Les aminosides en 2003

Les aminosides en 2003

Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?

6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté,

réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.

le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible).

une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles.

la prise en compte des préférences du patient La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes

Qu’est-ce que “le mauvais usage” ?

Traitement inutile Absence de prélèvement avant traitement Non prise en compte de l'écologie locale Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop

large) Traitement mal conduit

doses insuffisantes / trop élevées intervalles trop courts / trop longs voie d’administration inadaptée

Risques toxiques non pris en compte Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques Durée de traitement incorrecte

PK/PD

Pharmacologie d’un antibiotique

pharmacocinétique absorption distribution élimination

pharmacodynamique relation entre concentration et

effet anti-bactérien antibiotique bactérie hôte

cinétique des concentrations

modalités d’administration

RELATION PK/PD

Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques

P. microbiologiques CMI CMB EPA résistance adaptative

P. pharmacodynamiques Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C > CMI

[T (%24h) > CMI]

ASC

C max

Cmin

CMI

T > CMI ( %24h)

temps

concentrationsCmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

Paramètres pharmacodynamiques

Deux grandes familles d’antibiotiques

A. concentration- dépendants aminosides fluoroquinolones métronidazole

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

Cmax

T (% 24h) > CMI

A. temps-dépendants bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides

Aminosides Paramètres pharmacodynamiques

ASC

C maxC max

CMI

temps

concentrationsCmax/CMI

accessoirement ASC 24h/CMI

En pratique: Cmax (première +++)

24 h

DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES

Rendue possible par les propriétés pharmacodynamiques des AG:

• vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante• EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant• résistance adaptative

les données toxicologiques

Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques

EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ

Guérisonclinique

Guérisonbactériologique

0 20 40 60 80 100

Guérisonclinique

Guérisonbactériologique

2 doses journalières

DUJ

p < 0.001

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

52/64

33/57

129/15596/145

300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

%

57.8%

81.2%

66%83%

p < 0.005

ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ

Pneumonies

Bactériémies

Infections àPseudomonas

0 20 40 60 80

Pneumonies

Bactériémies

Infections àPseudomonas

2 doses journalières

DUJ

p < 0.01

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

8/20

11/14

3/317/36

300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

%

p < 0.05

7/17

1/21

DOSE UNIQUE JOURNALIEREEFFICACITE - TOLERANCE

9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 Barza M BMJ. 1996;312,338-45 Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5.

4O études et moins de 3500 patientsNétilmicine, amikacine, gentamicine

DOSE UNIQUE JOURNALIERE9 META-ANALYSES

Mêmes publications sources (1966-1996) Hétérogénéité des méthodologies utilisées

Mode de recherche Critères d’inclusion et d’exclusion Nombre d’infections urinaires tolérées Présence ou non de patients immunodéprimés Nombre d’études et de patients finalement retenus Critères de toxicité retenus AG majoritairement analysés Outils statistiques d’évaluation utilisés

Conclusions parfois contradictoires

DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEBlaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38

METHODOLOGIE

Compilation Medline et autres sources

mots-clés• once versus multiple daily dosing regimens

• netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin

• clinical trials, prospective, randomized

• same total daily dose / kg body weight at the start of therapy

36 études (1988-1995), 12 études rejetées

24 études retenues

EFFICACITE CLINIQUE

0 500 1000 1500

Episodes

Réponsesfavorables

Dosageconventionnel

DUJ

p < 0.001

20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients

Blaser et al, EJCMID, 1995

n= 1041

n= 929

n= 1163

n= 1097

EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients


Patients

Réponsesfavorables

0 200 400 600 800

Patients

Réponsesfavorables

Dosageconventionnel

DUJ

p < 0.01

n= 718

n= 668

n= 636

n= 557

NEPHROTOXICITE


définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation


Patients

Néphrotoxicité

0 500 1000 1500 2000

Patients

Néphrotoxicité

Dosageconventionnel

DUJNS

n= 73

n= 86

n= 1617

n= 1564

TOXICITE COCHLEAIRE17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients

définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz)


Patients

Toxicitécochléaire

0 200 400 600 800

Patients

Toxicitécochléaire

Dosageconventionnel

DUJ

n= 674

n= 636

n= 28

n= 34NS

DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEMunckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63

METHODOLOGIE

Medline et autres sources mots-clés:

• once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci) sélection:

• traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h

• évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire

28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées 19 études retenues

2881 patients 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)

EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE**

* 2821 patients; ** 1170 patients

Munckhof et al, JAC, 1996

79 80 81 82 83 84 85

Efficacitéclinique

Efficacitébactériologique

DUJ Dosage conventionnel

81.5 %

85.0 %

81.4 %

84.9 %

NS

p = 0.027

%

NEPHROTOXICITE


0 2 4 6

Dosageconventionnel

DUJ

5.9 %

4.7 %

NS

15 études, 2305 patients

%

TOXICITE AUDITIVE


CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts

Cochléaireclinique

Cochléaireaudiométrique

Vestibulaireclinique

0 2 4 6 8

Cochléaireclinique

Cochléaireaudiométrique

Vestibulaireclinique

Dosageconventionnel

DUJ0.2 %

0.2 %

5.5 %6.2 %

0.0 %

1.4 %

p = 0.484, NS

p = 0.845, NS

p = 0.489, NS

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I)

Réponse clinique non évaluation : 1 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 différence statistiquement significative en faveur de

la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II)

Réponse microbiologique non évaluation : 3 réponse identique: 3 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 différence statistiquement significative en faveur de

la DUJ ( p < 0.01 ): 1

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (III)

Néphrotoxicité non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 différence statistiquement significative en faveur de

la DMJ ( p < 0.05 ): 1

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (IV)

Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 tendance non significative en faveur de la DMJ: 6

NEPHROTOXICITE


définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation


Patients

Néphrotoxicité

0 500 1000 1500 2000

Patients

Néphrotoxicité

Dosageconventionnel

DUJNS

n= 73

n= 86

n= 1617

n= 1564

NEPHROTOXICITEComparaison gentamicine vs tous les aminosides

Tous lesaminosides

Gentamicine

0 2 4 6 8 10

Tous lesaminosides

Gentamicine

Doses multiples

Dose unique


15/153

73/1617

86/1564

%

6/183 p < 0.05

NS

NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (1243 patients)

Isépa OD n=686

Isépa BD n=99

Amika BD n=552

0 1 2 3 4 5

Isépa OD n=686

Isépa BD n=99

Amika BD n=552

Insuffisance rénale grave

Insuffisance rénale

Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93

4

6

124

%

10

5

IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05

IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007

AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI)

Isépa OD n=56

Isépa BD n=55

Amika BD n=57

0 5 10 15

Isépa OD n=56

Isépa BD n=55

Amika BD n=57

Insuffisance rénale grave

Insuffisance rénale

Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73

4

0

30

%

2

8

IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05

IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05

AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: CONCLUSIONS

Réponses clinique et microbiologique: Résultats très en faveur de la DUJ Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la

classique DMJ

Tolérance: Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité

avec la DUJ Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ?

Absence d’informations: Mortalité Toxicité vestibulaire

CONCLUSION

Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites).

La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.

David N. Gilbert. Editorial Response.Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

Données in vitro Rapport concentration/CMI > 10 prévient la

recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9)

Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60)

Bactéricidie et EPA concentration - dépendant

Essais cliniques

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 4 6 8 10 12

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique

Taux de guérison clinique (%)

Rapport Pic Max/CMID’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

<2

2 à

<4

4 à

<6

6 à

<8

8 à

<10

>10

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique

Risque relatif de guérison clinique

Pic Max/CMI

D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99


Evolution clinique et 1er pic sérique

> 40mg/l

< ou = 40 mg/l

0 10 20 30 40 50

> 40mg/l

< ou = 40 mg/l

Décès causeinfectieuse

Survies

p < 0.05

Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

n= 46

n= 7

n= 38

n= 0

91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j

(n)


En pratique A partir des données in vitro (concentrations critiques

inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10:

• > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine• > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine

En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.


L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé)

Le pic de concentration sérique est directement proportionnel à la dose administrée inversement proportionnel au volume de distribution

(Vd, 0.25 l/kg) de l’AG


Patients adultes

Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j 110 patients hospitalisés en chirurgie générale,

réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique

RésultatsAge (ans): 63 + 21 (18 - 96)

Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2)

Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05)

Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200


Patients adultes de réanimation

Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS

I: 14.0 + 5.8)

Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0)

41 patients (45.1%) étaient sous dosés

Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8


Patients adultes (> 1 an) de réanimation

Dose de charge: 20 mg/kg Dose journalière:15 mg/kg

Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61) 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L

Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9


Hémopathies malignes

Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: Vd = 0.4 L/kg 41% Vd = 0.67 L/kg 63%

Doses initiales recommandées: gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg amikacine: 22.5 à 30 mg/kg

Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8


Patients adultes granulopéniques

Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990

0 0,1 0,2 0,3 0,4

Granulopéniques

Témoins

0.4

0.27

Vd moyen (L/kg)

Amikacine

SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION

• oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux)

• polytraumatisme

• choc septique ou hémorragique

• ventilation assistée

• SDRA

• Défaillance multiviscérale

• mucoviscidose

• hémopathies malignes

• insuffisance cardiaque

• brûlures étendues

• consommation de drogue par voie IV

• malnutrition

• ...

Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale

DUJ (mg/kg) Pic**Vallée***

Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5

Isepamicine

Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5

Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1

* mg/l

** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min

*** immédiatement avant l’administration suivante

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG

En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante résistance adaptative

Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)

= effet 1ère dose, 1ère exposition Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne

sous l’action de l’administration répétée d’AG Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la

bactérie aux AG Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de

l’EPA AG et BGN Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs) Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa >

E. coli)

RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro

CMIinitiale

1èredose

2èmedose

3èmedose

0

2

4

6

8

10

12

CMIinitiale

1èredose

2èmedose

3èmedose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

CMI

RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro


1èredose

2èmedose

3èmedose

0

1

2

3

4

5

6

1èredose

2èmedose

3èmedose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

log10 CFU/ml

contact = 2h

RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro


1èredose

2èmedose

3èmedose

0

50

100

150

200

250

300

350

1èredose

2èmedose

3èmedose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

minutes

RESISTANCE ADAPTATIVEMucoviscidose

D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h

Patient n° 1

Patient n° 2

Patient n° 3

BACTERICIDIE (log10 CFU/ml)

P. aeruginosa tobramycine

1 dose = 80 mg

p < 0.05

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive

En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35

Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGNéphrotoxicité

Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48 316 patients amikacine en DUJ/dosage conventionnel

la durée de traitement en DUJ apparaît comme un facteur de risque significatif de néphrotoxicité risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7) cut-off à 7 jours

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive

Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35

0 5 10 15

genta

nétil

absence

ototoxicité

absence

néphrotoxicité

p < 0.01

p =0.07

NS

NS

jours

5.9 j

6.3 j

Monitoring des concentrations sériques

Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle de la valeur du 1er ou 2ème pic de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou

conditions hémodynamiques instables

Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée

MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE

Insuffisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn

• conserver dose unique standard, et espacer les administrations• surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration

Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn• réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste• ou une dose unique élevée

• ou choisir un autre antibiotique Hémodialyse

• dose unique standard 2 à 3 heures avant le début de la séance

Hémofiltration continue • 1ère dose unique standard• dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante

environ 75% de la dose standard

Quoi de neuf depuis 2000

Dose unique journalière

Aérosols d’aminosides

Con

cen

trat

ion

s (m

g/l)

0

5

15

30

20

25

7 9 11 13 15

Time between start of infusion and sample draw (hrs)

6 8 1210

Q 24h

Q 36h

Q 48h

Monitoring des concentrations sériquesRythmes d’administration, patients stablesNomogramme de Nicolau, AK 15 mg/kg DUJ (AAC 1995;39:650-6)

DOSE UNIQUE JOURNALIEREComment choisir la bonne posologie

Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial* individualized pharmacokinetic dosing of AG reduces the incidence of

nephrotoxicity and allows the use of greater doses of AG.Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing

nomograms ** gentamicin Cmax target of 20 microg/ml in patients with varying

degrees of renal function four nomograms evaluated: Hartford Hospital, Barnes-Jewish Hospital,

University of Rochester, and the Sanford Guide ODD AG using the four nomograms resulted in inaccurate dosing, and

because of the large variability in human pharmacokinetics, dosing nomograms such as these should be abandoned in favor of individualizing dosages with therapeutic drug monitoring.

*Bartal C et al, Am J Med. 2003 Feb 15;114(3):194-8**Wallace AW et al, Pharmacotherapy. 2002 Sep;22(9):1077-83

DOSE UNIQUE JOURNALIERENéonatalogie et pédiatrie

Avent ML Am J Perinatol. 2002 Nov;19(8):413-20 Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended

dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen.

Agarwal G, J Perinatol. 2002 Jun;22(4):268-74 Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing

regimens in infants > or = 2500 g

Chotigeat U J Med Assoc Thai. 2001 Aug;84(8):1109-15 . Gentamicin in neonatal infection: once versus twice daily dosage.

Miron D Pediatr Infect Dis J. 2001 Dec;20(12):1169-7 Once daily dosing of gentamicin in infants and children (meta-analysis).

Mêmes conclusions que chez l’adulteAdaptations en fonction du poids et de l’age gestationnel

DOSE UNIQUE JOURNALIEREMucoviscidose

Aminimanizani A, Jelliffe RW, Shapiro BJ.J Antimicrob Chemother. 2002 Oct;50(4):553-9 Distribution and elimination of tobramycin administered in single or

multiple daily doses in adult patients with cystic fibrosis Tan K Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002009.

Once daily versus multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis (meta-analysis)

Encore des interrogationsSituation / aérosols

AMINOSIDES EN AEROSOL

Une vingtaine de publications depuis 2000Essentiellement dans la mucoviscidose

Les problèmes Présentation des aminosides (TOBI – TSI) Le nébuliseur Le compresseur La taille des particules La distribution de l’aminoside Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet

pathologique Intérêt dans la pneumonie Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa

(imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)

Documents

Les aminosides en 2003