Laporan Case 4

LEUKEMIADefinisiLeukemia merupakan malignant disease dari jaringan hematopoiesis, yang dikarakteristikkan dengan replacement element-element normal pada bone marrow dengan abnormal (neoplastic) blood vessel.Sel-sel leukemic tidak selalu dalam peripheral blood dan biasanya invade pada reticuloendothelial tissue, termasuk; spleen, liver, limph node. Dan juga menginvasi ke jaringan lainnya, infiltrasi ke beberapa organ lainnya pada tubuh. Jika tidak diobati dapat menyebabkan kematian.KlasifikasiLeukemia diklasifikasikan berdasarkan tipe-tipe selnya, yaitu;1. Cell Maturity.Digunakan untuk membedakan acute dan chronic pada leukemia.1. Acute (rapid)Sel-sel malignant sel-sel masih belum mature / immature (stem cells, blast, precursor-precursor lain yang immature).2. Chronic (slow)Sel-selnya predominantly mature.

2. Cell Lineage.Cell lineage sebagai lymphoid / myeloid. Istilah myeloid (bone marrow) granulocytic, monocytic, megakaryocytic, erythrocytic leukemia.

Maturity dan cell lineage leukemia diperlukan untuk membagi ke dalam 4 (empat) kategori dari klasifikasi leukemia, yaitu:1. Acute Myeloid Leukemia (AML).2. Acute Lymfoblastic Leukemia (ALL).3. Chronic Myelogenous Leukemia (CML).4. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).

InsidensiDi U.S 8 sampai dengan 10 kasus baru / 100.000 orang/tahunPada dewasa yang sering terjadi adalah AML dan CLLSedangkan pada anak-anak yang sering terjadi adalah ALLEtilogiPada banak kasus terjadi karena mutasi dan perubahan ekspresi dari oncogen dan tumor supresor gen. Kebanyakan oncogen meregulasi proliferasi sel dan diferensiasi. Abnormal oncogen / tumor supresor gen expresion nya karena terjadinya transloksi dan genetic fusion / mutasi yang merupakan hasil dari proliferasi sel yang tidak teratur. Tapi terdapat jg faktor host dan lingkungan.Klasifikasi LeukemiaType Of LeukemiaAbbreviationFAB*Alternate Names

Acute MyeloidAcute myeloblastic leukemia With cytologic maturation With minimal maturation With maturationAcute promyelocyticAcute myelomonocytic leukemiaAcute monocytic leukemiaErythroleukemiaAcute megakaryoblastic leukemiaAML

APLAMMLAMoLAELAMegL

M0M1M2M3M4M5M6M7Acute nonlymphoblastic (ANLL)

Hypergranular promyelocyticNaegeli-type leukemiaSchilling-type leukemiaDi Guglielmos syndrome, erythremic myelosis

Acute LymphoblasticPrecursor B-cell ALL Early-pre-B-cell ALL Pre-B-cell ALLB-cell ALLT-cell ALLALL

L1, L2L1, L2L3L1, L2

Common ALLCommon ALLBurkitts leukemia

Chronic MyeloidChronic myelogenous leukemiaChronic eosinophilic leukemiaChronic basophilic leukemiaCMLCELCBLChronic granulocytic leukemia

Chronic LymphoidChronic lymphocytic leukemia B-cell CLL T-cell CLLProlymphocytic leukemiaHairy cell leukemiaPlasma cell leukemiaSezary syndromeCLL

PLLHCL

Leukemic reticuloendotheliosisMultiple myeloma, leukemic phaseMycosis fungoides, leukemic phase

