La terapia medica dell’IPB

IPB IPB èè una malattiauna malattiache progredisce nel tempoche progredisce nel tempo

Olmsted County study: IPSS + 0,34/annoPLESS : 7% AUR in 4 anniMTOPS: 18 % Progressione

Componente prostatica effetto massa

Componente vescicale deterioramento funzionale

Progressione dell’ IPB

Incidenza di ritenzione urinaria acuta

Incidenza di chirurgia IPB-correlata

Fattori di rischio di progressione

Età: >62 anni *PSA: > 1,6 ng/mL *TRUS: > 31 mL *Qmax: <10,6 mL/secAUASS: >17PVR: >39 mL* p< 0,05 MTOPS

Alterazioni morfologiche del detrusorein pazienti ostruiti

BPH

“Ipertrofia cellulare”“Spazi intercellulari più ampi”“Incrementato deposito di collagene”

Detrusore normale

Pattern mioipertrofico

Elbadawi et al.J Urol 150: 1681, 1993

Terapia medica EBMAUA/EAU guidelines

α1-liticiAlfu-tera-doxa-tamsulo

Inibitori 5α-reduttasiFinasteride-Dutasteride

Terapia di combinazione

α1-litici + I5AR

MTOPS

Medical Therapy

Two-Drug Therapy Activates Two Distinct and Complementary Mechanisms of Action

Alpha blockers 5-Alpha reductase inhibitors

Improve symptoms and increase urinary flow rate by relaxingprostatic and bladder-neck smooth musclethrough sympathetic activity blockade

Improve symptoms, increase urinary flow rate, and prevent BPH outcomes by reducing prostate enlargementthrough hormonal mechanisms

Adapted from Roehrborn CG Curr Opin Urol 2001;11:17-25; National Cancer Institute. NIH Publication No. 99-4303, 1999.

Alfa-litici

Alfa-litici

Distribuzione dei recettori α1nelle basse vie urinarie

TRIALS

Roehborn et al Urology 1996- TERAZOSIN VS PLACEBO

McNeil et al. BJU Int 1999- ALFUZOSIN VS PLACEBO

Chapple et al. Curr Opin Urol 2001 - ALFUZOSIN VS PLACEBO

Djavan et al. Urology 2004

Roehborn et al BJU Int 2006 ALTESS- ALFUZOSIN VS PLACEBO

Studio ALTESS

Reclutamento e randomizzazione

Screenatin=2.746

Screenatin=2.746

Randomizzati (Giorno 0)n=1.522

Randomizzati (Giorno 0)n=1.522

Placebon=763

Placebon=763

Alfuzosina 10 mg ODn=759

Alfuzosina 10 mg ODn=759

Follow up: 2 anni

Roehrborn CG et al. BJU Int 2006;97:734-741

Studio ALTESSMiglioramento dell’IPSS su 2 anni

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0

4,7

5,9Alfuzosina

Placebo

*p=0,0017

Miglioramento medio dell’IPSS dal basale

Studio ALTESSMiglioramento della QoL su 2 anni

-1,5 -1,2 -0,9 -0,6 -0,3 0

0,9

1,3Alfuzosina

Placebo

Miglioramento medio del bother dal basale

*p=0,0001

Studio ALTESSMiglioramento del Qmax (Mese 12)

0 0,5 1 1,5 2

1,3

2,0Alfuzosina

Placebo

Miglioramento medio del Qmax dal basale

*p=0,001

Studio ALTESSIncidenza cumulativa di RUA

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0 90 180 270 360 450 540 630 720

% c

on e

vent

i

Placebo

Alfuzosina

Log rank test p=0,82

Giorni

Studio ALTESSIncidenza cumulativa di chirurgia

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0 90 180 270 360 450 540 630 720

-22%

% c

on e

vent

i

Giorni

Placebo

Alfuzosina

Log rank test p=0,28

Roehrborn CG et al. BJU Int 2006; 97:734-741

% c

on e

vent

i

Anni dalla randomizzazione

Studio MTOPSIncidenza cumulativa di chirurgia

p<0,0001 ; df=3

00

22

44

66

88

1100

00..00 00..55 11..00 11..55 22..00 22..55 33..00 33..55 44..00 44..55 55..00 55..55

PlaceboPlacebo DoxazosinaDoxazosina FinasterideFinasteride AssociazioneAssociazione

Quale alpha-litico ?

