Le 3 mai 2012

Audrey Dumont

1)Un peu d’histoire2)Physiopathologie3)Manifestations cliniques et biologiques4)Syndrome de Fanconi et gammapathies

monoclonales5)Syndrome de Fanconi et lymphome6)Diagnostiques différentiels7)Traitements8)Conclusion

..Description de cristaux de cystine dans le foie et la rate chez un enfant âgé de 21 mois (Abderhalden,1903) Rachitisme sévère, retard de croissance chez 3 enfants (Lignac ,1924)

Albuminurie, glycosurie, rachitisme, nanisme sur 1 enfant (Fanconi,1931)2 ans après, De Toni associe l’hypophosphorémie dans la description clinique

Debré décrit la présence d’acides organiques dans les urines d’une jeune fille âgée de 11 ans

Fanconi en 1936 nomme la maladie « nanisme néphrotique glycosurique avec un rachitisme hypophosphorémique » et suppose que les acides organiques présents dans les urines sont des acides aminés.

Origine rénale des acides aminés présents dans les urines (Mc Cune en 1934 et Dent en 1947)

Dysfonction tubulaire proximale

Réabsorption du tubule proximal:Réabsorption du tubule proximal:

65% du sodium, de l’eau, du potassium sont réabsorbés

50% du chlore

100% du glucose (si glycémie inférieure à 10 mmol/l), acides aminés, lactates et vitamines.

80%des bicarbonates (si taux de bicarbonates inférieur à 27mmol/l)

80 à 95% du phosphore

La cellule tubulaire proximale:La cellule tubulaire proximale:

Cellule cubique avec un noyau central

Bordure en brosse faite de microvillosités (augmentation de 20% de la surface d’échange)

Nombreuses vésicules à la base de la bordure en brosse

Nombreuses mitochondries dans la partie inférieure de la cellule

En étroit contact avec les capillaires péritubulaires

Transferts transcellulaires et paracellulaires

Cellules liées entre elles par des jonctions serrées

Stevens .A et al;histologie humaine, elsevier, 2006

Réabsorption tubulaire proximaleRéabsorption tubulaire proximale

Na+ 3Na+

H+ 2K+

Na+ Na+

glucose glucose glucose

H2O H2O

- +

lumière sang

ATPaseNHE3

Symport

SGLT1

Cellule tubulaire proximale précoce

NHE3 : Na+/H+ exchanger type 3PTLN : potentiel transépithélial luminal négatifGLUT2 : glucose transporter type2SGTL1 : sodium glucose transporter type 1AQP1 : aquaporine 1

Diffusion

facilitée

GLUT2

PTLN

Cl - Cl -

Silbernagl.S,Flammarion,2000

AQP1 AQP1

lumière Cellule tubulaire proximale médian/tardif sang

Cl- Cl -

+ PTLP -

K+, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O K +, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O

PTLP : potentiel transépithélial luminal positif

Passif

Silbernagl.S,Flammarion,2000

Cubiline Mégaline

lumiére sang

symport

Na+

acides aminés acides aminés oligopeptides Na+

acides aminés acides aminés dipeptides dipeptides acides aminés H+ H+

protéines acides aminés

symportpeptidases

recepteurlysosome

s

Cellule tubulaire proximale

Symport

PepT2

Silbernagl.S,Flammarion,2000

endocytose

peptidases

MégalineMégaline:protéine transmembranaire de 600Kdafamille des LDLRécepteur pour la PTH et les précurseurs de la 25 OH vitamine D33 motifs NPXY internalisation dans les manteaux de clathrineSouris KO mégaline : protéinurie de bas poids moléculaire.

Cubuline: Cubuline: récepteur de 460 Kdaabsence de domaine transmembranaire non connue pour être un signal d’endocytoseInternalisation par la mégaline de la cubuline et ses ligands

Christensen El et al.,AJPRP, 2001

Na+ Na+ Phosphore Phosphore

lumiére Cellule tubulaire proximale sang

Régulation PTHPhosphorémiepH

Silbernagl.S,Flammarion,2000

Cotransport

Na+-Pi

HCO3-

+ H+ H+

H+

OH- Na+

Na+ HCO3- CO2 CO2 3HCO3-

3HCO3-

H2O

AC4

AC2 HNBC

Na+ Na+

H2O

H+ATPASE

NHE3

lumière cellule tubulaire proximale sang

AC4 : anhydrase carbonique 4AC2 : anhydrase carbonique 2HNBC : human Na+bicarbonate cotransporterNHE3 : Na+/H+ exchanger type 3

Silbernagl.S,Flammarion,2000

Atteinte dans le syndrome de FanconiAtteinte dans le syndrome de Fanconi

CO2 CO2 + OH- HCO3- 3HCO3-

H2CO3 h2o 1Na+

Hco3- + H+ H+ Na+ Na+ 3Na+

2K+

Na+

Glucose Acides aminés phosphate

lumiére Cellule tubulaire proximale sang

AC

AC

Cas clinique:Cas clinique:

Femme de 60 ans

Douleurs osseuses multiples et anomalies du bilan électrolytique

Absence d’antécédent familial, pas d’exposition à des agents toxiques.

Notion d’hypophosphorémie, hypouricémie et augmentation des phosphatases alcalines depuis l’âge de 50 ans.

Examen clinique :Taille 153 cm; poids 48 kilos, TA 138/88mmHgDouleurs à la palpation lombaire .

