LE GAMMAPATIE MONOCLONALI

Istituto “Seragnoli”-Bologna

LE GAMMAPATIE MONOCLONALI


• Le gammapatie monoclonali sono malattie caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B che formano plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

• Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM) o proteina M

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI


CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

•Mieloma multiplo•Plasmacitoma localizzato•Leucemia plasmacellulare•Macroglobulinemia di Waldenstrom•Amiloidosi AL•Malattia delle catene pesanti•Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative


IL MIELOMA MULTIPLO

• 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche

• L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita

• Predominanza sesso M • Può essere associato ad esposizione a tossici:

– radiazioni ionizzanti– pesticidi– benzene– altri fattori chimici

Istituto "Seràgnoli"MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B

LINFONODO

Linfocita Bvergine

Linfoblasto

IgM G, A,E,D

Plasmacellula

Centro germinale

G, A,E,D

Ipermutazionesomatica

Plasmoblasto

Plasmacellula

EVENTO NEOPLASTICO

EVENTO PATOGENETICO



• Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio

• Nel restante 70% dei casi è presente una clinica• I quadri clinici più frequenti sono:

– Patologia scheletrica: osteoporosi e osteolisi, dolori ossei, fratture patologiche

– Insufficienza renale: da aumentata escrezione di catene leggere libere urinarie (proteinuria di Bence Jones)

– Morbilità infettiva: secondaria a immunodeficienza

QUADRI CLINICI DEL MM


• Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in fasi più avanzate

• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di emopoiesi

• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti

• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)

• Possibilità di sviluppo extra-osseo

PATOLOGIA SCHELETRICA

Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per

aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta

attività osteoblastica

Patogenesi della malattia ossea nel MM

ACCOPPIATO

DISACCOPPIATO

Rimodellamento osseo

DISTRUZIONE OSSEA



INSUFFICIENZA RENALE

• Nel 10-15% dei casi è presente all’ esordio, in altri casi compare successivamente

• Patogenesi multifattoriale:– Proteinuria di Bence Jones– Ipercalcemia– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,

mezzi di contrasto iodati– Infezioni/disidratazione

• Diversi quadri isto-patologici


SINDROME DA IPERCALCEMICA

• E’ rilevata in circa il 10% dei pazienti con MM, all’esordio, e compare con maggior frequenza in fasi più avanzate

• Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue

• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)


Quadri istopatologici e funzionaliRENE DA MIELOMA MALATTIA DA

DEPOSITO DI CATENE LEGGERE

AMILOIDOSI AL

SEDE DEL DANNO

•Tubulo prossimale•Tubulo distale

•Tubulo•Glomerulo

•Glomerulo

MECCANISMO •Danno e atrofia•Precipitazione di catene leggere (CL)

•Deposizione di catene leggere

•Deposizione di amiloide

QUADRO ISTOLOGICO

•Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall)•Atrofia dei tubuli prossimali

•CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli•Glomerulosclerosi nodulare

•Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare

DANNO FUNZIONALE

•Tubulopatia •Tubulopatia•Albuminuria

•Sindrome nefrosica

INSUFFICIENZA RENALE


MORBILITA’ INFETTIVA• Deficit di immunità umorale• Deficit dei meccanismi aspecifici

(Complemento)• Alterata funzione granulocitaria e

monocitaria• Aumentata frequenza di episodi infettivi

(per lo più batterici)

Le infezioni sono la principale causa di morte nel paziente con MM


Manifestazioni neurologiche

• Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo

• Associata per lo più a IgA o IgM• 50% casi presenta attività anticorpale anti

MAG• Può essere associata a MGUS• Può essere peggiorata dai farmaci impiegati


Insufficienza midollare: anemia “secondaria”, da cause multiple

• Invasione midollare• Deficit di eritropoietina

– IRC– Inadeguata produzione

• Mielosoppressione post terapia• Produzione di citochine infiammatorie


APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (I)• Protidemia totale +

elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia)

• Dosaggio Ig• Proteinuria delle 24 ore con

dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali

• Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria)

• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero



INDAGINI DI LABORATORIO (II)

• Aspirato midollare • Biopsia ossea• Analisi delle alterazioni cariotipico-

molecolari delle plasmacellule


Aspirato midollare di MM



INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Esame emocromocitometrico

• Funzionalità renale (creatinina, VFG)

• Calcemia• Albumina, PCR, 2

microglobulinemia



INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori)

• RMN• TAC, 18F-FDG-PET/TC

Fondamentali per una corretta stadiazione

Pattern osteoliticoPattern osteolitico

• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia,

quadri misti• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di

almeno il 50%• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare

lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale

Pattern osteoporoticoPattern osteoporotico

RX SCHELETRO

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

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RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

Pattern focale

Pattern diffuso

Pattern normale

• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)

• Patterns di alterazione: focale, variegato, diffuso• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue

malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche

• Valutazione di masse extraossee• Campo di vista limitato


PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI DEL MMDEL MM

• Albumina 2 microglobulina• Alterazioni genetico-molecolari


FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI

ALTERAZIONI CITOGENETICHE

• Monosomia-delezione del cromosoma 13• Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena

pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare t(4;14) e (6;14))

• Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53)• Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1


STADIAZIONE DEL MMSTADIAZIONE DEL MM• “Vecchio” sistema classificativo secondo Durie-Salmon

(1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata

• I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie-Salmon sono costituiti da:– Emoglobina– Calcemia– Concentrazione di componente monoclonale– Numero di lesioni ossee

• I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l’albumina e la 2 microglobulina

• Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico


STRATEGIE TERAPEUTICHEQuando iniziare la terapia?

• La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo

DANNO D’ORGANO– Calcemia > 10.5 mg/L– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO



• La terapia è modellata in base all’età• Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a

dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

• Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

STRATEGIE TERAPEUTICHE


LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

• Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici

• La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)

• L’incidenza aumenta con l’età• Non necessita di terapia

0

2

4

6

8

10

12

14

< 50 > 70 > 80 > 90

ANNI

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’

13 4,5

14



CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

• Concentrazione della componente monoclonale 30 g/L

• Infiltrazione plasmacellulare midollare 10%• Normale concentrazione delle restanti classi

immunoglobuliniche• Può essere presente proteinuria di Bence-Jones <

1 g/24 ore

Kyle RA, NEJM 2002

PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS



MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM• Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe

IgM• Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti

maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule• Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63

anni)• La diagnosi può essere casuale per occasionale

riscontro di incremento delle IgM• I quadri clinici sono caratterizzati da:

– Sindrome da iperviscosità– Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare– Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia– Polineuropatia periferica: per attività anticorpale

anti-mielina della componente M


Sindrome da iperviscosità

• Insorge in genere quando IgM> 30 g/L • Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie

retiniche• Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari,

turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma)

• Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione

• Trattamento di elezione: plasmaferesi

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