Upload
dangnguyet
View
214
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Stephan Krähenbühl
Klinische Pharmakologie & Toxikologie
Universitätsspital [email protected]
Laboranalysen – Beitrag zur Konsistenzprüfung und zu einem Drogenscreening im Rahmen
von IV Begutachtungen
Inhalt
• Therapeutic drug monitoring
• Beziehung zwischen Adherence und Spiegelkontrolle von Medikamenten
–Hypertonie
–Depressionen
Von der Applikation zur Wirkung
Applikation
Freisetzung
Speicherung
Aussscheidung
Metabolismus
(Erwünschte)Therapeutische
Wirkung
Verteilung
Resorption
PharmazeutischePhase
PharmakokinetischePhase
Pharmako-dynamische Phase
UnerwünschteArzneimittelwirkung
(UAW)
Pharmakologischer Effekt
Zunahme des TDM während der letzten Jahre
Eur J Clin Pharmacol 2013; 69 (Suppl 1):S25–S32
• Entwicklung des TDM am Karolinska Institut in Huddinge (Schweden)• Wichtigste Substanzklassen: Immunsuppressiva, Antiepileptika und Antiinfektiva
Therapiemonitoring mittels TDM
Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95
AntibiotikumErfolgreiche
Behandlung der Infektion
Plasmakonzentration
Immun-suppressivum
Verhinderung Transplantat-abstossung
Plasmakonzentration
AntiepileptikumVerhinderung
erneuter Krampf-ereignisse
Plasmakonzentration
Für Arzneistoffe, bei denen der pharmakologische Effekt nicht einfach gemessen werden kann
TDM - Definition
Messung der Arzneistoff-Konzentrationen in
Körperflüssigkeiten z.B. – Serum– Plasma– Vollblut– Speichel
Korrelation und Interpretation im Zusammenhang mit
klinischen Gegebenheiten des Patienten
und
TDM – Ziele und Voraussetzungen
Individualisierung und Optimierung der medikamentös en Therapie
• Optimierung des therapeutischen Effektes
• Minimierung der unerwünschten (toxischen) Effekte (Gewährleistung der
Therapiesicherheit)
Voraussetzungen
• Enger therapeutischer Bereich des Wirkstoffes
• Klare Beziehung zwischen Plasmakonzentration mit Wirkung und/oder Toxizität
• Effekt klinisch nicht gut beurteilbar
• Hohe pharmakokinetische Variabilität in der Population
• Keine Toleranzentwicklung (Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve)
TDM - Indikationen
Bulletin of the World Health Organization 2002;80:33-39
Adherence mit antihypertensiver Therapie• Ungenügender Therapieerfolg
• Vermutete Toxizität
• Bestimmung der therapeutischen
Konzentration
• Berechnung der individuellen
Kinetik
• Verdacht auf Interaktionen
• Compliance-Kontrolle
Referenzbereich
• Verwendung durch analytisches Labor
• Wert unterhalb Referenzbereich = therapeutischer Effekt unwahrscheinlich
• Wert oberhalb Referenzbereich = Toxizität wahrscheinlich
• Statistische Beschreibung der Effekte eines Arzneistoffes in einem Kollektiv von Patienten
Therapeutischer Bereich
• Konzentrationsbereich mit dem bestmöglichen klinischen Effekt und geringsten UAW bei einem bestimmten Patienten
• Kann nur individuell bestimmt werden
• Therapeutischer Bereich muss nicht deckungsgleich mit Referenzbereich sein
Epilepsia 2008;49:1239-1276
Referenzbereich – Therapeutischer Bereich
Therapeutischer Bereich: individuell bestimmen
therapeutischerKonzentrations-
bereich
beginnende Toxizität
minimale therapeutischeKonzentration
Wirkungsdauer
Zeit (t)
Pla
smak
onze
ntra
tion
c max
t max
Phenytoin – Untergrenze des Referenzbereichs
• 51 Patienten mit ≥1 Grand-Mal
Anfall pro Woche mit
Phenobarbital und/oder
Phenytoin behandelt
• 6 von 24 Patienten mit Serum-
Phenytoin <10mg/L (25%)
anfallsfrei
• 21 von 27 Patienten mit Serum-
Phenytoin >10 mg/L (75%)
anfallsfrei
• 10 mg/L als Untergrenze
etabliert
Arch Neurol 1960;50:624-630
• Letzter Anfall am 21. Oktober • Dosis Phenytoin: 17.10. – 31.10 400 mg/d,
1.11. – 6.11. 200 mg/d 7.11. – 20.11. 600 mg/d
• EEG: Anzahl Spikes pro 20 min
Phenytoin – Obergrenze des Referenzbereichs
• 32 Patienten mit Serumspiegel von
Phenytoin 23-89 mg/L und Zeichen
