LE ROLEDES

CYTOKINES

Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2Université de Lille – Nord de France

Cytokines

"Messagers de la communication cellulaire"

Glycoprotéines (8 à 50 kDa)

Immunité naturelle

(LPS TLR4)

Immunité adaptative

(peptide -HLATCR)

ActivationTransduction

ADN

ARN

Produit =

cytokine ouRécepteur de cytokine

Transcription

Traduction

Régulation post transcriptionnelle(Glycosylation)

Facteurs detranscription

Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59

Immunité NaturelleImmunité NaturelleReconnaissanceReconnaissance

Les SignauxLes Signaux

Implication des cytokinesA toutes les étapes de la réponse immune

Effecteur

Maturation BLc PL (IL-10, IL-6)

Commutation B B (IL-4, IL-13)

Activation T Lc (TNF, IFN)

Maturation BLc PL (IL-10, IL-6)

Commutation B B (IL-4, IL-13)

Activation T Lc (TNF, IFN)

Mobilisation(Cytokines, Chimiokines )

Expression des «adhésines»(TNF)

Adhérence / Diapédèse

Mobilisation(Cytokines, Chimiokines )

Expression des «adhésines»(TNF)

Adhérence / Diapédèse

DomiciliationDomiciliation

CPA Présentation antigénique(INF HLAII)

Présentation antigénique(INF HLAII)

InducteurProlifération TG1 S (IL-2)

Prolifération TG1 S (IL-2)

Le réseau des Cytokines : Un réseau en connexion

avec les grands systèmes de communication

Hématopoïèse

MétabolismeHépatique

Système nerveux

Système Hormonal

EquilibresNutrionnels

MétabolismeOsseux

IImmmmuunn

IImmmmuunn

Rép

onse

ada

ptée

Equilibre Homéostasie

STRESSSTRESS

Réponse adaptée

Inter-dépendance des systèmes biologiques

Inter-dépendance des systèmesNeuro - Immuno - Endocriniens

GlucoGlucocorticoïdescorticoïdes

Systèmeimmunitaire

(-)

Infection

ACTHACTH

CRH (-)

1

SNC

Informations

InfectionTraduction biologique

Systèmeimmunitaire

2Système immunitaire : Un "organe des sens" ?Système immunitaire : Un "organe des sens" ?

IL-1 CRF

+

Propriétés des cytokines Pléïotropisme

Réponse A

Réponse A

Redondance

A

B

C

1

2

3

Cascade

Compétence (réceptivité) Coordination : réseau

exemple = TNF D

Sources multiples

Cytokines :Différents types d'action

en fonction de la "distance"

Autocrine : producteur = consommateur

Paracrineconsommation à courte distance

"Endocrine"consommation à grande distance

Interleukines : IL-1 ... IL-18Interférons : IFN, IFN, IFN Colony Stimulating Factor (CSF) : GM/M/G-CSF Tumor Necrosis Factor : TNF LT, LTFacteurs de croissance : PDGF, FGF, EGF...Chimiokines : / CxC (IL-8) /CC (éotaxine)

Interleukines : IL-1 ... IL-18Interférons : IFN, IFN, IFN Colony Stimulating Factor (CSF) : GM/M/G-CSF Tumor Necrosis Factor : TNF LT, LTFacteurs de croissance : PDGF, FGF, EGF...Chimiokines : / CxC (IL-8) /CC (éotaxine)

Familles des Cytokines

Nombreuses cytokines

Nombreuses cytokines

Action en cascade

Action en cascade

Multiples cellules productrices

Multiples cellules productrices

Synergie / AdditionAntagonisme

Synergie / AdditionAntagonisme

RedondancePléïotropisme

RedondancePléïotropismeAnarchie

Anarchie

??

Coordination

Coordination

Action en réseau

Action en réseau

Systèmeneuroendocrinien

Systèmeneuroendocrinien

Réactioninflammatoire

Réactioninflammatoire

Réponse ImmuneRéponse Immune

Métabolismesosseux

hépatique

Métabolismesosseux

hépatique

HématopoïèseHématopoïèse

Anarchie : pathologie

?

Coordination : homéostasie GM-CSF ... EPO...IL-3 ...IL-5 ...IL-7...

Le "réseau" des Cytokines

Cytokines :Des effets "équilibrés"

Anti-inflammatoires

IL-10TGF-IL-1RA

Pro-inflammatoires

TNFIL-1IL-6

IL-12IL-18IFN-

IMC IMH

IFN IL-4, IL-5

--

Inhibition réciproque

Th1 Th2

Th17IL-17

Compétence des cellules cibles

"récepteurs"

Compétence des cellules cibles

"récepteurs"

Place dans le réseauPlace dans le réseau Concentration : 10-9 à 10-12 M/L

Concentration : 10-9 à 10-12 M/L

1/2 vie1/2 vieBiodisponibilitéBiodisponibilité

Matriceextracellulaire

Effets biologiquesélémentaires

Effets biologiquesélémentaires

AgonistesAntagonistes

Études in vitro Pertinence in vivo

Fonction des Cytokines

Familles de récepteurs

Apparentés à la super famille des Ig

Exemple: IL-1R

Famille des Récepteurs des TNF

Exemples : TNF , LT

CD40-LCD95-L

ActivationApoptose

Famille des Récepteurs des interférons

Exemples : IFN /,

IFN

Famille des Récepteurs

à l'IL-8

NH2

COOH

Exemples : IL-8 R, C5a-R,PAF-RfMLP-R

Exemple: Chaîne :

IL-3R, IL-5R, GM-CSF R Chaîne :

chaîne commune

Récepteurs deshématopoïétines c

ccc

Récepteurs de cytokines Voies de signalisation

Cytokines :"Du normal ... au pathologique"

Homéostasie

Déficit de production Excès de production

MorbiditéMorbidité

Manipulation de la RIRôle des cytokines

Cytokines - cytokines recombinantes • IFN (hépatites) IFN (leishmanioses viscérales) ...• IL-2, TNF (cytotoxicité anti-tumorale) ...• IFN (leucémies à tricholeucocytes)• Facteurs de croissance (aplasies)

Anti-cytokines• Anti-TNF (choc septique efficacité = )• Maladies inflammatoires chroniques (anti-IL-6, anti-TNF…)

Récepteurs solubles • TNFs

Anti- récepteurs de cytokines • Anti IL-1 récepteur