ACUTE LEUKEMIASEtiologi Dan Faktor ResikoLeukemia pada level-level genetic dalam beberapa kasus terlihat dihubungkan dengan adanya mutasi dan perubahan expression dari oncogenes dan tumor suppressor gene.Oncogenes yang mana berfungsi mengatur proliferasi (mutasi) dan differensiasi (maturity) pada sel-sel. Keabnormalan oncogenes / tumor suppressor gene expression disebabkan oleh translocation dan genetic fusion / mutation dalam proliferasi cellular. Host dan faktor lingkungan dapat meningkatkan resiko dari transformation leukemic. Host Factor1. HeredityInherited (keturunan) untuk leukemia tidak terlihat walaupun pada individu sebagai peningkatan predisposisi. Insiden meningkat dalam anggota keluarga identic pada pasien yang kembar dengan akut leukemia, tetapi pernyataan tersebut masih kontrofersi, hanya sebagai factor resiko dari perkembangan acute leukemia. Pada bayi yang kembar karena sirkulasi plasenta (kemungkinan uterus terpapar).2. Congenital Chromosomal AbnormalitiesPada acute leukemia akan terjadi peningkatan frekuensi pada pasien dengan congenital disorder, yaitu;Contoh: Chromosomal fragility (Blooms Syndrome dan Fanconis Anemia). Abnormal chromosom (Down Syndrome, Klinefelters Syndrome, Turners Syndrome).3. ImmunodeficiencyInsidensi tinggi dari lymphoproliferative disease (lymphoid leukemia dan lymphoma). Tercatat pasien dengan immunodeficiency hereditary.Contoh: Ataxia-Telangiectasia dan Sex-Linked Agammaglobulinemia.4. Chronic Marrow DysfunctionMerupakan faktor resiko pada acute leukemic transformation.Contoh: Myeloblastic syndrome, myeloproliferative disorder, aplastic anemia, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Environmental Factors1. Ionizing radiationLeukemia dengan exposure radiasi ionizing.Contoh: Exposure senjata nuklir pada Hiroshima dan Nagasaki.2. Chemicals dan drugsDiasosiasikan dengan perkembangan dari leukemia.Contohnya: Pada manusia; benzene chemical toxin. Pharmachologic agents chloramphenicol dan phenylbutazone. Cytotoxic chemotherapeutic agents khusus alkylating drugs (leukemic transformation) meningkat dengan penggunaan terapi radiation. Smoking (merokok) faktor resiko (walaupun sedikit pengaruhnya) untuk AML pada orang dewasa. Pada childhood AML dengan maternal konsumsi alcohol selam masa kehamilan.3. VirusesAda yang spesifik, yaitu; Human T-cell Leukemia / Lymphoma Virus-1 (HTLV-1) termasuk agent penyebab pada adult T-cell Leukemia / Lymphoma (ATL). ATL endemic; South-Western Japan, Carribean Basin, Africa, South-Eastern United States, dll. HTLV-2 khusus Hairy-Cells Leukemia (Chronic Lymphoid Leukemia).FAB Classification of Acute Myeloid Leukemiaa. M0 AML without cytologic maturation Blast tidak dapat dikenali sebagai myeloid berdasarkan morphology dan cytochemistry dan membutuhkan immunophenotyping untuk mendapatkan myeloid antigen. Agranular dan lack of Auer Rod. Diagnosis : 20% leukemic cells expressing myeloid anigen (CD 13,14,33), dan absence of lymphoid organ. Tidak terdapat cytogenetic abnormalities, tapi mempunyai complex karyotype dengan abnormal chromosome 5 atau 7 dan trisomy chromosome 8 dan 13.b. M1 AML with minimal maturation Dominant myeloblast (>90%) dengan tanda tanda maturasi ( 5x109/L Berhubungan dengan eosinophilia, biasanya 5% NEC Large basophilic-staining granule. Variant: M4E0, sangat berhubungan dengan abnormalitas chromosome 16 termasuk delesi atau inverse tanjang panjang (16q), mempunyai median survival lebih lama dari pada M4, the molecular genetic is hybrid gene CBF-/MYH11.f. M5 Terdapat dua variant: M5a poorly differentiatedDikarakteristikan dengan predominance of monoblast which large abundant cytoplasm and distinct nuclei. M5b well differentiatedDikarakteristikan dengan spectrum of monocytic differentiation, termasuk promonocyte dan monocyte. Peripheral blood smear tampak lebih banyak monocyte daripada bone marrow smear. Clinical manifestation berhubungan dengan monocyte propensity to migrate to extramedullar site; kulit dan gusi terlibat; lymphadenopathy; spleen dan liver enlargement; CNS involvement. Peningkatan WBC value, median value 60x109/L. DIC is common especially following therapy. Abnormalities involving the long arm of chromosome 11 (11q).g. M6 erytroleukemia Dikarakteristikan dengan abnormal proliferation of erythroid and myeloid precursor. Tedapat hypercellular bone marrow with marked erythroid hyperplasia. Megalobastic changes dapat dilihat pada erythroblast bersamaan dengan gambarang dysplastic lainnya. Anemia, reticulocytropenia infecctive erythropoiesis. Differential diagnosis: megaloblastic anemia from B12 deficiency, congenital dyserytropoietic anemia, dan MDS (myelodysplastic syndrome).h. M7 acute megakaryoblastic leukemia Dikarakteristikan dengan neoplastric proliferation of megakaryoblast and atypical megakaryocyte. Morfologi: sel-sel yang kecil dengan sedikit cytoplasm, chromatin yang padat, cytoplasmic projection, azurophilic granues resembling early granular megakaryocyte. Diagnosisnya dengan immunocytochemical of platelet antigen (CD1a)Insidensi Leukemia di Unites States; 8-10 kasus per 100.000 individu per tahun. Tahun 1998; kurang lebih 28700 kasus tercatat (chronic dan acute). Insiden meningkat dengan umur 63 tahun (in US). Adults > children, dengan perbandingan 10:1. Male > female, dengan perbandingan 1-2:1.Membedakan Acute Dan Chronic LeukemiaAcuteChronic

