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緒　　　言

　鋸歯状病変（serrated polyp）は，以前は左側大腸にみられる小さな過形成性ポリープが代表と考えられており，前癌病変とされる腺腫性病変と違い，無害な病変として認識されていた．しかしながら，これらの鋸歯状病変の中には癌化の potential を持っているものが少なからず存在し，その癌化経路は腺腫性病変と異なることがわかってきた（serrated neoplasia pathway）1,2)．その後，鋸歯状病変は組織形態や細胞異型性により，clasical hyperplastic polyp（HP），traditional serrated adenoma（TSA），sessile serrated adenoma（SSA），mixed polyp（MP）などに分類され1)，特に SSAは，右側大腸発生が多く，BRAF変異や高メチル化を高率

に認めるというマイクロサテライト不安定性癌（MSI癌）と共通の特徴を持つため，MSI 癌の前病変として認識されるようになった3ﾝ5)．しかし，鋸歯状病変を持つ症例に大腸腫瘍の発生が多いかはほとんど報告がなく，まだわかっていない．　Hyperplastic polyposis syndrome は，大腸に多数の鋸歯状病変を有する疾患で，罹患者数は多くないが，約50%の症例に大腸癌が発生すると言われている6ﾝ8)．また散発性の大腸鋸歯状病変に関しても，鋸歯状病変を有する症例の方がそれらを有しない症例より，経過観察の大腸内視鏡検査で新しい腺腫性病変が見つかってくる率が高いという報告もある9)．さらに最近では，無症状の4,714人の検討で，10㎜以上の鋸歯状病変を有する症例は，有しない症例より advanced neoplasia の併存が多いと報告されている10)．この報告は鋸歯状病変の存在と大腸腫瘍の関連を初めて検討した重要なものである．しかし，大腸癌が33例と少ないため，鋸歯状病変の存在と大腸癌の関連までは明らかにはされていない．

Large serrated polyp の存在は大腸癌の危険因子である平岡佐規子a＊，加 藤 　 順a，藤 木 茂 篤b，加 地 英 輔a,c，森 川 民 也d，村 上 貴 俊e， 名 和 　 徹f ，栗 山 宗 彰a，浦 岡 俊 夫a，大 原 信 哉g ，山 本 和 秀a

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　a消化器・肝臓内科学，g病理学，b津山中央病院，c三豊総合病院，d国立病院機構福山医療センター，e済生会今治病院，f福山市民病院

キーワード：serrated polyp，advanced neoplasia，大腸癌，危険因子

The presence of large serrated polyps increases the risk of colorectal cancerSakiko Hiraokaa＊, Jun Katoa, Shigeatsu Fujikib, Eisuke Kajia,c, Tamiya Morikawad, Takatoshi Murakamie, Toru Nawaf, Motoaki Kuriyamaa, Toshio Uraokaa, Nobuya Oharag, Kazuhide YamamotoaDepartments of aGastroenterology and Hepatology, gPathology and Oncology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, bTsuyama Central Hospital, cMitoyo General Hospital, dFukuyama Medecal Center, eSaiseikai Imabari Hospital, fFukuyama City Hospital

岡山医学会雑誌　第123巻　August 2011, pp. 97ﾝ101

平成23年４月受理＊〒700ﾝ8558　岡山市北区鹿田町２ﾝ５ﾝ１ 電話：086ﾝ235ﾝ7219　FAX：086ﾝ225ﾝ5991 Eﾝmail：sakikoh@cc.okayama-u.ac.jp

平成22年度岡山医学会賞（山田賞）

　

プロフィール

平岡佐規子昭和44年８月６日生平成６年３月　岡山大学医学部卒業平成６年４月　岡山大学医学部附属病院 第一内科勤務（研修医）平成６年10月　香川県立中央病院 内科研修医平成８年10月　国立療養所津山病院内科勤務 内科医師平成９年12月　津山慈風会津山中央病院内科勤務 内科医師平成12年２月　岡山大学医学部附属病院第一内科 研究生，医員平成21年11月　岡山大学病院消化器内科 助教　　　　　　　現在に至る

　

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　そこで我々は，大規模な多施設の大腸内視鏡データベースを用い鋸歯状病変の存在と大腸腫瘍との関連について検討した．さらに，鋸歯状病変の特徴と大腸腫瘍との関連についても検討した．　研究結果は，Gastroenterology11)に報告している．