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007

BIOLOGIE:BIOLOGIE:

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007

Biologie : Test de charge en bicarbonates : pH urinaire supérieur à 7.5

Syndrome de Fanconi acquis

Immunoélectophorèse : protéinurie de Bence Jones Scintigraphie osseuse : accumulation du PDC dans différents os (côtes, fémur droit, tibia gauche, mandibule) IRM : pas de lésion ostéolytique, déminéralisation osseuse et pseudofractures Ostéodensitométrie osseuse : Tscore -3.82DS

Ostéomalacie

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007

Moelle osseuseMoelle osseuse

Inclusions cristallines éosinophiles dans les plasmocytes

Plasmocytes anormaux (7 à 8%)

Biopsie Rénale:Biopsie Rénale:

Atrophie cellulaire épithéliale et microcristaux

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007

Syndrome de Fanconi acquis : rechercher une dysglobulinémie monoclonale.

Peut précéder les autres atteintes de plusieurs années.

Dysglobulinémie monoclonale : présence d’une immunoglobuline ou de chaînes légères dans les urines ou le sang et dérivent d’un clone d’une cellule B mature, plasmocyte ou lymphocytes B.

Les principales dysglobulinémies monoclonales sont : 1)MGUS 2)Myélome multiple 3)Amylose 4)Maladie de Waldenström 5)Pathologies lymphoprolifératives

Structure d’une immunoglobuline:Structure d’une immunoglobuline:

Immunoglobuline = 2 chaînes légères 2 chaînes lourdes

Chaînes légères :220 acides aminés2 isotypes : kappa et lambda2 domaines: 1 domaine constant 1 domaine variableSous groupe de variabilité (région variable FR1): V kappa 1 à 4 V lambda 1 à 6

Synthèse des chaînes légères:Synthèse des chaînes légères:

Chaînes légères kappa : chromosome 2Chaînes légères lambda : chromosome 22Gènes codant les régions variables(V), jonction(J) et constantes(C)

Production : 500mg/j par les plasmocytes (moelle osseuse et ganglions)

Chaînes légères produite en excès (40%) / chaînes lourdesProduction chaînes légères kappa : production chaînes légères lambda *2.Chaînes légères kappa monomériques, chaînes lambda dimériques (ponts disulfure)

Catabolisme rénal :Filtration glomérulaire, réabsorption TCP (mégaline/cubuline)Dégradation (2 fois plus rapide pour chaînes légères kappa)Demi-vie : 2-4h (kappa) / 3-6h(lambda)

PROTEOLYSEChaînes légèresIsotype kappa ++

Lumière Cellule tubulaire proximale sang

recepteur

endocytose

lysosomes

Cubiline Mégaline

Cathepsine

Sous groupe de variabilité Vkappa1 2 gènes V kappa (O2/O12 et O8/O18)

Fragment 12 Kda ,domaine variable ( mutation aa en position 30)

Messiaen et al,medicine,2000

Myélome :Myélome : Formes avec cristaux : les plus fréquentesFormes avec cristaux : les plus fréquentes

Inclusions cristallines dans les plasmocytes tumorauxet les cellules épithéliales tubulaires

ImmunofluorescencePrésence de microcristaux

Aspect en verre dépoli

Coloration au trichrome de Masson Inclusions cristallines

Noël.LH; Flammarion, 2008

Myélome :Myélome : Autres formes :

Atrophie épithéliale tubulaireDilatation tubulaire

Lésions épithéliales tubulaires Elargissement lumière tubulaire Effacement de la bordure en brosse

Noël.LH; Flammarion, 2008

Lymphome :Lymphome :

Physiopathologie :

Envahissement des cellules tubulaires proximales par les cellules lymphomateuses

Synthèse de cytokines par les cellules tumorales Présence d’antigènes sur les cellules tubulaires rénales entraine une réaction tumorale Virus HTLV1 : récepteur HTLV1 et récepteur GLUT 1 très ressemblants : entrée du virus HLV1 dans la cellule tubulaire proximale Protéine P13 entraine un dysfonctionnement mitochondriale des cellules

tubulaires proximales.

Vanmassenhove.Jet al,NDT,2009

Cellule tubulaire proximale

Infiltrat lymphocytaire

Syndrome de Fanconi acquis :Syndrome de Fanconi acquis :

Intoxication par les métaux lourds

Médicaments : Aminosides Ifosfamide Valproate de sodium Adéfovir/cidofovir Cadmium

Syndrome de Sjogren

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Néphropathies

Traitement symptomatique :Traitement symptomatique :

• Alcalinisation par citrate de potassium ,bicarbonate de potassium ou de sodium (10 à 20mmol/kg/24 heures)

• Supplémentation en potassium, phosphore, calcium et en vitamine D ( prévention de l’ostéomalacie )

Traitement étiologique : peu efficace Traitement étiologique : peu efficace

Myélome :Myélome :

• Echanges plasmatiques :• Insuffisance rénale aiguë avec diurèse conservée• Dimopoulos.MA et al, Leukemia, 2008

•

Traitement étiologique :Traitement étiologique :

Myélome :Myélome :

Hémodialyse quotidienne avec filtre de haute perméabilité :- Diminution de 50% du taux sérique de chaines libres.- Inconvénients : manque de données, prix+++

Chimiothérapie :- dexaméthasone avec la thalidomide, le bortézomib ou le lénalidomide.

Transplantation de cellules souches autologues :-en association au melphalan

Lymphome :Lymphome :Chimiothérapie

Syndrome de Fanconi :Syndrome de Fanconi :

Dysfonction tubulaire proximale

Syndrome de Fanconi complet rare (100 cas environ)

Rechercher une gammapathie monoclonale chez l’adulte

Prévention de l’ostéomalacie +++