von Toxizität
• Nystagmus bei allen Patienten mit
einem Serum-Phenytoin >20 mg/L
• Ataxie beginnt ab einem Serum-
Phenytoin >30mg/L
• Ataxie bei allen Patienten ab einem
Serum-Phenytoin >40 mg/L
• Referenzbereich auf 10 – 20 mg/L
festgelegt (40-80 µmol/L)
Arch Neurol 1964;11:642-648
Keine Dosisanpassung
1. Nur aufgrund der Serumkonzentration ohne Kenntnis des klinischen Kontext
2. Bei Patienten mit langdauerndem gutem klinischem Effekt bei Konzentration
unterhalb Referenzbereich (dies spricht dafür, dass der therapeutische Bereich
tiefer liegt als der Referenzbereich)
3. Bei Patienten mit stabiler Therapie ohne klinische Hinweise auf Toxizität bei
Konzentrationen oberhalb des Referenzbereiches
Folgerungen aus der Definition des Referenzbereichs
TDM - Interpretation
• Halbwertszeit
• Proteinbindung
• Eliminationsweg
• Metabolismus
• Bioverfügbarkeit
• Alter
• Nierenfunktion
• Leberfunktion
• Komedikation
• Gewicht
• Geschlecht
• Proteinstatus
• Komorbidität
Messwert
PatientenfaktorenSubstanzfaktoren
Dosis
Therapiedauer
Blutentnahme:Ort & Zeit
TDM - typische Substanzen
• Antiepileptika
– Phenytoin
– Valproinsäure
– Carbamazepin
– Phenobarbital / Primidon
• Kardiaka/Antiarrhythmika
– Digoxin
– Amiodaron
• Immunsuppressiva
– Cyclosporin
– Tacrolimus
– Sirolimus
– Mycophenolat
• Theophyllin
• Antibiotika
– Vancomycin
– Aminoglycoside
– Daptomycin
• Antidepressiva
– SSRI
– SNRI
– TCA
• Antimykotika
– Voriconazol
– Posaconazol
– Fluconazol
• Lithium
Adherence mit Antihypertensiva
Circulation 2009;120:1598-1605
• 18‘806 neu diagnostizierte
Hypertoniker >35 Jahre ohne
kardiovaskuläre Krankheit
• Adherence bestimmt durch
Kontrolle der genommenen
Tabletten und der eingelösten
Verschreibungen
• Klassifikation der Adherence
– >80%: hoch
– 40 – 80%: mittel
– <40%: tief
• Korrelation von kardiovaskulären
Events mit Adherence
Abschätzen der Adherence
Hypertens Res 2008;31:1765-1771
• Ärzte auf der Poliklinik mussten
Adherence von Patienten mit
Hypertonie voraussagen (VAS)
• Vergleich mit Adherence
gemessen mit Medical Event
Monitoring System (MEMS)
• Patienten mindestens seit 1 Jahr
behandelt
Risikofaktoren für Non-Adherence
gut
passabel
schlecht
N Engl J Med 2005;355:487-97
Krankheit
• chronisch
• oligo- oder asymptomatisch
Beziehung Arzt ↔↔↔↔ Patient
• Information über Krankheit und Therapie
Therapie
• komplizierte Schemata →Polypharmazie
• Änderung der Lebensgewohnheiten
• unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Antihypertensiva ein- oder zweimal täglich
Am J Hypertens 2000;13:184-90
• 162 Patienten mit
arterieller Hypertonie
• Randomisiert auf:
- Captopril 2 x 25 mg/d
- Trandolapril 2 mg/d
• Adherence registriert durch
elektronisch gesicherte
Behälter
• Overall Adherence:
- 98.9% Trandolapril
- 97.5% Captopril
• Normalisierung Blutdruck:
- 41% Trandolapril
- 27% Captopril
TrandolaprilCaptopril
Adherence und Blutdruckkontrolle
J Managed Care Pharmacy 2006;12:239-45
• Retrospektive Studie
• 840 regelmässig kontrollierte
Patienten mit essentieller
Hypertonie
• Monotherapie (1 tägliche
Gabe 1 Arzneistoffes oder 1
Kombinationspräparates)
• Adhärenz bestimmt als Zeit,
für welche Medikation reicht
• Primärer Endpunkt:
Blutdruck-Kontrolle
Therapieresistente Hypertonie
Blutdruckwerte
• >140/90 mmHg oder
• >160/100 mmHg bei Ausgangs BD >180/115 mmHg oder
• >160 mmHg bei älteren Patienten (> 60 Jahre) mit isolierter systolischer Hypertonie
Trotz voll ausgeschöpfter mehrwöchiger Dreierkombination, welche ein Diuretikum enthält
«Resistente» Hypertonie
Journal of Hypertension 2013;31:766–774
47% adherent 53% non-adherent
• Untersuchung aller Patienten mit
einem schwer einstellbaren
Blutdruck an der Goethe Universität
Frankfurt zwischen 2004 und 2011
• Total 375 Patienten, die meisten
konnten mit einem 3-er Regime
stabilisiert werden (250/375) oder