EAU Guidelines 2007

There is no difference between differentalpha-blockers (tamsulosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin) in terms of efficacy

Altough the side-effect profiles for some drugs are reported to be more favourable, supportive data are weak

Inibitori 5 alpha-reduttasi

Ruolo dei 5ARI

La 5α-reduttasi (5AR) esiste in 2 isoenzimi: tipo 1 (5AR1) e tipo 2 (5AR2)

DHTTestosterone

5AR2

5AR1

Ingrossamento della prostata

Russell et al. Annu Rev Biochem 1994;63:25–61

Meccanismo d’azione della finasteride

DHT-androgen receptor complex

DHT

TestosteroneCellulaprostatica

5AR1 5AR2

Finasteride

Morte cellulareMaggior crescita

cellulare

Meccanismo d’azione della dutasteride

TestosteroneCellulaprostatica

Maggior crescitacellulare Morte cellulare

5AR1 5AR2Dutasteride Dutasteride

DHT

DHT-androgen receptor complex

5ARI trials

Andersen et al. Urology 1995Lepor et al. N Engl J Med 1996Nickel et al. CMAJ 1996 PROSPECTMcConnell et al N Engl J Med 1998 PLESSLowe et al. Urology 2003

“The effect of FINASTERIDE on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment

among men with benign prostatic hyperplasia”PLESS study

McConnell et al N Engl J Med 1998

Symptom score

PLESS study

Maximal Urinary Flow Rate

N Engl J Med 1998

PLESS study

Probability of Surgery

N Engl J Med 1998

PLESS studyProbability of Acute Urinary Retention

N Engl J Med 1998

PCPT: PCPT: RiduzioneRiduzione delldell’’incidenzaincidenza del del Carcinoma Carcinoma ProstaticoProstatico ((PCaPCa) con i 5ARI) con i 5ARI

Nel Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), 18.882 uominisono stati randomizzati a ricevere il 5 ARI selettivo per iltipo-2, finasteride, 5 mg/giorno o il placebo per 7 anni.

Nel gruppo con finasteride, l’incidenza di PCa è stata ridottadel 24.8% (p<0.001) in confronto al gruppo placebo.

L’incidenza di tumori di grado elevato (Gleason grade 7–10), tuttavia, è più alta nel gruppo con finasteriderispetto al placebo (6.4% vs. 5.1%, p=0.005).

Thompson et al. N Engl J Med 2003;349(3):215–24

“Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor DUTASTERIDE in men with

symptomatic benign prostatic hyperplasia”Debruyne et al Eur Urol 2004

3 large-scale, randomised, placebo-controlledPhase III studies

BPH related surgery

Urinary symptoms

TPV

Risk of AUR

Flow rate

Aria 3001Aria 3002Arib 3003

Maggiore soppressione dei livelli di DHT osservaticon dutasteride in confronto con finasteride

Soppressione media (± SD) di DHT dopo 24 settimane di terapia

Dutasteride 0.5 mg/day Finasteride 5.0 mg/day

-94.7%± 3.3%

-70.8%± 18.3%p<0.001

Clark et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2179–84

Dutasteride Dutasteride versus versus FinasterideFinasterideIPSSIPSS

23.3%

43.3%

0

10

20

30

40

50

Finasteride (n=120)

Dutasteride (n=120)

Pazienti (%)p=0.0016

Ogni decremento nel punteggio AUA-SI a 3 mesi

Hagerty, Ginsberg and Harkaway. EAU 2004

Miglioramento dell’ AUA-SI Score a 4 anni con Dutasteride vs.

Finasteride0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

Dutasteride

Finasteride

Variazione dell’ AUA-SI score a 4 anni-6.5

-3.3

Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS

Riduzione del Riduzione del VOLUME PROSTATICOVOLUME PROSTATICOa 4 a 4 annianni con con DutasterideDutasteride vs.vs.

