotiz-zare una terapia, non senza aver sta-bilito l’obiettivo iniziale e quelloultimo del trattamento e quindiaver strutturato una strategia tera-peutica (Tabella 3).

Esistono alcuni casi nei quali nonè possibile attendere l’esito di tuttigli esami citati per iniziare la tera-pia, ad esempio quando c’è una sin-drome in atto o quando il tumoremostra aggressività clinica. Anchein tali casi, tuttavia, l’inizio del trat-tamento (per esempio con analoghinel primo e con chemioterapia nelsecondo) dovrebbero basarsi almenosu una certezza diagnostica ed ele-menti prognostici patologici.

CONCLUSIONENegli ultimi anni l’armamentario

terapeutico medico dei NET si èarricchito e ciò rappresenta sicura-

mente un vantaggio per i pazienti.Dal punto di vista medico, tuttavia,aumenta il rischio di confusione,non essendovi timing e sequenzedefinite per le varie terapie. Èimportante quindi che il medico siaconsapevole che è più importanteinquadrare bene il paziente e iltumore e stabilire una strategia tera-peutica globale piuttosto che pre-scrivere la singola terapia. Per far ciòè opportuno che si lavori in manieramultidisciplinare, confrontando leproprie opinioni e competenze conquelle di colleghi di specialità diver-se, al fine di dare al paziente mag-giori opportunità terapeutiche,maggiore appropriatezza d’uso dellasingola terapia e rischi minori.

BIBLIOGRAFIA1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al 2008 One

hundred years after “carcinoid”: epidemiologyof and prognostic factors for neuroendocrinetumors in 35,825 cases in the United States. JClin Oncol 26:3063-3072.

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3. Ekeblad S, Skogseid B, Dunder C, Oberg K,Eriksson B 2008 Prognostic factors and sur-vival in 324 patients with pancreatic endocrinetumor treated at a single institution. ClinCancer Res 2008; 14:7798-7803.

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8. Protocol IDs: CSOM230I2201, NCT01374451.9. Protocol IDs: A6181202, NCT01525550.

10. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C,et al 2009 Placebo-controlled, double-blind,prospective, randomized study on the effect ofoctreotide LAR in the control of tumor growthin patients with metastatic neuroendocrinemidgut tumors: a report from the PROMIDstudy group. J Clin Oncol 27:4656-4663.

11. Pavel M, Hainsworth JD, Baudin E et al2011 Everolimus plus octreotide long-actingrepeatable for the treatment of advanced neu-roendocrine tumours associated with carcinoidsyndrome (RADIANT-2): a randomised, place-bo-controlled, phase 3 study. Lancet 378:2005-2012.

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Tabella 3Elementi base per una adeguata impostazione terapeutica nei tumori neuroendocrini (NET).

Diagnosi certa NET “puro”

Stima prognostica Ki67, differenziazione PET-FDG

Stadiazione adeguata Morfologica (TAC, RM)Funzionale (SRS, PET-Ga68, PET-5HTP*, PET-18F-DOPA*)

*Sperimentale PET: tomografia a emissione di positroni; FDG: fluoro-desossi-glucosio; TAC: tomografia assiale computerizzata;RM: risonanza magnetica; SRS: somatostatin receptor scintigraphy; 5-HTP: 5-idrossitriptofano; F-DOPA: fluoro-diidrossifenilala-nina.

NICOLA FAZIO ET AL.

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di preparazione Dosaggio

Analoghi della somatostatina

Octreotide Sandostatina Novartis Soluz. iniett. s.c. 0,05; 0,1; 0,5 mgSosp. iniett. LAR 10; 20; 30 mg

Longastatina Italfarmaco Soluz. iniett. s.c. 0,05; 0,1; 0,5 mgSosp. iniett. LAR 10; 20; 30 mg

Treoject Lifepharma Soluz. iniett. s.c. 0,05; 0,1; 0,5 mg

Lanreotide Ipstyl Ipsen Polv. e solv. s.c. prof. 30; 60 mgSoluz. iniett. s.c. prof. 60; 90; 120 mg

Interferone

Alfa-2b Intron-A Penna multidose s.c. 18; 32 MUI

Agenti a bersaglio molecolare

Everolimus* Afinitor Novartis Compresse 5; 10 mg

Sunitinib* Sutent Pfizer Capsule 12,5; 25 mg

*Di imminente approvazione AIFA nei NET pancreatici a basso grado di malignità in progressione.