hatten eine white coat Hypertonie
(9/375)
«Resistente» Hypertonie - Adherence
87.5% 12.5%
Journal of Hypertension 2013;31:766–774
• Nach Ausschluss der Patienten mit
sekundärer Hypertonie und
solchen, die mit 4 Arzneistoffen
kontrolliert werden konnten bleiben
76 Patienten mit „resistenter
Hypertonie“
• Adherence bestimmt aufgrund der
Analyse eines Urinsamples
«Resistente» Hypertonie – Adherence und Antipyertensiva
Journal of Hypertension 2013;31:766–774
• Die Adherence hängt unter anderem vom Antihypertensivum ab, welches
verschrieben worden ist
Adherence mit Antidepressiva
BMC Public Health 2015;15:1184
• 3684 Patienten, welche
wegen einer Depression
mit Antidepressiva
behandelt werden
• Adherence berechnet
durch Vergleich
verschriebene und
dispensierte (Apotheke)
Antidepressiva
• Gute Adherence: score
>80%
Adherence mit Antidepressiva – Voraussage
Pharmacopsychiatry 2012;45:204-207
• 104 mit Antidepressiva
behandelte Pateinten
• Adherence geschätzt
durch Arzt (nach
Interview und
Konsultation
Krankengeschichte)
• Adherence von Patient
angegeben
• Adherence gemessen
durch Plasmaspiegel
Adherence mit Antidepressiva – Blutspiegel
J Clin Psychopharmacology 2010;82-83
• 12 Patienten mit
Depression mit
Paroxetin (40 mg/d)
behandelt
• Alle mit klinisch gutem
Ansprechen
• Serumspiegel bestimmt
• Serumspiegel nach 12
Wochen bei gleicher
Dosierung wiederholt
Adherence mit Antidepressiva – Blutspiegel
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50:490-498
• 190 Behandlungs-resistente
Patienten mit Depression
• 4 Therapiegruppen
− SSRI
− SSRI plus Psychotherapie
− Venlafaxin
− Venlafaxin plus Psychotherapie
• Plasmaspiegel nach 6 und 12
Therapie
• Keine Adherence: kein Blutspiegel,
mehr als 2-fache Differenz für
Cp/Dosis
• Vergleich mit Adherence via Tabletten
zählen
Clinical pill count (CDC) und klinisches Ansprechen
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50:490-498
Adherence bei depressiven Drogenkonsumenten
Drug and Alcohol Dependence 2014;143:277-280
• Depressive Patienten
therapiert mit Bupropion
oder Mirtazapin
• Gleichzeitig Abusus mit
Metamphetamin
• Testtermin der Urinprobe
den Patienten bekannt
• Adherence gemessen
mit Medical Event
Monitoring System
(MEMS)
Plasmaspiegel von Sertralin
Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004;19:283-291
• 163 Patienten mit Depression
behandelt mit Sertralin
• Therapiert mit 50 – 150 mg
Sertralin/Tag
• Blutproben zu Beginn und nach
Woche 2, 4, 6, 8, 12, 24
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 140
2
4
6
8
10
12
14
Zeit (Tage)
A
B (Css)
Plasmakonzentrationnach Erreichen des steady state (CSS, Kumulationsgrenzwert)
Plasmakonzentration nach der ersten Dosis
Kumulation
R =AB
Pla
smak
onze
ntra
tion
(mg/
L)
Repetitive Dosierung
(t)rvallDosierinteClDosisF
Css ××=
Plasmaspiegel von Sertralin
Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004;19:283-291
• 163 Patienten mit Depression
behandelt mit Sertralin
• Therapiert mit 50 – 150 mg
Sertralin/Tag
• Blutproben zu Beginn und nach
Woche 2, 4, 6, 8, 12, 24
Plasmaspiegel von Sertralin
J Affective Disorders 2004;82:443-446
• 5 Plasmasamples während 24
Wochen abgenommen bei 96
Patienten
Hidden total non-compliance :
• Kein detektierbares Sert oder Dsert
in ≥1 Sample
Hidden partial non-compliance :
• ≥1 Bestimmung ausserhalb 2SD der
Dsert/Sert Ratio der Population
• ≥1 Bestimmung >50% höher oder
tiefer als individuelle Ratio
Dsert/Sert
Schlussfolgerungen
• TDM ist für die Klinischen Pharmakologen ein wichtiges Werkzeug, um die Dosierung
von Patienten zu individualisieren
• Patienten mit therapieresistenter Hypertonie sind oft nicht-adhärent: hier kann die
Bestimmung von Arzneistoffen im Urin etwas bringen
• Mit Antidepressiva behandelte Patienten sind oft nicht-adhärent: je nach Substanz
können Plasmaspiegel hilfreich sein