AgeAll agesAdults

Clinical onsetSuddenInsidious

Course (untreated)< 6 mo2-6 yr

Leukemic cellsImmatureMature

AnemiaMild to severeMild

ThrombocytopeniaMild to severeMild

White blood cell countVariableIncreased

OrganomegalyMildprominent

Clinical FeaturePasien dengan acute leukemia secara klinik onset dari gejala dan tanda-tandanya terjadi secara tiba-tiba dan hanya dalam beberapa minggu. Pasien terlihat butuh perhatian medis, karena merasa lelah (weakness), perdarahan yang abnormal, atau gejala separti flu.Adanya kerusakan pada bone marrow untuk memproduksi secara cukup dari jumlah sel-sel yang normal oleh proloferasi dan akumulasi dari sel-sel leukemia dalam bone marrow. Beberapa komplikasinya yaitu; anemia, thrombocytopenia, granulocytopenia.Anemia fatigue, malaise, pallor.Thrombocytopenia Yaitu reduction di dalam jumlah dari platelet dalam darah, akibatnya bleeding ke dalam skin (purpura), spontaneous bruising, prolonged bleeding setelah injury. Diakibatkan karena failure dari produksi platelet / excessive destruction dari platelets. Menyebabkan hemorrhagic disorder, dan bisa mengakibatkan Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). Mild mudah memar, ptechiae, mucosal bleeding. Severe GI tract, genitourinary tract, CNS hemorrhage.Granulocytopenia Yaitu reduction dari jumlah leukosit (type white cells) dalam darah. Severe karena infeksi; bakteri (staphylococcus, pseudomonas, Escherichia coli, klebsiella), fungal (candida, aspergillus), virus (jarang terjadi).

Kurang lebih sebanyak 5-10 % didahului oleh myelodysplastic / preleukemic syndrome (myelodysplastic syndrome) dimana sering terjadi pada pasien > 50 tahun dan berhubunga dengan unexplained dan persistent anemia, leukopenia, thrombocytopenia, monocytosis. MDS terjadi adanya peningkatan blas count. Tapi tidak semua pasien dengan MDS penjadi acute leukemiaClinical Features Of Acute LeukemiaPathogenesisClinical Manifestations

Bone Marrow FailureAnemiaThrombocytopeniaGranulocytopeniaFatigue, malaise, pallorBruising, bleedingFever, infections

Organ InfiltrationMarrow expansionSpleenLiverLymph nodesCentral nerve systemGums, mouthBone or joint paintSplenomegalyHepatomegalyLymphadenopathyNeurologic symptomsGingival hypertrophy, oral lesion

