Qualità dei medicinali biologici e biotecnologiciold.iss.it/binary/farc/cont/PINI.1110969765.pdf · – rDNA, anticorpi monoclonali, – citochine ottenute da linee continue

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Qualità dei medicinali biologici e biotecnologici:

Prospettive ed evoluzione del concetto di comparabilità e biosimilarità (“generici biotecnologici”)

Carlo Pini, Istituto Superiore di Sanità


Farmaci biologici

• Farmaci (proteine, glicoproteine, polisaccaridi) ottenuti in forma non necessariamente purificata mediante procedimentidi produzione non basati su sintesi chimica ma che utilizzanoprocessi estrattivi da materiali di partenza grezzi

• Tali materiali possono essere costituiti da colture a breve termine di cellule procariotiche o eucariotiche non modificate, plasma, prodotti naturali (allergeni), ecc.

• La loro attività farmacologica non può essere in genereespressa con metodi chimico/fisici ma richiede lo sviluppo e l’impiego di opportuni saggi di attività biologica (potency).


Farmaci biotecnologici(Farmaci ottenuti mediante processi biotecnologici)

• Farmaci (proteine o glicoproteine) ottenuti mediante processidi estrazione e purificazione a partire da substrati cellulariche hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione(inserzione del gene di interesse) o modifica (fusionecellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità.

• La loro attività farmacologica può essere in genere espressaanche con metodi chimico/fisici ma richiede spesso lo sviluppo e l’impiego di opportuni saggi di attività biologica(potency).

• Prodotti per terapia cellulare e genica non vengono presi in considerazione


Farmaci Biologici e Biotecnologici

• Farmaci Biologici– vaccini batterici e virali– emoderivati– allergeni– citochine naturali non ottenute da linee continue

• Farmaci biotecnologici– rDNA, anticorpi monoclonali, – citochine ottenute da linee continue– Farmaci innovativi (terapia cellulare, terapia genica,….)


Problemi legati allo sviluppo di un farmaco

• Cambiamenti a livello di:– product development– scaling up– preclinical step and phase I– phases in the clinical trials– A livello di processo approvato

• Associazioni con le variazioni

Per un farmaco biologico/biotecnologico l’impatto pratico di questi cambiamenti è in genere notevole


Cambiamenti nel processo di produzione– Formulazione e filling

• Eccipienti, Attrezzature, Cambiamenti nel processo, Scaling up or down, Additional site/facility, conditioni di trasporto

– Prodotto finito• Batch definition, Shelf life, Container/closure system , conditioni di

conservazione, condizioni di trasporto– Sistema di espressione

• MCB, WCB– Fermentazione

• Raw material , condizioni di coltura, attrezzature, nuovo sito/officina– Processo di purificazione

• Cambiamenti nelle colonne/resine, specs (impurezze), nuovi step, downstream process, nuovo sito/officina per la purificazione, attrezzature


Comparabilità

• Necessità di valutare l’impatto dei cambiamenti introdotti attraverso un complesso insieme di valutazioni per misurare variazioni a livello di prodotto utilizzando metodi analitici e confronto tra i risultati ottenuti


Comparability Guideline• Guideline on Comparability of Medicinal products

containing Biotechnology-derived proteins as active substance:– Quality Issues– Non Clinical and Clinical issues

Into operation since December 2003

• ICH Q5E Comparability of Biotechnological/BiologicalProducts subject to changes in their manufacturing process – Step 4, adopted Yokohama Nov 2004


“Comparability exercise”

• Sebbene il concetto sia ampio, l’esercizio di comparabilità si applica più facilmente essenzialmente ai prodotti biotecnologici

• Un pre-requisito per poter avviare l’esercizio è che il principio attivo (active substance) sia estremamente caratterizzato

• L’approccio e i concetti alla base della comparabilità possono comunque essere applicati ai prodotti biologici, purché essi possano essere, analogamente, adeguatamente caratterizzati.


Comparative exercise

• Lo step dove il cambiamento è introdotto• Considerazioni relative al potenziale impatto del

cambiamento sulla qualità del prodotto• Disponibilità di idonei metodi analitici• Relazione tra criteri di qualità, sicurezza ed

efficacia sulla base dei dati disponibili di esperienza preclinica e clinica per valutare in ultimo la dimensione degli studi da ripetere


Il momento quando il cambiamento è introdotto

• Cambiamenti molto precoci• Cambiamenti a processo sviluppato

– Riproducibilità dei lotti– Studi di stabilità– Studi Pre-clinici – Phase I-III clinical trials

• Post autorizzazione


Scientific approachIn funzione della analisi effettuata, l’esercizio di comparazione può essere:– Limitato ad uno step specifico – Esteso a vari step– Può richiedere una valutazione comparativa dei risultati degli

in process controls (spesso)– Può richiedere una valutazione del profilo di sicurezza e/o

efficacia

– Indispensabile la disponibilità di idonei metodi analitici

– Scientific Advice dell’EMA


Aspetti di Qualità

• Complessità della molecola– Struttura primaria – quaternaria– Lunghezza della sequenza– Post-translational modification (inclusa la

glicosilazione)– N/C terminal modifications

• Product- related e process-related substances


Analisi del prodotto biotecnologicoin process-drug product

• Caratterizzazione fisico chimica– peso molecolare, punto isoelettrico

• Analisi strutturale• Modifiche post traduzionali

– glicosilazione, acetilazione, idrossilazione, deaminazione, ossidazione, ecc.