対象と方法

　2005年６月から2008年５月に，岡山大学病院及び関連病院で施行した大腸内視鏡検査33,962例のうち，初回検査例11,570例を対象とした．その中から遺伝性大腸疾患，炎症性腸疾患，20歳未満症例，大腸切除例，臨床情報が不十分な症例を除外した10,199例（男性5,257例，女性4,942例，平均年齢58.9歳）を解析した．　大腸病変に関しては，大きさ，発生部位（右側：盲腸～横行結腸，左側：下行結腸～直腸），内視鏡形態を検討した．内視鏡形態は腺腫性病変も鋸歯状病変もParis endscopic classification に準じ分類し12)，Ip と Isp を隆起型，ⅠｓとⅡａを平坦型とした．　内視鏡治療と生検で採取した組織のすべてを，各病院の病理医が評価し，その結果を使用した．腺腫性病変は，管状腺腫，管状絨毛腺腫，絨毛腺腫に，さらに異型度は low-grade と high-gradeに分類した．大きさ10㎜以上，組織学的に絨毛成分，または high-grade dysplasia を も つ 腺腫と癌を合わせ，advanced neoplasia とした．癌に関してはTNM分類13)に準じ，

このたびの検討ではTis（日本で言う粘膜内癌）も癌として解析した．　鋸歯状病変はHP，SSA，TSA，MPなどに分類されているが，病理医でもこれらの分類が困難のことが多い14)．そこで，本検討では鋸歯状病変で10㎜以上のものを large serrated polyp（LSP)として注目し，LSPに関して検討した．LSP の代表的な内視鏡像（インジゴカルミン散布）と病理組織を示す（図１）．　統計解析は JMP program（version 8, SAS Institute）を使用し，p 値が0.05未満を有意差ありとした．

結　　　果

　今回解析した10,199例は5,257例（51.5%）が男性で，平均年齢58.9歳であった．検査の目的は，スクリーニング874例（8.6%），便潜血陽性4,229例（41.5%），腹部症状 2,106例（20.6%），排便時出血 1,351例（13.2%），貧血精査241例（2.4%），その他であった．　大腸病変に関しては，1,573例（15.4%）に advanced neoplasia を，708例（6.9%）に大腸癌を認めた．またLSP は140例（1.4%）に認めた．１. Advanced neoplasia と大腸癌の危険因子の解析　Advanced neoplasia に関し，①高齢：≧65歳，②男性，③advanced neoplasia 以外の腺腫が４個以上，④LSP ありを危険因子として解析を行ったところ，高齢（OR＝1.96；95%CI 1.75-2.19），男性（OR＝1.61；

Ａ

Ｂ

Ｃ

Ｄ

図１　Large serrrated polyps（LSPs）の内視鏡像と病理組織Ａ：Hyperplastic polyp（HP），Ｂ：Sessile serrated adenoma（SSA），Ｃ：Traditional serrated adenoma（TSA），Ｄ：Mixed serrated polyp（MP）．（転載許諾を得て文献11より一部改変して引用)

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95%CI 1.44-1.80），advanced neoplasia 以外の腺腫４個以上（OR＝5.12；95%CI 3.80-6.88），LSP あり（OR＝4.01；95%CI 2.83-5.69）と，解析したすべての因子で有意差をみとめた．大腸癌の危険因子としては，①高齢，②男性，③腺腫≧４個，④10㎜以上の腺腫あり，⑤LSP ありで解析し，高齢（OR＝2.63；95%CI 2.24-3.08），腺腫≧４個（OR＝1.65；95%CI 1.15-2.32），10㎜以上の腺腫あり（OR＝1.56；95%CI 1.21-1.99），LSP あり（OR＝3.34；95%CI 2.16-5.03）と，性別以外の因子で有意差を認めた．２. 発生部位別の大腸腫瘍の危険因子の解析　Advanced neoplasia と大腸癌に関し，発生部位（左側，右側）で分け，同じ因子で解析をしたところ，advanced neoplasia と癌の両者において，発生部位で分けて解析しても，危険因子として‘LSP あり’はいずれも有意であり，右側大腸癌の危険因子としてのオッズ比が最も高かった（advanced neoplasia：左側（OR＝2.96；95%CI 2.01-4.29），右側（OR＝3.63；95%CI 2.29-5.55），癌：左 側（OR＝ 2.23；95%CI 1.28-3.68），右側（OR＝4.79；95%CI 2.54-8.42））（表１，２）．