Test Laboratorium: Apus darah tepi : abnormal bervariasi sesuai subtype leukemia Leukosit biasanya meningkat, dapat normal atau leucopenia, thrombositopeni Pada apus darah tepi tidak selalu didapatkan sel muda leukosit, kadang-kadang sel muda hanya didapatkan di bone marrow Bone Marrow Smear: gambaran hiperselular yang mengandung 30-100 % sel blast, kadang-kadang hasil aspirasi bone marrow drytap, hal ini terjadi pada keadaan: Bone marrow terlalu padat dengan sel-sel leukemia Fibrosis retikulum Nekrosis bone marrow Pemeriksaan CytochemicalSubtipeMieloperoksidase/Sudan BlackKloroasetat esteraseEsterase nonspesifikPAS (periodic Aud Schiff)

M0----

M1+--

M2+--

M3++--

M4+++-

M5a--+-

M5b--+-

M6+-+

M7-+

Abnormalitas KromosomGambaran Morfologi

Trisomi 8variabel

Monosomi 7M2, M4, M5 M1, M3

Monosomi 5, delesi (5q)M2, M1

T (8;21)(q22;q22)M2, M4

T (15;17) (q21;q21)M3

T (9;11) (p22;q23M2, M4, M5

Delesi (11) (q22-23)M2, M4, M5

Inversi (16) (p13;q22)delesi (16q)M4Eo, M5 M1

T (6;9) (p23;q34)M1, M2, M4

T (9;22) (q34;q11)M1

Evaluasi Lab Acute Leukemia CBC Platelet count WBC diff count Peripheral blood smear : blast atau sel imatur Bone marrow ubtuk klasifikasi leukemia dari morfologi dan cytochemistry criteriaKriteria WHO : minimum blast count adalah 20%% dari darah perifer atau bone marrow. Kriteria FAB : min.30% Evaluasi morfologi : Romanowsky (wright-giemsa) Untuk klasifikasi apakah AML atau ALL Auer rods : inklusi sitoplasmik akibat abnormal fusi dari granul primer dan merupakan sifat khusus dari proses myeloproliferative -> AML Pada pewarnaan tampak seperti pink atau purple staining rods atau splinter inklusiFeatureAMLALL

Blast sizeLarger,uniformvariable

Nuclear chromatinFinely dispersedCoarse to fine

Nucleoli1-4,prominentAbsent/1-2

CytoplasmAbundant,fine granuleScant,coarse granule

Auer rod60-70% casesNot present

Cytochemistry Menggunakan special stain untuk mengidentifikasi komponen kimia dari sel seperti enzim atau lipid Untuk klasifikasi akut leukemia Ada 5 pewarnaan :StainingSite of actCell stained(+)(-)

MyeloperoxidasePrimary granuleLate myeloblast,granulocyteAMLALL

Sudan Black BfosfolipidLate myeloblast,granulocyteAMLALL

Specific esterasesitoplasmaNeutrophil granulocyte,mast cellAMLALL

Nonspecific esterasesitoplasmamonocytemonocytemyeloblast

Perodic acid schiffglikogenLymphocyte, granulocye, megakaryocyteerythroleukemia

Immunologic marker studyUntuk diagnosis dan klasifikasi acute leukemia. Antibodi mendeteksi marker yang berhubungan dengan cell lineage (lymphoid vs myeloid) dan stage maturasi Cell surface markerProtein pada membran sel yang dpat dideteksi menggunakan flowcytometr dan imunochemistry,tiap stage maturasi berbeda protein yang diekspresikannya Cytoplasmic markerCell marker studies can also be directed at cytoplasmic antigenALL : T cell : cytoplasmic CD3 B cell : cytoplasmic CD22,CD79AML : CD13,CD33 Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)Enzim nuklear unik (DNA polymerase) yang ada pada stem cell dan prekursor B- dan T- lymphoid cell. CytogeneticsUntuk diagnosis , subklasifikasi,prognosis,terapi yang tepat dan monitor efek terapi. Contoh : Abnormalitas kromosom : t (6;9)Associated disorder : AML(M2) dan AMML (M4)

Interpretasi Bone marrow dan peripheral blood berdasar selularitas dan M:E ratio

Selularitas : Ratio sel nucleated hematopoietic terhadap sel lemak. Pada orang dewasa normalnya 50%()

M:E ratio :Pada orang dewasa dengan selularitas 50% ,sekitar 30-40% adalah granulopoesis dan 10-15% eritropoesis dengan rata-rata M:E ratio adalah 4:1.

ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKIMIAKlasifikasi acute lymphoblastic leukimia (ALL) dibedakan oleh FAB berdasarkan morfologi sel dari apus sumsum tulang belakang menjadi :1. L1, small uniform lymphoblast2. L2, pleomorphic lymphoblast3. L3, Burkitts type (vacuolated and deeply basophilic cytoplasm)

Cytologic featureL1L2L3

Cell sizePredominantly smallLarge, heterogenousLarge, homogenous

Nuclear chromatinHomogenous HeterogenousFinely stippled & homogenous

Nuclear shapeRegular (occasionaly clefting)Irregular (clefting & indentation common)Regular (round to oval)

NucleoliInconspicuousOne ore more, often largeOne or more, prominent

CytoplasmScantyVariable (often moderately abundant)Moderately abundant (strongly basophilic)

Cytoplasmic vacuolationVariableVariableVariable

Acute Lymphoblastic Leukimia type L1



Karena L1 dan L2 sulit dibedakan, maka beberapa peneliti setuju mengklasifikasikan berdasarkan nukleoli dan N : C ratio, dimana untuk N : C ratio L1 lebih tinggi dibandingkan L2 dan untuk nukleoli L1 dianggat tidak ada dan L2 dianggap ada. Untuk prognosis L1 memiliki prognosis paling baik, L2 memiliki prognosis lebih buruk dan L3 memiliki prognosis paling buruk.Berdasarkan klasifikasi imunologis, ALL juga dibagi menjadi B-cell ALL dan T-cell ALL.1. B-cell Acute Lymphoblastic LeukimiaMerupakan ALL yang berasal dari limfosit B, terbagi lagi menjadi precursor B-cell ALL (early pre-B dan pre-B) dan B-cell ALL (Burkitts Lymphoma/Leukimia).a. Precursor B-cell ALL (early pre-B dan pre-B)Paling sering terjadi pada anak-anak dengan usia puncak 3 5 tahun dengan morfologi L1, sedangkan pada dewasa akan muncul dengan morfologi L2. Manifestasi klinisnya antara lain adalah hepatosplenomegali prominent namun jarang terjadi limfadenopati. Untuk WBC count biasanya lebih dari 100 x 109/L. Dimana pada pemeriksaan antibodi monoklonal untuk early pre-B biasanya ditemukan HLA dan CD19 dan pada pre-B biasanya ditemukan HLA, CD19, C dan kadang CD20, pada keduanya juga kadang ditemukan CALLA (CD10). Pada 20-30% pre-B ALL pada anak biasanya terkait dengan translokasi kromosom 1 dan 19 sedangkan pada 30% dewasa terjadi translokasi kromosom Philadelphia (kromosom 9 dan 22).b. B-cell ALL (Burkitts Lymphoma/Leukimia)Insidensi 2 5% kasus ALL dengan karakteristik morfologi L3. Pada pemeriksaan antibodi monoklonal biasanya ditemukan peningkatan surface IgM, CD19, CD20, dan HLA-DR, namun TdT negatif. Kemungkinan karena terjadi translokasi c-myc oncogen di kromosom 8 dengan gen rantai berat immunoglobulin di kromosom 14 atau gen rantai ringan di kromosom 2 atau 22. Prognosisnya buruk karena respon terhadap terapinya buruk.2. T-cell ALLInsidensi 15 20% kasus ALL, dimana kejadiannya lebih sering pada pria dibandingkan dengan wanita terutama pada anak. Manifestasi klinisnya antara lain adanya pembesaran masa di mediastinum, hepatosplenomegali, dan early meningeal involvement. Untuk WBC count biasanya lebih dari 100 x 109/L pada 50% kasus. Dengan marker CD7, CD2, CD5, CD4, CD8, CD3 dan CALLA (CD10). Prognosisnya biasanya buruk, namun akan menjadi lebih baik jika adanya respon terapi terutama pada anak dibawah usia 15 tahun dengan morfologi L1, CD5 juga menjadi marker prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan CD3 dimana prognosisnya akan menjadi lebih buruk.

Documents

Laporan Case 4