• Dati conformazionali– light scattering, spettroscopia UV, CD e spettrometria

di massa

• Attività biologica


Esempi di metodi

• Aminoacid sequence• Aminoacid composition• Terminal amino acid sequence• Peptide map• Sulfhydryl groups ands disulfide bridges• Carbohydrate structure• MW (HPLC, SDS-PAGE, mass spectrometry)• Isoforms (IEF)• Extinction coefficient (UV, visible)• Electrophoresis• Liquid chromatography• CD, NMR


Outcome della comparazione

• Il cambiamento non influenza la qualità dell’intermedio/prodotto finito

• Il cambiamento potrebbe/potrà influenzare la qualità dell’intermedio e/o del prodotto finito

In ogni caso l’impatto sulla safety e efficacydeve essere valutato e l’approccio definito da caso a caso.


The guideline is not applicable

• Product under R&D• Production process not defined and validated• Methods not validated

but it is applicable

• To changes after demonstration of productconsistency onwards (stability studies, preclinicalstudies, Phase I-III clinical trials


Comparability → Biosimilarity

• Se è possibile dimostrare che due prodotti sono confrontabili tra loro nell’ambito dello stesso MAH, è possibile anche effettuare lo stesso esercizio utilizzando un prodotto “originatore” e dimostrare che un prodotto “copia” è ad esso identico (generico biotecnologico)


Claim di similarità di un prodotto rispetto ad un altro (Generics)

• Situazione generico (Patent expires, riduzione dei costi, ecc.)

• No data su intermedi disponibili per il nuovo applicant, (MCB and WCB, culturing systems, expression/vector system, production and purification process , analytical techniques)

• Solo testing del prodotto finito (formulato)


GenericsArticle 10 (2b) of Directive 2001/83 as amended by

2004/27.

• “generic medicinal product” shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies. The different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of isomers, complexes orderivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance, unless they differ significantly in properties withregard to safety and/or efficacy.


Biosimilar products• Article 10 (4) of Directive 2001/83 as

amended by 2004/27.

Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the definition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of thebiological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trialsrelating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevantcriteria stated in the Annex and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product'sdossier shall not be provided.


CHMP Overarching Guidelines

• Testo che descrive il campo di applicabilità della direttiva– CHMP e Linee Guida– Introduce il concetto di prodotti biologici simili– Sottolinea i principi base da applicare

• l’approccio del generico non è scientificamente sostenibile a causa della complessità della molecola e della mancanza di dati di processo

– Prodotti inclusi ed esclusi• La biosimilarità applicata a prodotti altamente purificati

(biotech) sebbene non preclusa per legge ad altri– Approcci

• Accettabilità sulla base delle disponibilità analitiche e dell’esperienza

– Scelta del Prodotto di Riferimento


Scelta del Prodotto di Riferimento

• Il principio attivo del prodotto biosimile deve essere simile da un punto di vista biologico e molecolare al prodotto di riferimento.

• Il prodotto dovrà essere utilizzato nello sviluppo del “comparability exercise” di qualità, sicurezza ed efficacia.

• La forma farmaceutica, concentrazione e via di somministrazione devono essere le stesse del preparato di riferimento.

• In caso contrario, le differenze andranno sempre valutate mediante ulteriori dati di safety ed efficacy


Prodotto di riferimento• Con il testing del prodotto finito qualora disponibile in

forma e quantità analizzabile (eccipienti, quantità, ecc.) è possibile caratterizzare al più il prodotto stesso, senza acquisire dati in process

• In molti casi il dato analitico comparativo contribuisce al massimo a ridurre la dimensione degli studi di preclinica e di clinica

• Studi di bioequivalenza come per i generici classici non possono essere considerati sufficienti per i prodotti biotecnologici

• Linee Guida CHMP/BWP specifiche per tipologia di prodotti


Draft guidelines on biosimilar medicinal productscontaining biotech derived proteins as active

substances: Quality, safety and efficacy issues

• Aspetti legati al reperimento delle specifiche della drug substance e del drug product– Deformulazione?? Effetti della e convalida della

deformulazione??

• Variabilità del “reference”• Farmacopea requisiti minimi


Conclusioni• I cambiamenti di processo nella produzione di prodotti

biotecnologici devono essere considerati con grande attenzione • Devono essere valutati mediante l’esercizio della comparabilità

tenendo in considerazione: – La complessità della molecola– Il tipo di cambiamento– L’impatto sulla qualità, sicurezza ed efficacia

• Devono essere utilizzati anche tutti i dati di processo e pertanto tale approccio è implicitamente ristretto a comparabilità all’interno del singolo produttore

• L’esercizio del processo di comparabilità può portare alla dimostrazione di biosimilarità (generico biotecnologico)

• Nel prodotto “biosimile” i soli studi di bioequivalenza non saranno (mai) sufficienti a garantirne l’approvazione.

• Scientific Advice (EMA) – Case by case approach

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