３. LSP の特徴と大腸腫瘍の関連　最後に LSP の特徴（発生部位，形態，個数）とadvanced neoplasia や大腸癌の関連を検討した．その結果，‘LSP が左側大腸に存在’と‘平坦型 LSP あり’は，advanced neoplasia や大腸癌の発生部位に関係なく危険因子であった．(左側大腸に LSP あり：OR＝2.57；95%CI 1.45-4.38［左側 advanced neoplasia]，OR＝2.93；95%CI 1.46-5.45［右側 advanced neo-plasia]，OR＝2.44；95%CI 1.11-4.76［左側大腸癌］，OR＝4.12；95%CI 1.55-9.19［右側大腸癌］；平坦型LSP あ り：OR＝ 3.97；95%CI 2.49-6.21［左 側advanced neoplasia］，OR＝2.99；95%CI 1.61-5.18［右側 advanced neoplasia］，OR＝2.74；95%CI 1.42-4.86［左側大腸癌］，OR＝2.66；95%CI 1.01-5.86［右側大腸癌］）．また，‘右側大腸に LSP あり’や‘隆起型 LSP あり’は右側の advanced neoplasia や大腸癌と関連があった（右側大腸に LSP あり：OR＝4.25；95%CI 2.33-7.31［右側 advanced neoplasia］，OR＝5.36；95%CI 2.40-10.8［右側大腸癌］；隆起型 LSPあり：OR＝5.24；95%CI 2.63-9.82［右側 advanced neoplasia］，OR＝9.00；95%CI 2.75-19.2［右側大腸癌］）（表３）．

　 Large serrated polyp と大腸癌：平岡佐規子，他10名 　

表１　発生部位別のAdvanced neoplasia 危険因子（多変量解析）

Advanced neoplasiaすべて 左側 右側

OR（95％CI） OR（95％CI） OR（95％CI）

年齢≧65歳 1.96 (1.75-2.19)c 1.76 (1.55-2.00)c 2.05 (1.72-2.43)c

男性 1.61 (1.44-1.80)c 1.72 (1.52-1.97)c 1.34 (1.13-1.60)b

腺腫a４個以上 5.12 (3.80-6.88)c 3.74 (2.74-5.08)c 4.85 (3.41-6.79)c

Large serrated polyp あり 4.01 (2.83-5.69)c 2.96 (2.01-4.29)c 3.63 (2.29-5.55)c

a10㎜未満，絨毛成分なし，低異型度の腺腫　bp＜.01，cp＜.0001

表２　発生部位別の大腸癌危険因子（多変量解析）

大腸癌すべて 左側 右側

OR（95％CI） OR（95％CI）

65歳以上 2.63 (2.24-3.08)c 2.18 (1.82-2.62)c 3.73 (2.77-5.08)c

男性 1.05 (0.90-1.23) 1.32 (1.09-1.58)a 0.62 (0.47-0.83)b

腺腫４個以上 1.65 (1.15-2.32)a 1.91 (1.28-2.79)a 1.24 (0.63-2.26)10㎜以上の腺腫あり 1.56 (1.21-1.99)b 1.38 (1.02-1.84)a 1.95 (1.27-2.91)a

Large serrated polyp あり 3.34 (2.16-5.03)c 2.23 (1.28-3.68)a 4.79 (2.54-8.42)c

ap＜.01，bp＜.001，cp＜.0001

100

考　　　察

　大腸内視鏡データベースを用いて初回施行10,199例を検討したところ，LSP の存在が advanced neoplasiaだけでなく，大腸癌の独立した危険因子でもあることが明らかになった．また，大腸腫瘍（advanced neoplasiaと大腸癌）を発生部位別に検討すると，最も有意なものは右側大腸癌に対する LSP の存在であった．さらに，LSP の特徴を細分類して検討したところ，右側大腸発生の LSP と隆起型 LSP が大腸腫瘍と関連があり，大腸腫瘍の中でも特に右側大腸癌との関連が強かった．　LSP と大腸腫瘍の関連を検討した報告は，2009年のLi らのものがある10)．彼らの報告は，無症状症例での検討でバイアスの少ない集団ではあるが，大腸腫瘍症例，特に大腸癌症例数がとても少ない．よって LSP と大腸癌との関連までは検有意差を認めなかった．それと比較すると今回の検討は，様々な目的や症状で大腸内視鏡を受けた集団であり，大腸癌を有する患者が比較的多く，6.9%であった．それゆえ，LSP と大腸癌の関連を評価することが可能となり，それを明らかにした最初の報告である．さらに，LSP の特徴（発生部位，形態，個数）と大腸腫瘍に関連の解析も可能であった．　大腸鋸歯状病変は，病理組織学にHP，SSA，TSA，MPなど亜分類が提唱されている1)．HPは通常５㎜未満の均一な病変で，直腸Ｓ状結腸によくみられ，SSAは表面に粘液が付着し，すこし隆起した病変として観察され，右側大腸に比較的多い．TSAは内視鏡的には松毬様と表現される隆起性病変として観察される．MPは HPや SSAのような鋸歯状病変とTSAや通常