FinasterideFinasteride

-30%

-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

Dutasteride

Finasteride-27.3%

-18%

% riduzione del PV a 4 anni

Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95 McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS

Miglioramento del Miglioramento del QQmaxmax a 4 a 4 annianni con con DutasterideDutasteride vs.vs. FinasterideFinasteride

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0Dutasteride

Finasteride

Aumento del Qmax a 4 anni (mL/sec)

+2.7+1.9

Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS

Rischio di AUR e di CHIRURGIA con Dutasteride vs. Finasteride

1.9%2.2%

2.8%

4.6%

0%

1%

2%

3%

4%

5%Incidenza di AUR e chirurgia

Dutasteride

Finasteride

AUR Chirurgia

Roehrborn et al. Urology 2002:60;434–41McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS

Terapia combinataalfa-litici + 5ARI

Terapia combinata: il meglio di due mondi?

5ARIs α-bloccanti

Riduzione del VP

Mantenimento della riduzione del VP

Miglioramento dei sintomi e del flusso

Sollievo dai sintomi in 1-2 settimane

Conservato miglioramento dei sintomie del flusso

Prevenzione della progressione sintomatica

Riduzione a lungo termine del rischio di RUAe di intervento chirurgico

MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms)

Study Design: OverviewDouble-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized Average follow-up: 4.5 years

RandomizedN=3047

Entry Criteria• Men ≥50 years of age• AUA symptom score 8–30• Qmax 4–15 ml/sec• Voided volume ≥125 ml

Doxazosin(n=756)

PROSCAR™

(n=768)

PROSCAR +doxazosin

(n=786)

Placebo(n=737)

AUA=American Urological Association; Qmax=maximum urinary flowAdapted from Bautista OM et al Control Clin Trials 2003;24:224-243.

Studio MTOPSvariazione dell’IPSS a 4 anni

Valore mediano basale dell’AUA SI = 17,0

Associazione

Placebo

Doxazosina

Finasteride

4,0

6,0

5,0

7,0

(p<0,001)

(p<0,047)

(p<0,001)

2 4 6 8 10Riduzione mediana dal basale

Studio MTOPS

Variazione del Qmax a 4 anni

Placebo 1,4

2,5

2,2

3,7

(p<0,001)

(p<0,047)

(p<0,001)Associazione

Doxazosina

Finasteride

1 2 3 4

Valore mediano basale del Qmax = 10,6

Riduzione mediana dal basale5

Studio MTOPSincidenza cumulativa di RUA

4

3,5

3

2,5

Inci

denz

a

2

1,5

p=0,009

p<0,001

1

0,5

0

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

Anni dalla randomizzazione

Placebo FinasterideDoxazosina Associazione

% c

on e

vent

i

Anni dalla randomizzazione

Studio MTOPSIncidenza cumulativa di chirurgia

p<0,0001 ; df=3

00

22

44

66

88

1100

00..00 00..55 11..00 11..55 22..00 22..55 33..00 33..55 44..00 44..55 55..00 55..55

PlaceboPlacebo DoxazosinaDoxazosina FinasterideFinasteride AssociazioneAssociazione

MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms)

ConclusionsCombination therapy is the most effective form of medical

therapy for BPH66% reduction in risk of BPH progression (p<0.001*)64% reduction in worsening symptoms (p<0.001*)81% reduction in risk of AUR (p<0.001*)67% reduction in need for invasive BPH therapy (p<0.001*)

Long-term monotherapy and combination therapy were well tolerated and effective

*vs. placebo at 4 years Adapted from McConnell JD et al N Engl J Med 2003;349(25):2385-2396.

Tutti i pazienti con IPB dovrebberoessere trattati con un’associazione?

Aumento dell’AUA Symptom Score (≥4)Rapporto con il volume prostatico

0

5

10

15

20

25

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

<20 20-40 >40

Volume prostatico mediante TRUS (cc)

Placebo Dox Fin Comb

Aumento dell’AUA Symptom Score (≥4)Rapporto con i valori di PSA

02468

1012141618

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<1,4 1,4-3,9 >=4,0

Baseline Serum PSA (ng/ml)

Placebo Dox Fin Comb

PSA basale (ng/mL)

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

Ritenzione Urinaria AcutaRapporto con il volume prostatico

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<20 20-40 >40

Prostate Volume by TRUS (cc)