の腺腫のような明らかに dysplastic な病変の両者が併存するような病変である．これら鋸歯状病変の亜分類は病理医間でも差があると言われている14)．よって鋸歯状病変の亜分類と大腸腫瘍との関連について今回は検討していないが，興味深いものであり今後の検討が必要である．　LSP と癌の関連を示唆する分子生物学的事項はいくつかある．鋸歯状病変の中には，大腸癌の約10%をしめるマイクロサテライト不安定性（MSI）癌と分子生物学的な共通点をもつものがある．特に SSAと MSI癌の共通点がよく挙げられ，高メチル化5)，hMLH1やhMSH2のタンパク発現の低下1)，BRAF変異2ﾝ4)などがある．これらの事実は LSP が前癌病変である可能性を示しているが，どのように癌に進展していくのかはまだはっきりはわかっていない．実際，hyperplastic polyposis syndrome より発生する大腸癌はかならずしもMSI 癌とは限らず，むしろマイクロサテライト安定性癌の方が多いとの報告もある2,15)．この事象を明らかにするためには，さらなる臨床的，基礎的研究が必要である．　他に注目すべきことは，LSP の存在自体が大腸癌のバイオマーカーになる可能性についてである．癌の発生母地は，一見正常であってもすでになんらかの遺伝子変化や epigenetic な変化を起こっているという，field cancerization という概念がある16)．大腸腫瘍に関しても，我々や他の研究グループが，epigenetic な変化（特にDNAメチル化）が腫瘍発生に先行して起こる‘epigenetic field’の可能性を示唆する報告をしてきた17,18)．Hyperplastic polyposis syndrome 患者の正常粘膜では，いくつかの遺伝子でDNAの高メチル化を認めるとの報告もある19)．よって，LSP と併存する

表３　Large serrated polyps の特徴と大腸腫瘍との関連

Advanced neoplasia 大腸癌

左側a

Adjusted OR (95％CI)右側a

Adjusted OR (95％CI)左側b

Adjusted OR (95％CI)右側b

Adjusted OR (95％CI)

右側 LSP 3.41 (2.04-5.53)d 4.25 (2.33-7.31)e 2.10 (0.96-4.08) 5.36 (2.40-10.8)e

左側 LSP 2.57 (1.45-4.38)d 2.93 (1.46-5.45)d 2.44 (1.11-4.76)c 4.12 (1.55-9.19)d

平坦型 LSP 3.97 (2.49-6.21)e 2.99 (1.61-5.18)e 2.74 (1.42-4.86)d 2.66 (1.01-5.86)c

隆起型 LSP 1.62 (0.76-3.17) 5.24 (2.63-9.82)e 1.75 (0.60-4.09 ) 9.00 (2.75-19.2)e

LSP２個以上 3.42 (1.15-9.12)c 2.70 (0.60-8.66) 3.15 (0.72-9.89 ) 4.65 (0.70-18.0)aRelative risk adjusted for age, gender, and number of small adenomas. bRelative risk adjusted for age, gender, number of adenomasa, and the presence of adenoma (＞10㎜). cp＜.05，dp＜.01，ep＜.001

101

癌は，同じ‘field’から発生した可能性がある．

結　　　論

　LSP の存在は，大腸癌や advanced neoplasia の危険因子の一つであり，特に右側大腸癌と強い関連があることが示唆された．よって，LSP を有する症例には大腸内視鏡の follow-up が必要であると考える．さらに，これらの症例を前向きにみることで，右側大腸癌やMSI 癌の発育進展の機序が解明できるかもしれない．

謝 辞

　データベースに協力いただいている消化器・肝臓内科学と関連病院（今治済生会病院，岩国医療センター，岡山済生会病院，尾道市民病院，倉敷中央病院，重井研究所附属病院，住友別子病院，高梁中央病院，津山中央病院，日本鋼管福山病院，広島市民病院，姫路赤十字病院，備前病院，福山医療センター，福山市民病院，水島中央病院，三豊総合病院，三原赤十字病院）の関係者の皆さまにお礼申し上げます．

文 献

１) Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, Torlakovic G, Nesland JM：Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps. Am J Surg Pathol (2003) 27，65-81．

２) Mäkinen MJ：Colorectal serrated adenocarcinoma. Histopathology (2007) 50，131-150．

３) Spring KJ, Zhao ZZ, Karamatic R, Walsh MD, Whitehall VL, P ike T, S imms LA, Young J, James M, Montgomery GW, Appleyard M, Hewett D, et al.：High prevalence of sessile serrated adenomas with BRAF mutations：a prospective study of patients undergoing colonoscopy. Gastroenterology (2006) 131，1400-1407．

４) Minoo P, Moyer MP, Jass JR：Role of BRAF-V600E in the serrated pathway of colorectal tumourigenesis. J Pathol (2007) 212，124-133．

５) Wynter CV, Walsh MD, Higuchi T, Leggett BA, Young J, Jass JR：Methylation patterns define two types of hyperplastic polyp associated with colorectal cancer. Gut (2004) 53，573-580．

６) Jass JR, Young J, Leggett BA：Hyperplastic polyps and DNA microsatellite unstable cancers of the colorectum. Histopathology (2000) 37，295-301．

７) Rashid A, Houlihan PS, Booker S, Petersen GM, Giardiello FM, Hamilton SR：Phenotypic and molecular characteristics of hyperplastic polyposis. Gastroenterology (2000) 119，323-332．

８) Boparai KS, Mathus-Vliegen EM, Koornstra JJ, Nagengast FM, van Leerdam M, van Noesel CJ, Houben

M, Cats A, van Hest LP, Fockens P, Dekker E：Increased colorectal cancer risk during follow-up in patients with hyperplastic polyposis syndrome：a multicentre cohort study. Gut (2009) 59，1094-1100．

９) Glazer E, Golla V, Forman R, Zhu H, Levi G, Bodenheimer HC Jr：Serrated adenoma is a risk factor for subsequent adenomatous polyps. Dig Dis Sci (2008) 53，2204-2207．

10) Li D, Jin C, McCulloch C Kakar S, Berger BM, Imperiale TF, Terdiman JP：Association of large serrated polyps with synchronous advanced colorectal neoplasia. Am J Gastroenterol (2009) 104，695-702．

11) Hiraoka S, Kato J, Fujiki S, Kaji E, Morikawa T, Murakami T, Nawa T, Kuriyama M, Uraoka T, Ohara N, Yamamoto K：The presence of large serrated polyps increases risk for colorectal cancer. Gastroenterology (2010) 139，1503-1510．

12) Participants in the Paris Workshop. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions：esophagus, stomach, and colon：November 30 to December 1, 2002. Gastrointest Endosc (2003) 58，S3-43．

13) Colon and Rectum；in International Union Against Cancer, TNM Classification of Malignant Tumours, Sobin LH, Wittekind C, (eds), Wiley-Liss, New York (2002) pp72-76．

14) Farris AB, Misdraji J, Srivastava A, Muzikansky A, Deshpande V, Lauwers GY, Mino-Kenudson M：Sessile serrated adenoma：challenging discrimination from other serrated colonic polyps. Am J Surg Pathol (2008) 32，30-35．

15) Rubio CA, Stemme S, Jaramillo E, Lindblom A：Hyperplastic polyposis coli syndrome and colorectal carcinoma. Endoscopy (2006) 38，266-270．

16) Ushijima T：Epigenetic field for cancerization. J Biochem Mol Biol (2007) 40，142-150．

17) Hiraoka S, Kato J, Horii J, Saito S, Harada K, Fujita H, Kuriyama M, Takemoto K, Uraoka T, Yamamoto K：Methylation status of normal background mucosa is correlated with occurrence and development of neoplasia in the distal colon. Hum Pathol (2010) 41，38-47．

18) Kawakami K, Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, Grieu F, Watanabe G, Iacopetta B：DNA hypermethylation in the normal colonic mucosa of patients with colorectal cancer. Br J Cancer (2006) 94，593-598．

19) Minoo P, Baker K, Goswami R, Chong G, Foulkes WD, Ruszkiewicz AR, Barker M, Buchanan D, Young J, Jass JR：Extensive DNA methylation in normal colorectal mucosa in hyperplastic polyposis. Gut (2006) 55，1467-1474．

　 Large serrated polyp と大腸癌：平岡佐規子，他10名