Placebo Dox Fin Comb

Volume prostatico mediante TRUS (cc)

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

Ritenzione Urinaria AcutaRapporto con i livelli di PSA

0

1

2

3

4

5

6

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<1,4 1,4-3,9 >=4,0

Baseline Serum PSA (ng/ml)

Placebo Dox Fin Comb

PSA basale (ng/mL)

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

Terapia chirurgica dell’IPBRapporto con il volume prostatico

0123456789

10

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<20 20-40 >40

Prostate Volume by TRUS (cc)

Placebo Dox Fin Comb

Volume prostatico mediante TRUS (cc)

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

Terapia chirurgica dell’IPBRapporto con i livelli di PSA

0

2

4

6

8

10

12

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

<1.4 1.4-3.9 >=4.0

Baseline Serum PSA (ng/ml)

Placebo Dox Fin Comb

PSA basale (ng/mL)

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

Studio MTOPS: incidenza cumulativa di progressione

0

5

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

10

15

20

Raddoppiano i costiAumenta il rischio di effetti collaterali

Per <10% riduzione delrischio di progressione

Anni dalla randomizzazione

Paz

ient

icon

eve

nti(

%)

Placebo FinasterideDoxazosina Associazione

Studio MTOPS: effetti collaterali più frequenti

Incidenza su 100 pz/anno AssociazioneFinasterideDoxazosinaPlacebo

0,7*

0,9*

1,3*

1,4*

3,4*

2,8*

4,6*

4,6*

5,9*

5,6*

0,50,50,3Sincope

0,40,9*0,4Sonnolenza

0,61,00,6Dispnea

0,81,00,7Edema periferico

1,9*1,20,9Disturbi eiaculazione

2,5*1,71,5Riduzione libido

1,74,5*2,2Astenia

2,74,4*2,5Ipotensione ortostatica

2,54,8*2,5Vertigini

4,9*3,93,6Disfunzione erettile

*p<0,05 vs placebo

Impatto sulla pratica quotidiana?

Età >62PSA >1,6TRUS >31

La maggiorparte dei casi

CUT-OFF di progressione

LoLo studio studio CombATCombAT

Tamsulosin (0.4 mg od)

Dutasteride (0.5 mg od)

Combination

Placebo run-in

Safety follow-up

phaseScre

enin

g

Single-blind Double-blind Washout

ARTICLE IN PRESS

16 wks4 wks Treatment period = 4 years

SSymptomymptom MManagement anagement AAfter fter RReducing educing TTherapy:herapy: SMARTSMART––11

Combinazione

DT36

Placebo run-in

4 wSingle-

blind (SB)

Combinazione0.5 mg dutasteride

+ 0.4 mg tamsulosinaod

24 w

SB

Dutasteride placebo

12 w

Doppio cieco

DT24 + D12

Placebo

1 w

SBBarkin et al (2002)

Endpoint primario a 30 settimane

SMARTSMART--1: 1: RisultatiRisultati chiavechiaveMaggiori benefici nella continuazione della terapia di combinazione nei

pazienti con sintomi più severi

Barkin et al. Eur Urol 2003;44:461–66Pazienti (%)

93%84% 86%

57.5%

7%16% 14%

42.5%

0

20

40

60

80

100Severi (baseline IPPS ≥ 20)Moderati (baseline IPPS < 20)

Dutasteride +Tamsulosina

per 30 settimane(n=111)

Dutasteride +Tamsulosina

per 24 settimaneDutasteride +

placebo per 12settimane

(n=109)

Dutasteride +Tamsulosina

per 30 settimane(n=42)

Dutasteride +Tamsulosina

per 24 settimaneDutasteride +

placebo per 12 settimane

(n=40)

Pazienti che si sentono meglioPazienti che si sentono peggio

Plant extracts

Further studies meeting the criteriaproposed by WHO-BPH conference

(12-month duration, randomised, placebo-controlled)are required before plant extracts can berecommended for the treatment of LUTS

EAU Guielines 2007

Conclusioni

Fitofarmaci

Alfa-litici

Terapia di combinazione

?

SEMPRE

RISCHIO DI PROGRESSIONE

Età >62PSA >1,6TRUS >31

…Looking to the future…

New is not always better